三陰性乳腺癌TNBC治療進(jìn)展approve演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三三陰性乳腺癌TNBC治療進(jìn)展approve現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三流行病學(xué)1.AndersCK,CareyLA.ClinBreastCancer.2009;9(s2):S73-S81.2.RodyA,etal.Breast2007;16:235-240.3.DentR,etal.ClinCancerRes,2007;13:4429–4434.4.CareyLA,etal.Race,JAMA.2006;295(21):2492-2502.現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三TNBC定義三陰性乳腺癌（TriplenegativebreastcancerTNBC）指雌激素受體（estrogenreceptorER)、孕激素受體（progesteronereceptorPR)

和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthFactorrecep-tor-2,Her-2)均為陰性的乳腺癌，此類(lèi)乳腺癌臨床復(fù)發(fā)早，進(jìn)展快，生存短，且目前尚無(wú)針對(duì)性的治療，因而逐漸引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。1.NielsenTO,etal.ClinCancerRes2004;10:5367-5374.2.LivasyCA,etal.ModPathol2006;2:264-271.3.BertucciF,etal.IntJCancer2008;123:236-240.4.KreikeB,etal.BreastCancerRes2007;9(5):R65.TNBCBRCAdeficientBLBC現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三亞型現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三TNBC與其他亞型的關(guān)系TNBCBRCAdeficientBLBC現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三TNBC的分型、特征及標(biāo)志物TNBC可分為基底細(xì)胞樣型和非基底細(xì)胞樣型，其中前者占75%~80%TNBC核分級(jí)高，組織學(xué)分級(jí)高，腫瘤侵襲性強(qiáng)，切緣易受侵，多伴有淋巴細(xì)胞受侵及中心纖維化帶，伴“緞帶樣”結(jié)構(gòu)及地圖樣壞死、有不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而中心纖維化及小部分淋巴細(xì)胞受侵與TNBC易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)TNBC標(biāo)志物表達(dá)情況ERPRHER2CK5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1++++++_____注:HR:激素受體;EGFR:表皮生長(zhǎng)因子受體:CK:細(xì)胞角蛋白;cadherin:鈣黏蛋白;AR:雄激素受體現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三TNBC不是“一種”疾病最新的研究，發(fā)現(xiàn)六種表型：基底細(xì)胞樣型1BL1基底細(xì)胞樣型2BL2免疫調(diào)節(jié)型IM間質(zhì)型M間質(zhì)干細(xì)胞樣型MSL管腔雄激素樣型LAR現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三臨床特征TN乳腺癌以侵襲性的臨床表現(xiàn)為特征與其它類(lèi)型相比最差的總生存率和無(wú)病生存期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低但肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生較早，和骨轉(zhuǎn)移相比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高腦轉(zhuǎn)移幾率也較高局部復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)多發(fā)生在治療后的1～3年內(nèi)，現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三TNBC的預(yù)后預(yù)后極差，5年生存率不足15%復(fù)發(fā)迅速，診斷后5年內(nèi)是死亡高峰?；颊吣X轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，可迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡與非TNBC相比，TNBC患者的無(wú)病生存與腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和雄激素狀態(tài)相關(guān)。并可據(jù)此進(jìn)行轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估!以指導(dǎo)臨床治療方案?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三ESMO《局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南》對(duì)TNBC治療建議(1)對(duì)激素受體陰性的乳腺癌，應(yīng)考慮選擇細(xì)胞毒藥物治療對(duì)于以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)輔助化療的進(jìn)展者，一線治療首選以紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的化療。這是唯一具有1類(lèi)證據(jù)水平(1A)的標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)于多數(shù)患者，單藥細(xì)胞毒藥物序貫化療與聯(lián)合化療的總生存期無(wú)顯著差異。但前者的毒性反應(yīng)相對(duì)較少，患者生活質(zhì)量較高。現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三ESMO《局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南》對(duì)TNBC治療建議(2)二線及以上的治療仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)每種化療方案的持續(xù)時(shí)間及化療周期數(shù)要遵循個(gè)體化治療的原則。三線以后的治療，應(yīng)考慮患者是否具備良好的體能狀態(tài)評(píng)分(PS)及其對(duì)之前化療的反應(yīng)不主張大劑量化療現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三NCCN指南對(duì)TNBC治療建議(1)激素受體陰性、HER2陰性乳腺癌的全身輔助治療推薦pT1、pT2、pT3同時(shí)pN0或pN1mi(腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2cm)的患者：腫瘤≤0.5cm或微浸潤(rùn)，其中對(duì)pN0者不考慮化療，對(duì)pN1mi者考慮化療；腫瘤0.6~1.0cm，考慮化療(1類(lèi)證據(jù))腫瘤>1cm，應(yīng)行輔助化療(1類(lèi)證據(jù))淋巴結(jié)陽(yáng)性(指同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或多個(gè)>2mm的轉(zhuǎn)移灶)的患者；應(yīng)行輔助化療(1類(lèi)證據(jù))現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三NCCN指南對(duì)TNBC治療建議(2)ER和PR陰性、或ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性但內(nèi)分泌治療抗拒、且HER2陰性的晚期乳腺癌的治療推薦僅有骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者：考慮內(nèi)分泌治療試驗(yàn)有癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者：化療。如果連用3個(gè)方案無(wú)效或ECOG評(píng)分≥3，終止化療，給予姑息治療現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三化療受體三陰性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)差,預(yù)后差,其內(nèi)分泌治療及針對(duì)ＨＥＲ2的靶向治療均不適合于這一亞群,化療是唯一的全身性治療,雖然對(duì)化療敏感,但易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,目前的乳腺癌治療指南沒(méi)有針對(duì)這一亞群推薦的治療方案?，F(xiàn)在是15頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三細(xì)胞毒藥物的選擇

目前尚沒(méi)有針對(duì)三陰性乳腺癌的個(gè)體化的治療方案。多數(shù)三陰性乳腺癌患者存在ＢＲＣＡ1缺失或變異。治療ＢＲＣＡ1相關(guān)腫瘤的方法也適合用于治療三陰性乳腺癌,體外試驗(yàn)顯示,ＢＲＣＡ1相關(guān)乳腺癌因ＢＲＣＡ1功能失活或缺失導(dǎo)致對(duì)能破壞ＤＮＡ結(jié)構(gòu)的藥物極其敏感,

例如烷化劑,絲裂霉素Ｃ,鉑類(lèi)藥物,以及足葉乙甙,博來(lái)霉素,然而對(duì)于作用于有絲分裂紡錘體細(xì)胞毒藥物如紫杉類(lèi)及長(zhǎng)春堿類(lèi)表現(xiàn)出耐藥。但有一項(xiàng)報(bào)告14例經(jīng)紫杉醇治療后的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌,以紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案治療卻取得較好的療效,獲ＰＲ57%,ＳＤ14.3%[28]。因此紫杉類(lèi)藥物在三陰性乳腺癌的療效值得進(jìn)一步研究?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三鉑類(lèi)化療含鉑藥物類(lèi)的治療由于ＢＲＣＡ1基因與ＤＮＡ雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān),而鉑類(lèi)藥物可與雙鏈ＤＮＡ交聯(lián),導(dǎo)致雙鏈ＤＮＡ斷裂,阻滯ＤＮＡ復(fù)制、轉(zhuǎn)錄并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡,因此鉑類(lèi)藥物在ＴＮＢＣ中可能會(huì)更有效。現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三高劑量化療受體三陰性乳腺癌對(duì)紫杉類(lèi)和烷化劑有較好的化療敏感性但是如果選擇常規(guī)劑量治療則其臨床預(yù)后與其他亞型比仍然最差。

HDC給TNBC帶來(lái)希望，顯示大劑量化療能提高高危乳腺癌患者的ＥＦＳ(無(wú)事件生存期)和ＯＳ,特別是針對(duì)三陰性乳腺癌和組織分級(jí)Ｇ3乳腺癌。鑒于以上研究,高劑量化療可考慮用于受體三陰性乳腺癌的治療,特別是針對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目9個(gè)以上的高危乳腺癌患者[36],以期提高其無(wú)復(fù)發(fā)生存及總生存率。現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三新輔助化療臨床研究顯示,受體三陰性乳腺癌對(duì)新輔助化療敏感性高。在比較三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌新輔助化療療效研究表明:三陰性乳腺癌的病理完全緩解率(ｐＣＲ)明顯高于非三陰性乳腺癌,有效率高達(dá)83%～86%,ＣＲ17%～40%,無(wú)論是否為三陰性乳腺癌,如果能達(dá)到ｐＣＲ,患者均可獲益且生存期相同(Ｐ=0.24),但如果未獲得病理ＣＲ,三陰性乳腺癌的總生存期低于非三陰性乳腺癌(Ｐ<0.0001)。在各種新輔助化療方案中以4周期ＥＰＩ、ＤＤＰ及5-ＦＵ連續(xù)輸注化療后序貫3周期紫杉醇(每周1次)療效最高,并具有較高病理完全緩解率。現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三轉(zhuǎn)移性受體三陰性乳腺癌的化療三陰性乳腺癌易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后生存期短,其預(yù)后差是否因腫瘤耐藥或是腫瘤迅速增長(zhǎng)尚不確定,需要作進(jìn)一步研究。目前報(bào)道的對(duì)晚期三陰性乳腺癌的化療方案選擇有:含鉑類(lèi)如ＴＣ方案(紫杉醇聯(lián)合卡鉑);非鉑類(lèi)方案如單藥紫杉醇或聯(lián)合卡培他濱或蒽環(huán)類(lèi)藥物及最近報(bào)道的ＦＬＮ方案(氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸+長(zhǎng)春瑞濱),ＦＬＮ方案是目前對(duì)于既往接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)和或紫杉類(lèi)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌較為有效的方案?，F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三靶向治療分子靶向治療以腫瘤細(xì)胞的特征性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，在發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，三陰性乳腺癌可能的靶點(diǎn)有：1.細(xì)胞表面受體，如EGFR、C-kit，2.MAP蛋白激酶通路3.蛋白激酶B（AKT）通路4.DNA損傷修復(fù)阻斷劑，如ADP-核糖聚合酶1（PARP1）阻斷劑5.Scr現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三靶向治療

靶向治療ＥＧＦＲ過(guò)度表達(dá)是ＴＮＢＣ特征之一,針對(duì)此靶點(diǎn)的抗ＥＧＦＲ抗體(西妥西單抗)有可能成為ＴＮＢＣ治療的有效藥物。西妥昔單抗是針對(duì)EGFR的單克隆抗體"單藥治療組雖然耐受性好，但療效差。而聯(lián)合卡鉑治療效緩解率18%，臨床受益率27%。將西妥西單抗與紫杉醇二者聯(lián)合,用于治療ＴＮＢＣ皮膚轉(zhuǎn)移的患者取得了明顯的療效。吉非替尼聯(lián)合多西紫杉醇是有效的治療方法比單用多西紫杉醇有更高的臨床獲益率。由于鉑類(lèi)藥物在ＴＮＢＣ中特殊的作用,聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗和順鉑在乳腺癌細(xì)胞ＭＤＡ-ＭＢ-468已發(fā)現(xiàn)有一定的效果?，F(xiàn)在是22頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三貝伐單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，51例三陰性乳腺癌患者進(jìn)行順鉑加貝伐單抗的新輔助化療，其中臨床完全緩解12例，臨床部分緩解24例，穩(wěn)定5例，進(jìn)展1例:順鉑加貝伐單抗的新輔助化療雖然毒性反應(yīng)大，但對(duì)三陰性乳腺癌的療效較好。多聚ADP核糖聚合酶PARP抑制劑PARP1，PARP1是DNA修復(fù)酶，與BRCA1一樣在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，BRCA1突變的細(xì)胞對(duì)PARP1更加敏感，使用PARP1能阻止BRCA1和BRCA2修復(fù)受損的雙鏈DNA而導(dǎo)致細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有24頁(yè)\編輯于星期三化療聯(lián)合Iniparib：原