第三章抗病毒藥和抗艾滋病藥AntiviralagentsandAnti-AIDSagents3.1概述病毒病在感染性疾病中占比60%-65%涉及多種重大疾?。篠ARS，流感，艾滋病一些病毒感染與腫瘤關(guān)系密切：HPV，HBV，EBV等病毒的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)體積小特異蛋白少3.1概述——病毒的復(fù)制周期藥物靶點(diǎn)吸附穿入復(fù)制組裝3.1概述抗病毒藥物的分類——按照臨床應(yīng)用分類抗皰疹病毒的藥物抗流感病毒的藥物抗乙肝藥物抗艾滋病藥物3.1概述抗病毒藥物的分類——按照作用靶標(biāo)分類作用于吸附穿膜階段的藥物作用于核酸復(fù)制階段的藥物作用于病毒成熟階段的藥物3.2作用于病毒感染初始時期的藥物抑制病毒吸附和穿入的藥物金剛烷胺類干擾素流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑3.2.2干擾素內(nèi)源性糖蛋白，1957年發(fā)現(xiàn)，共4種結(jié)構(gòu)受到病毒感染誘導(dǎo)分泌，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抑制病毒復(fù)制繁殖的蛋白嚴(yán)重感染時細(xì)胞來不及分泌足夠的干擾素α-干擾素廣譜抗病毒，γ-干擾素在腫瘤治療中應(yīng)用3.2.3神經(jīng)氨酸酶抑制劑神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase，NA)分布于流感病毒被膜表面，是病毒成熟從宿主細(xì)胞表面釋放的關(guān)鍵蛋白從酶催化天然底物發(fā)生反應(yīng)的穩(wěn)定過渡態(tài)結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計酶的抑制劑四聚體每個亞基由一條α螺旋尾巴錨定在病毒被膜表面每個亞基有一個催化中心神經(jīng)氨酸酶神經(jīng)氨酸酶的活性口袋活性口袋包括三個區(qū)域一個疏水區(qū)一個正電荷區(qū)一個負(fù)電荷區(qū)神經(jīng)氨酸酶與唾液酸復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)奧司他韋的設(shè)計DANAP51上一氧嗡離子結(jié)構(gòu)衍生物過渡態(tài)類似物與NA結(jié)合能力是唾液酸的1000倍但抑制效果不佳高親和力低抑制力Zanamivir,扎那米韋P51上二根據(jù)NA活性口袋結(jié)構(gòu)引入胍基，NH2電負(fù)性強(qiáng)與NA作用強(qiáng)于DANA但極性大口服難以吸收logP與藥物的吸收分布logP：脂水分配系數(shù)，P為藥物在正辛醇中濃度與水中濃度的比值logP數(shù)值越大親脂性越強(qiáng)logP與藥物的吸收分布相關(guān)0.5～2.0：胃腸道吸收1.4～2.7：適合透過血腦屏障>2:透皮吸收4～5.5：口腔吸收根據(jù)藥物的作用部位設(shè)計分子結(jié)構(gòu)神經(jīng)氨酸酶與奧司他韋復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)關(guān)于奧司他韋的一點(diǎn)小結(jié)奧司他韋是現(xiàn)代藥物設(shè)計的代表案例過渡態(tài)類似物設(shè)計酶抑制劑應(yīng)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)分析靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)在先導(dǎo)化合物優(yōu)化中應(yīng)用了生物電子等排體、前藥等方法應(yīng)用CADD方法開展設(shè)計分子活性的評估用于A型和B型流感的預(yù)防與治療酶抑制劑的設(shè)計思路底物類似物自殺抑制劑過渡態(tài)類似物3.3干擾病毒核酸復(fù)制的藥物設(shè)計藥物與天然核苷酸競爭DNA聚合酶或RNA聚合酶設(shè)計思路：代謝拮抗原理生物電子等排體替換3.3.1核苷類應(yīng)用代謝拮抗原理，提供“假冒原料”應(yīng)用生物電子等排體替換方法構(gòu)建分子在抗腫瘤藥物中，修改堿基的藥物較多在抗病毒藥物中，修改糖基的藥物較多3.3.1.1嘧啶核苷類在體內(nèi)經(jīng)病毒胸苷激酶催化發(fā)生磷酸化，生成三磷酸核苷所有核苷類藥物共同的活化途徑提高治療指數(shù)Idoxuridine碘苷P55上一第一個核苷類抗病毒藥物毒性大限制臨床應(yīng)用Trifluridine曲氟尿苷P54上生物電子等排體替換降低毒性對鳥苷開環(huán)改造（無環(huán)鳥苷）在被感染的細(xì)胞中由病毒的胸苷激酶磷酸化，開始形成三磷酸阿昔洛韋磷酸化后極性高，潴留在作用部位水溶性不好，口服吸收差阿昔洛韋

AciclovirAciclovir阿昔洛韋ACVP56上3.3.1.2嘌呤核苷類阿昔洛韋的前藥在黃嘌呤氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋阿昔洛韋纈氨酸酯Desciclovir地昔洛韋P57上一Valaciclovir伐昔洛韋P57上一地昔洛韋溶解度是阿昔洛韋的18倍口服可吸收伐昔洛韋胃腸道吸收好干擾核酸復(fù)制的藥物小結(jié)普遍是核苷類似物5‘羥基是活性必須的結(jié)構(gòu)糖環(huán)不必須保留，可以用其他環(huán)替換或開環(huán)立體化學(xué)對活性及毒性有影響3.4抗艾滋病藥1.與CD4受體結(jié)合，吸附于T細(xì)胞2.逆轉(zhuǎn)錄酶將RNA復(fù)制成cDNA，整合酶將其整合進(jìn)宿主細(xì)胞染色體3.利用宿主細(xì)胞的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄形成病毒RNA，利用宿主細(xì)胞的蛋白表達(dá)系統(tǒng)合成蛋白質(zhì)4.已合成的病毒成分組裝成病毒顆粒并通過芽生從細(xì)胞中釋放3.4抗艾滋病藥逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑整合酶抑制劑融合抑制劑3.4.1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑人體細(xì)胞內(nèi)沒有逆轉(zhuǎn)錄酶根據(jù)結(jié)構(gòu)分為核苷類和非核苷類核苷類抑制劑三磷酸化之后產(chǎn)生活性非核苷類不需要三磷酸化過程逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對其他RNA病毒也有活性齊多夫定

ZidovudineFDA批準(zhǔn)的首個抗艾滋病藥物5‘端三磷酸化后活化由于3‘位-N3基團(tuán)很長，連入DNA后造成鏈斷裂骨髓抑制耐藥Zidovudine齊多夫定（疊氮胸苷）AZTP61上3.4.1.1核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑stavudine司他夫定P63上二脫氧胸苷脫水產(chǎn)物糖環(huán)內(nèi)形成雙鍵，對酸穩(wěn)定，口服吸收好扎西他濱ZalcitabineP63上一雙脫氧胞苷對核苷逆轉(zhuǎn)錄酶的選擇性強(qiáng)3.4.1.1核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑3‘位引入生物電子等排體取代1’位存在DL兩種光學(xué)異構(gòu)提兩者對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制火星相當(dāng)D構(gòu)型骨髓抑制是L的10倍臨床使用L構(gòu)型臨床主要用于抗HBV治療lamivudine拉米夫定3TCP63上三3.4.1.2非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與擬轉(zhuǎn)錄酶疏水口袋結(jié)合，引起構(gòu)像變化二氮雜卓環(huán)母核特異性高極易耐藥nevirapine耐韋拉平P64下3.4.2蛋白酶抑制劑基于蛋白酶底物結(jié)構(gòu)設(shè)計抑制劑包括肽類結(jié)構(gòu)和非肽結(jié)構(gòu)自學(xué)整合酶抑制劑HIV復(fù)制周期中，整合酶負(fù)責(zé)將DNA整合入宿主細(xì)胞染色體抑制劑主要應(yīng)用分子對接技術(shù)搜索普遍具有二酮酸基團(tuán)融合抑制劑病毒膜融合機(jī)理是包膜病毒（如HIV、HBV和HCV等）特有的感染機(jī)理，“融合”是包膜病毒攻擊并穿透宿主細(xì)胞的關(guān)鍵過程，是病毒感染的第一步。抑制HIV病毒被膜與宿主細(xì)胞融合靶點(diǎn)包括GP41，GP120等膜蛋白Enfuvirtide3.4.4雞尾酒療法抗艾滋病藥物單獨(dú)使用副作用大，容易產(chǎn)生耐藥多種不同機(jī)制藥物聯(lián)合使用降低劑量常見藥物類型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：AZT，3TC蛋白酶抑制劑：Rito