急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)診療指南第一部分初診患者入院檢查、診斷第一頁，共27頁。12345年齡此前有無血液病史（主要指MDS、MPN等）是否為治療相關(guān)性(包括腫瘤放療、化療)有無重要臟器功能不全(主要指心、肝、腎功能）有無髓外浸潤(主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病﹝CNSL﹞)1．病史采集及重要體征第二頁，共27頁。實驗室檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué))血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17)分子學(xué)檢測：PML-RAR(或少見的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突變2．實驗室檢查第三頁，共27頁。3.診斷具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t(15;17)陽性或分子生物學(xué)檢查PML-RAR陽性者為典型APL(非典型APL為少見的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR等分子改變)。本治療指南只適用于典型APL患者。第四頁，共27頁。急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)診療指南第二部分急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療第五頁，共27頁。APL能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者*不能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者低/中危組(誘導(dǎo)前外周血WBC10×109/L)高危組(誘導(dǎo)前外周血WBC10×109/L)ATRA＋ATO治療a*

化療起始時間：低危組患者可于ATRA誘導(dǎo)72小時后開始，但高危組患者可考慮與ATRA誘導(dǎo)同時進(jìn)行診斷誘導(dǎo)治療骨髓評價初始誘導(dǎo)失敗患者的治療完全緩解鞏固治療ATRA＋ATO鞏固治療6個療程

臨床研究Allo-HSCT誘導(dǎo)治療見APL-2誘導(dǎo)治療見APL-3APL-1鞏固治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t（15；17）陽性分子生物學(xué)檢查PML-RAR陽性a

藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整）：

ATRA20mg/m2/dpo至血液學(xué)完全緩解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液學(xué)完全緩解第六頁，共27頁。*

骨髓評價一般在第4－6周、血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。此時，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷﹟

鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）低/中危組(誘導(dǎo)前外周血WBC10×109/L)ATRA+IDA/DNR+

ATOaATRA+IDA/DNRa初始誘導(dǎo)失敗骨髓評價*完全緩解鞏固治療﹟維持治療見APL-4

臨床研究Allo-HSCT初始誘導(dǎo)失敗骨髓評價*完全緩解ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d共2療程維持治療見APL-4ATO再誘導(dǎo)Allo-HSCTAPL-2a

誘導(dǎo)治療藥物使用劑量：ATRA20mg/m2/dpo至血液學(xué)完全緩解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液學(xué)完全緩解IDA8-12mg/m2/d

iv第2,4,6,或第8天DNR45-90mg/m2/d

iv第2,4,6或第

8天b鞏固治療每一療程：ATRA20mg/m2/d口服14天

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療誘導(dǎo)治療能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d共2療程第七頁，共27頁。鞏固治療﹟高危組（誘導(dǎo)前外周血白細(xì)胞10×109/L或FLT3-ITD陽性）ATRA+ATO+IDA或DNRaATRA+IDAaATRA+DNR±

(Ara-C)a完全緩解骨髓評價*初始誘導(dǎo)失敗患者的治療ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d+Ara-C150mg/m2/d×7d共2療程

ATRAb+HHT4mg/m2/d×3d+Ara-C1g/m2q12h×3d1療程

無砷劑者含砷劑者ATO再誘導(dǎo)Allo-HSCT臨床研究Allo-HSCT鞏固后治療見APL-4APL-3能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療誘導(dǎo)治療a

誘導(dǎo)治療藥物使用劑量：ATRA20mg/m2/dpo至血液學(xué)完全緩解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液學(xué)完全緩解IDA8-12mg/m2/d

iv第2,4,6,或第8天DNR45-90mg/m2/d

iv第2,4,6或第

8天Ara-c150mg/m2/div第1-7天

b鞏固治療每一療程：ATRA20mg/m2/d口服14天

*

骨髓評價一般在第4－6周、血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。此時，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷﹟

鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）第八頁，共27頁。為什么要按危險度分層治療LPA96PFSLPA96EFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者復(fù)發(fā)率高LPA96_Blood_1999第九頁，共27頁。鞏固化療方案LPA96與LPA99比較LPA96和LPA99誘導(dǎo)治療均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96沒有根據(jù)復(fù)發(fā)危險度進(jìn)行分層鞏固治療LPA99根據(jù)患者危險度分層，中高?；颊呒佑肁TRA；并加大了化療劑量MTZ（米托蒽醌）在鞏固中僅有1個療程，且在LPA99中未加量，其余2個療程中IDA加量，說明設(shè)計方案時，研究者對IDA長期生存優(yōu)勢的信心。LPA99_Blood_2008第十頁，共27頁。LPA96、LPA99的DFS與CIR的比較LPA99中5年累計復(fù)發(fā)率（CIR）和無病生存率（DFS）分別為11%和84%。這一結(jié)果優(yōu)于LPA96研究的結(jié)果（P值分別為0.017及0.03）LPA99_Blood_2008第十一頁，共27頁。LPA99中高?；颊?年復(fù)發(fā)率仍高！LPA99_Blood_2008不同危險度患者的復(fù)發(fā)率。5年低、中、高?；颊?，累計復(fù)發(fā)率（CIR）分別為3%、8%、26%。三者間P<.0001。如何進(jìn)一步降低高危組復(fù)發(fā)率？如何優(yōu)化中低危治療方案？第十二頁，共27頁。分層鞏固的持續(xù)優(yōu)化--從LPA96、LPA99到LPA2005LPA2005在LPA99危險分層的基礎(chǔ)上：1、高危加用阿糖胞苷2、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%MTZ減量40%LPA2005_Blood_2010第十三頁，共27頁。LPA2005研究結(jié)果高危組LPA2005的CIR顯著降低，P=0.03中低危組LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值無差異LPA2005_Blood_2010第十四頁，共27頁。LPA99、LPA2005高危組中CIR的比較高?；颊?年的復(fù)發(fā)率（CIR）：

LPA9927%LPA200514%P=0.03LPA2005_Blood_2010第十五頁，共27頁。LPA99、LPA2005中DFS的比較雖然兩方案在OS上的數(shù)據(jù)沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異，但是經(jīng)過經(jīng)多元分析發(fā)現(xiàn)LPA2005是DFS的有利因素(P=.04)，此外有利因素還有低?；颊撸≒﹤.001）、女性（P=.04）。LPA2005_Blood_2010第十六頁，共27頁。分層鞏固其他最新臨床證據(jù)AIDA-2000GIMEMA_Blood_2010第十七頁，共27頁。分層鞏固顯著降低復(fù)發(fā)率（CIR）所有患者高?；颊逜IDA-2000GIMEMA_Blood_2010第十八頁，共27頁。小結(jié)自上世紀(jì)80年代應(yīng)用ATRA治療APL取得突破性進(jìn)展以來，APL已經(jīng)成為第一個可以臨床治愈的白血病中高?；颊叩膹?fù)發(fā)依然是臨床所面對的挑戰(zhàn)，近年來分層治療的重大進(jìn)展，對降低APL的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)有重要意義一系列國際臨床研究證實，AIDA（ATRA+IDA）方案在APL誘導(dǎo)和鞏固治療中的優(yōu)選地位。善唯達(dá)是和ATRA聯(lián)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的蒽環(huán)類藥物第十九頁，共27頁。ARTA+ATO用于誘導(dǎo)治療2004年沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分別作為單藥或結(jié)合誘導(dǎo)初發(fā)APL病人，結(jié)果CR在三組均超過90%,且PML-RAR在ATRA+ATO組顯著降低。ProcNatlAcadSciUSA2004;101(15):5328-35.對誘導(dǎo)治療中不能耐受蒽環(huán)類藥物患者，2011NCCN指南引用此文獻(xiàn)作為重要支持文獻(xiàn)第二十頁，共27頁。APL-4急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的維持治療高危組中/低危組ATRA20mg/m2/d×14d，間歇14天(第1月)ATO0.16mg/kg/d×14d，間歇14天后同等劑量×14d(第2-3月)共完成5個循環(huán)周期ATRA20mg/m2/d×14d，間歇14天(第1月)ATOb0.16mg/kg/d×14d，間歇14天后同等劑量×14d(第2-3月)MTX15mg/m2/w×4w或者6-MP

c

50mg/m2/d×2-4W(第3月)共完成5個循環(huán)周期a采用定性或定量PCR方法檢測患者骨髓細(xì)胞的融合基因(主要是PML-RAR)，證實是否達(dá)到分子水平緩解bATO和口服砷劑復(fù)方黃黛片均已獲得SFDA通過治療APL，但目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來自于三氧化二砷c6-MP應(yīng)用建議根據(jù)患者肝功能的狀況及肝臟的耐受程度進(jìn)行調(diào)整。d2年內(nèi)每3個月采用PCR方法檢測患者骨髓細(xì)胞的融合基因檢測骨髓細(xì)胞融合基因a融合基因陰性4周內(nèi)復(fù)查核實維持治療融合基因陽性陰性陽性維持治療期間骨髓監(jiān)測dCR后維持治療按復(fù)發(fā)處理首次復(fù)發(fā)APL患者的治療見APL-6融合基因持續(xù)陰性者融合基因陽性者，4周內(nèi)復(fù)查核實維持治療后患者隨訪見APL-5維持治療陰性陽性第二十一頁，共27頁。EuropeanAPL93十年隨訪結(jié)果EuroAPL9310年隨訪研究顯示：間斷ATRA+持續(xù)6mp+MTX的方案療效佳，降低早期復(fù)發(fā)，而不增加遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。Blood.2010;115:1690-1696)第二十二頁，共27頁。維持治療后患者隨訪骨髓細(xì)胞融合基因監(jiān)測a藥物毒性反應(yīng)隨訪b融合基因持續(xù)陰性融合基因陽性4周內(nèi)復(fù)查核實陰性陽性按復(fù)發(fā)處理首次復(fù)發(fā)APL患者的治療見APL-6繼續(xù)觀察繼續(xù)觀察a完成維持治療后患者第一年建議每3-6個月進(jìn)行融合基因監(jiān)測，第二年及以后可漸變?yōu)槊?-12個月；b對于長期生存患者應(yīng)關(guān)注治療藥物包括蒽環(huán)類和砷劑的長期毒性反應(yīng)隨訪，包括心臟毒性和第二腫瘤等維持治療后患者的隨訪APL-5維持治療后患者隨訪第二十三頁，共27頁。強烈建議二次緩解的患者行鞘內(nèi)注射，從而預(yù)防中樞神經(jīng)的侵犯一般采用砷劑±ATRA進(jìn)行再誘導(dǎo)治療達(dá)二次緩解(細(xì)胞形態(tài)學(xué))者進(jìn)行融合基因檢測再誘導(dǎo)未緩解融合基因陰性者融合基因陽性者Auto-HSCT砷劑鞏固(不適合移植者)6個療程Allo-HSCT臨床研究臨床研究Allo-HSCTAPL-6首次復(fù)發(fā)APL患者的治療首次復(fù)發(fā)APL患者的治療確認(rèn)APL首次復(fù)發(fā)第二十四頁，共27頁。APL-7