專家會平穩(wěn)控釋準(zhǔn)確達(dá)標(biāo)第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三內(nèi)容提要從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型的藥代動力學(xué)優(yōu)勢拜新同?獨特的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三硝苯地平：第一代二氫吡啶類CCB硝苯地平是CCB類降壓藥物：1966年由德國拜耳制藥公司研發(fā)，1975年首次上市用于治療冠心病，1980年被批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高血壓。CCB類藥物抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血壓下降。楊世杰.藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.第1版：350.獲1980年P(guān)rixGalien心血管領(lǐng)域金獎PrixGalien獎——醫(yī)藥界的諾貝爾獎第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三短效CCB：增加冠心病患者死亡風(fēng)險Circulation1995;92:1326-1331蘇雪清.硝苯地平緩控釋制劑研究進(jìn)展[J].北方藥學(xué),2012,9(12):31-321995年9月，F(xiàn)urburger教授發(fā)表對16項硝苯地平用于冠心病隨機二級預(yù)防試驗的薈萃分析，對CCB的安全性提出質(zhì)疑硝苯地平普通制劑的缺點：半衰期短，為3-4h，每天需多次服藥才能維持治療劑量生物利用度低、難以預(yù)測量效關(guān)系起效快從而容易引發(fā)反射性心動過速、頭疼和心悸等副作用血藥濃度波動大，不能平穩(wěn)降壓第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三緩/控釋制劑能克服短效藥物的弊端人民衛(wèi)生出版社.主編:陸彬.藥物新劑型與新技術(shù)

第一代膏丹丸散第二代片劑/注射劑膠囊劑第三代緩/控釋制劑第四代靶向給藥口服與外用更多途徑給藥療效僅與藥物濃度有關(guān)而與給藥時間無關(guān)，無需頻繁給藥以維持藥物有效濃度藥物濃集于靶器官，靶細(xì)胞，提高療效，降低全身毒副作用第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三緩/控釋制劑尤其適用于心血管疾病緩/控釋制劑心血管疾病靶向給藥腫瘤不同給藥系統(tǒng)適合不同疾病人民衛(wèi)生出版社.主編:陸彬.藥物新劑型與新技術(shù)

第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三高血壓指南推薦優(yōu)先使用長效制劑2010年中國高血壓指南優(yōu)先應(yīng)用長效制劑：盡可能使用1次/天給藥而有持續(xù)24小時降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生。降壓治療藥物應(yīng)遵循以下4項原則，即小劑量開始，優(yōu)先選擇長效制劑，聯(lián)合用藥及個體化第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三目前常用的緩/控釋劑型工藝及特征骨架系統(tǒng)藥物鑲嵌在聚合物中，服用后，水進(jìn)入骨架系統(tǒng)，藥物溶解后通過骨架緩慢釋放到介質(zhì)中膜控系統(tǒng)藥物被一層控釋膜包裹，通過控釋膜緩慢釋放滲透泵單室滲透泵：一般用于易溶藥物雙室滲透泵：用于難溶藥物釋藥動力均屬簡單擴散，釋藥速率受胃腸道PH值、食物及胃腸道生理環(huán)境影響雙室滲透泵零級動力性釋放最為顯著，受胃腸道環(huán)境影響最小第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三內(nèi)容提要從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型的藥代動力學(xué)優(yōu)勢拜新同?獨特的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三藥物的消除速率是與血藥濃度（NOT藥量）成正比，即單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物t1/2（血藥濃度降低一半所用時間）因此恒定的，與藥物劑量或藥物濃度無關(guān)停藥5個t1/2的時間后，體內(nèi)藥物可基本消除干凈——100%、50%、25%、12.5%、6.25%、3.125%(<5%)每個t1/2給藥一次，經(jīng)過5個t1/2后可達(dá)到穩(wěn)態(tài)一級動力學(xué)過程藥物按恒定比例消除168421024861012血漿藥物濃度時間（h）t1/2t1/2t1/2一級消除動力學(xué)：t1/2=0.693/KeSlope（斜率）=-Ke/2.303楊寶峰．藥理學(xué)

．人民衛(wèi)生出版社

，2008年第7版

：第15頁第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三緩釋制劑（sustained-releasepreparation）：用藥后在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑；其藥物釋放主要是一級過程長半衰期藥物本質(zhì)上還是一個一級動力學(xué)過程，有明顯的峰谷波動，即使經(jīng)過5個t1/2后，也不是一個平穩(wěn)的平臺直線，而存在著濃度的波動緩釋制劑及長半衰期藥物按一級速率釋放NifedipineSandozisanerodingmatrixtabletWonnemannetalIntJClinPharmTher2006;44(1):38-48第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三指單位時間內(nèi)藥物按恒定的量進(jìn)行消除，即單位時間消除的藥量相等，與血藥濃度無關(guān)；藥量超過機體最大消除能力，藥物按最大消除能力恒量消除t1/2（血藥濃度下降一半的時間）就不是一個恒定的數(shù)值，隨血藥濃度高底而變化，也沒有臨床意義；零級動力學(xué)過程藥物按恒定量消除1612841024861012血漿藥物濃度時間（h）t1/2t1/2零級消除動力學(xué)t1/2=0.5xC0/k楊寶峰．藥理學(xué)

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，2008年第7版

：第15頁第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三控釋制劑（controlledreleasepreparations）系指藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi)的制劑。其藥物釋放主要以零級或接近零級速率釋放?？蒯屩苿┌戳慵墑恿W(xué)釋放時間（h）247248血藥濃度0中毒濃度最低有效濃度GITS30mgGITS60mg硝苯地平最低有效濃度（10-25ug/L）GITS30mg、60mg制劑的穩(wěn)態(tài)濃度約為23.6、47.2ug/LClinPharmacokinet.1996;30(1):28-51.第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三控釋技術(shù)保證藥物恒速釋放控釋技術(shù)保證藥物恒速釋放，保持血藥濃度平穩(wěn)控釋制劑緩釋制劑ChinHospPharmJ.2005;25(6):558-9藥物在體內(nèi)先快后慢，非恒速釋放達(dá)到有效治療濃度時間稍長較快達(dá)到治療血藥濃度在達(dá)到有效血藥濃度后能平穩(wěn)維持血藥濃度達(dá)峰值后即緩慢下降，16-18小時后血藥濃度已低于有效濃度。第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三藥物的藥代動力學(xué)與療效和安全性密切相關(guān)持續(xù)期持續(xù)期越長，療效越持久血藥濃度在MTC與MEC之間時，說明藥物安全性良好,療效和安全性得到平衡第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三控釋片有效血藥濃度持續(xù)期更長Therapywindow崔福德.藥劑學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2006年第5版：394蔡小惠.緩釋控釋制劑的釋藥系統(tǒng)及其指導(dǎo)原則.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2001;7(1):57-60有效血藥濃度持續(xù)期：控釋片/緩釋片>普通片劑有效血藥濃度持續(xù)期長，可減少服藥次數(shù)，提高患者依從性第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三Meredith&ElliottJournalofHypertension2004:1641-8控釋片血藥濃度更平穩(wěn)，療效更平穩(wěn)硝苯地平緩釋劑(20mg)硝苯地平控釋劑(20mg)硝苯地平膠囊(20mg)20015010050

04812162024時間(h)血漿濃度(ng/ml)24小時血藥濃度比較不同劑型硝苯地平第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三時間（小時）247248血藥濃度0控釋制劑長半衰期藥物緩釋制劑給藥給藥給藥中毒濃度最低有效濃度控釋片減少藥物濃度波動，減少副作用多次給藥的藥-時曲線比較不同劑型長效CCB此圖為示意圖第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三硝苯地平控釋片不受胃腸道因素影響藥物平均釋放率(mg/h)時間(小時)模擬胃環(huán)境模擬腸道環(huán)境012340612182430拜新同?不受胃腸道PH值影響和胃腸蠕動影響，仍然保持零級釋放BrJClinPharmacol.2002June;53(6):582–588.TheAmericanJournalofMedicine.1987;83(S6B):3-9.藥物濃度(ng/ml)時間(小時)拜新同?服藥，餐前餐后都可以第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三內(nèi)容提要從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型的藥代動力學(xué)優(yōu)勢拜新同?獨特的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三拜新同?

高科技控釋技術(shù)GITS與經(jīng)典藥物硝苯地平的完美結(jié)合ClinPharmacokinet.1996;30(1):28-51.GITS（GastrointestinalTherapeuticSystem）是一種滲透片技術(shù)，即利用片劑半透膜包衣內(nèi)外的滲透壓控制藥物釋放的技術(shù)硝苯地平：第一代鈣離子通道拮抗劑，1966年由德國拜耳制藥公司研發(fā)；1980年榮獲PrixGalien心血管領(lǐng)域金獎第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三滲透泵制劑的發(fā)展過程雙室型滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報。2000;17(2):147-1511955年Rose-Nelson型滲透泵工藝復(fù)雜，體積龐大一旦制成需，立即使用無法保存，不適宜人用鹽室藥室水室剛性半透膜彈性隔膜20世紀(jì)70年代初Higuchi-Leeper型滲透泵體積減小不透性外包膜改為半透膜為進(jìn)一步簡化奠定基礎(chǔ)1974年初級單室型滲透泵飽和溶液釋藥孔包容藥物半透膜水利用藥物自身的滲透性及某些助滲劑的作用來為釋藥提供動力難溶性藥物？第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三帶有可擴展?jié)B透室的雙室型滲透泵釋藥孔大小和位置包衣膜特性與厚度推動層理化特性雙室滲透泵控釋制劑的關(guān)鍵技術(shù)崔福德.藥劑學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2006年第5版：407潘振民.口服控釋、緩釋制劑類型及其比較.中國藥業(yè)。1996;11:26-27第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三滲透泵的釋藥機制口服滲透泵制劑的研究進(jìn)展.中國臨床保健雜志。2015;18(2):216-219dm/dt=A·Lp(σ△π－△P)·Cs/hdm/dt=釋藥速率，A=包衣膜膜表面積，Lp=包衣膜對水分的滲透系數(shù)，σ=包衣膜對藥物的反射系數(shù)，△π=包衣膜內(nèi)外滲透壓差，△P=包衣膜內(nèi)外靜壓差，Cs=片芯中藥物溶解度，h=包衣膜厚度釋藥過程符合公式：當(dāng)△π＞＞△P時，且包衣膜內(nèi)外滲透壓差足夠大時，公式可簡化為:dm/dt=A·K·△π·Cs/h通過包衣膜內(nèi)外的滲透壓差，將藥液以零級釋放推出釋藥孔，完成釋藥行為影響滲透泵制劑釋藥速率的因素：藥物溶解度、滲透壓、包衣膜、釋藥孔第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三硝苯地平控釋片為雙室型滲透泵雙室型滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報。2000;17(2):147-151藥室硝苯地平、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、少量的氯化鈉(助滲劑)滲透室聚氧乙烯與羥丙基甲基纖維素的混合物吸水膨脹水合凝膠層(助推層)，推動藥物釋放吸水形成混懸液由釋藥孔釋藥第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三拜新同?的控釋技術(shù)——媲美24h輸液泵第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三GITS口服后需要2個小時的水化，形成過飽和的硝苯地平混懸液庫然后硝苯地平持續(xù)以零級速率釋放到腸道，大約6h后開始達(dá)到一個平臺期，此后是持續(xù)16-24h的恒速釋放GrundyJS,FosterRT.ClinPharmacokinet.1996;30(1):28-51.硝苯地平GITS的釋放過程第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三控釋藥物都要考察吸收窗（absorptionwindow）。硝苯地平可以在整個消化道中吸收，不存在吸收窗拜新同釋放和經(jīng)胃腸道的吸收都是零級動力學(xué)過程硝苯地平吸收非常迅速，Tmax大約為0.5h；無論何種制劑，硝苯地平血漿消除t1/2

為1-2h（即如果不繼續(xù)供應(yīng)，經(jīng)過5-10h，體內(nèi)的硝苯地平就代謝完畢）硝苯地平GITS的藥代動力學(xué)特點第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三如果GITS是零級釋放，則穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度可以按下列公式估算：Css=K0×F/CL：按照GITS30mg、60mg和90mg制劑藥物恒速釋放速率分別為1.7、3.4和5.1mg/hF（生物利用度）為50%CL（清除率）大約36L/h則GITS30、60和90mg制劑的Css≈23.6、47.2和70.8μg/L濃度超過硝苯地平最低有效濃度（10-25ug/L）實際測得60mg的穩(wěn)態(tài)濃度43.2據(jù)此，拜新同30mgbid與60mgqd達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度其實是一樣的，bid用法依從性可能差些，經(jīng)濟上也不合算硝苯地平GITS的穩(wěn)態(tài)濃度第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三內(nèi)容提要從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型的藥代動力學(xué)優(yōu)勢拜新同?獨特的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三血壓波動增加心血管事件風(fēng)險與死亡率

因此，需要把患者血壓控制平穩(wěn)血壓波動損傷血管，增加心腦血管事件風(fēng)險與死亡率，是卒中患者的重要危險因素JournalofClinicalCardiology,2005.03.

60801001201401601808am1012141618202224246810am動態(tài)血壓（mmHg）NOYES越來越多的證據(jù)表明，僅僅控制血壓水平還不足以保護靶器官，還應(yīng)該平穩(wěn)降壓、減少血壓波動第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三硝苯地平控釋片24小時平穩(wěn)降壓ZanchettiA,etal.Drugs1994;48(Suppl1):23-31.平均血壓（mmHg）時間（h）研究入選126例輕中度高血壓患者，隨機分配到三個試驗組：硝苯地平控釋片30mg/d（n=42），硝苯地平控釋片60mg/d（n=42），安慰劑（n=42），治療4周后，動態(tài)監(jiān)測（間隔15分鐘）停藥后24至36小時的血壓變化。第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三硝苯地平控釋片T/P比率更接近于102040608010012030-45%56%56%91.1%86.3%收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓盧寅輝.中國醫(yī)藥導(dǎo)報.2007,(4);34-36.；EuropeanJournalofClinicalPharmacologyVolume57,Number11/2002.1.；AmericanJournalofHypertension,Volume9,Number7,July1996,pp.633-643(11).FDA對T/P比的最低要求拜新同?

1氨氯地平2非洛地平緩釋片3020406080100120020406080100120不同研究中，各種CCB的T/P比率T/P比率是指前一次用藥末，下一用藥前血壓降低的谷值與峰值的比值從1994年起，T/P比率成為FDA評價降壓藥物療效平穩(wěn)性的金指標(biāo)第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三與其他長效制劑相比

硝苯地平控釋片平滑指數(shù)高1.ChinJClinPharmacolTher2001;6(2).2.ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2005Jul,14(13).3.ChineseJournalofMeddicinalGuide.2005Volume7.No.5(SerialNo.40).4.DrugsAging.2002;19(7):541-51.硝苯地平控釋片1纈沙坦2氨氯地平3非洛地平43.743.771.221.151.120.920.80.701234收縮壓舒張壓012340123401234收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓平滑指數(shù)**平滑指數(shù)越高,藥物24小時降壓效果越平穩(wěn)各種常用降壓藥物的平滑指數(shù)SI比較第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三CurrHypertensrep2012;14:219心臟大腦腎臟靜止性腦梗塞卒中（缺血性和出血性）蛋白尿↑腎血管阻力↑微血管功能障礙頸動脈內(nèi)中膜厚度↑血管硬化↑血管炎癥↑脆性斑塊↑心臟肥大舒張期功能障礙心肌缺血QTc分散和持續(xù)時間↑冠心病血小板凝聚↑凝血血管晨峰血壓晨峰血壓是引發(fā)心腦血管事件的重要環(huán)節(jié)第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三i-TECHO試驗證實:

硝苯地平控釋片控制晨峰血壓優(yōu)于氨氯地平硝苯地平控釋片組氨氯地平組*P<0.05Vs.氨氯地平**60801001201401601338113180收縮壓舒張壓JournalofHypertension2007,25:2352–2358血壓（mmHg）第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三清晨高血壓改變量*p<0.05vs0周;#p<0.05vsVA組BP,血壓;DBP,舒張壓;SBP,收縮壓;VA,纈沙坦+氨氯地平;VN,纈沙坦+硝苯地平.JClinMedRes2013;5:432–40.MONICA研究：長效硝苯地平聯(lián)合治療

控制晨峰血壓優(yōu)于氨氯地平聯(lián)合治療與基線相比，兩組的清晨血壓均有顯著降低

(P<0.05)8周時，VN組的晨間舒張壓明顯低于VA組(P<0.05)硝苯地平+纈沙坦組氨氯地平+纈沙坦組180血壓(mmHg)160140120100806040200時間(周)481216SBP*DBP**************#*一項納入35名曾服用纈沙坦每天80mg或者氨氯地平每天5mg但血壓未得到控制的高血壓患者研究,病人隨機接受單片復(fù)方制劑纈沙坦80mg/天和氨氯地平5mg/天（VA組；n=19）或晨間