消化性潰瘍的合理治療蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院許春舫1精選課件定義消化性潰瘍(pepticulcer)是指在各種致病因子作用下，發(fā)生在與胃酸分泌有關(guān)的消化道黏膜的超過黏膜肌層的炎癥與壞死性病變，以胃，十二指腸為最多精選課件定義(pepticulcer)發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍胃潰瘍十二指腸球部潰瘍精選課件流行病學(xué)人群中約10%在其一生中患過消化性潰瘍消化性潰瘍?cè)谖覈巳褐械陌l(fā)病率尚無確切的流行病學(xué)調(diào)查資料占國內(nèi)胃鏡檢查人群的10%～32%男性多于女性，其比例為2~5:1臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3:1精選課件消化性潰瘍的病程N(yùn)=3998精選課件患者主要癥狀N=3998精選課件消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制損害因素幽門螺桿菌非甾體類抗炎藥胃酸和胃蛋白酶吸煙飲酒等粘膜自身防御修復(fù)因素粘液/碳酸氫鹽屏障粘膜血流量粘膜上皮細(xì)胞再生更新前列腺素表皮生長(zhǎng)因子等精選課件消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制近來研究發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌(Hp)感染非甾體抗炎藥(NSAID)是消化性潰瘍的最常見的病因。95%以上的消化性潰瘍與這兩者有關(guān)。

KatoM,etal.PositionofNSAIDsincausalfactorsofpepticulcer.NipponRinsho.2007;65(10):1760-7.精選課件Hp電鏡照片精選課件2005年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者BarryJ.MarshallJ.RobinWarren精選課件文獻(xiàn)報(bào)道各種疾病的HP感染率慢性胃炎62%～83%胃潰瘍病61～93%十二指腸潰瘍82%～100%胃惡性腫瘤癌高發(fā)區(qū)93%，低發(fā)區(qū)63%胃淋巴瘤（尤其是MALT）90%以上HP精選課件

胃竇部感染為主的患者，Hp通過抑制D細(xì)胞活性，從而導(dǎo)致高胃泌素血癥，引起胃酸分泌增加。

同時(shí)，Hp也直接作用于腸嗜鉻樣細(xì)胞（ECL細(xì)胞），釋放組胺引起壁細(xì)胞分泌增加。這種胃竇部的高酸狀態(tài)易誘發(fā)十二指腸潰瘍。幽門螺桿菌KonturekSJ,etal.Helicobacterpylorianditsinvolvementingastritisandpepticulcerformation.JPhysiolPharmacol.2006;57Suppl3:29-50.10%～15%精選課件精選課件精選課件精選課件幽門螺桿菌的致病能力取決于:細(xì)菌毒力宿主遺傳易感性環(huán)境因素等幽門螺桿菌精選課件非甾體抗炎藥（NSAID)NSAID破壞粘膜屏障，使粘膜防御和修復(fù)功能受損而導(dǎo)致消化性潰瘍。精選課件NSAIDs分類COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs昔布類塞來昔布（西樂葆）水楊酸類阿司匹林

苯胺類（泰諾林／百服寧)非那西林有機(jī)酸類奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）昔康類美洛昔康（莫比可）丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬（芬必得）雙氯芬酸（扶他林）COX-2抑制劑于99年后應(yīng)用于臨床COX-2抑制劑：選擇性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑精選課件抗風(fēng)濕治療48.46%止痛21.57%抗凝治療18.66%治療發(fā)熱感冒10.63%《復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)》2004中國人服用NSAIDs的主要原因精選課件NSAIDs的應(yīng)用全世界每天>3千萬人278張?zhí)幏?1000人（不包括OTC)國內(nèi)，銷量?jī)H次于抗感染藥，位居第二NSAIDs胃腸道損害：一個(gè)世界性的醫(yī)學(xué)問題精選課件阿斯匹林引起消化性潰瘍DouthwaiteAH&LintottGAGastroscopicobservationoftheeffectofaspirinandcertainothersubstancesonstomach.Lancet1938;ii:1222-1225.精選課件NSAIDs引起的胃腸損傷上消化道癥狀（45%）燒心、惡心、嘔吐、消化不良、腹痛粘膜病損（2030%）內(nèi)鏡或X線所見癥狀性潰瘍（2.54.5%）嚴(yán)重GI并發(fā)癥（11.5%/年）潰瘍出血、穿孔和梗阻

死亡率5-10%AnnInternMed1995精選課件大潰瘍多發(fā)性GU>DU無痛性

>80%有嚴(yán)重NSAID相關(guān)GI并發(fā)癥的病人以前都無GI癥狀A(yù)mJMed1998NSAIDs相關(guān)潰瘍精選課件男性，72歲，服用啊司匹林6月，嘔卡咖啡色液體500ml入院，胃鏡示胃多發(fā)潰瘍精選課件

阿司匹林(57)酮洛酚(59)酮洛酸(25)氟比洛芬(35)炎痛喜康(226)消炎痛(180)優(yōu)布洛芬(173)舒林酸(43)奈普生(247)雙氯酚酸(461)非諾洛酚鈣(41)>1NSAID(170)其它(109)010203040506070百分率潰瘍形成

臨床明顯損害61.4%Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991.52.0%61.0%45.7%48.6%50.0%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%31.4%NSAIDs胃十二指腸損傷發(fā)生率精選課件小劑量阿斯匹林更安全KellyJP,BMJ1996Multivariate相對(duì)危險(xiǎn)度PlainEnteric-coatedBufferedUGIBleeding精選課件老年患者更易感O.R.年齡（歲）HenryD,Gastroenterol1993644例病人與1268例對(duì)照研究2.03.04.2WomenO.R.5.4MenO.R.1.9精選課件老年人更具危險(xiǎn)性患關(guān)節(jié)炎的可能性大患其他內(nèi)科疾病的可能性大使用多種藥物可能性大

在西方國家65歲以上人群

1020%服用NSAIDs精選課件Hp感染增加潰瘍危險(xiǎn)性%潰瘍病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-O.R.2.4O.R.2.1Huangetal.Lancet2001Meta-analysisof12studiesconsistingof1901patients精選課件應(yīng)用NSAIDs并發(fā)潰瘍的危險(xiǎn)因素年齡>60歲有消化性潰瘍史大劑量或應(yīng)用多種NSAIDs合并使用類固醇藥物合并使用抗凝劑伴心血管病或腎病伴幽門螺桿菌感染AmJGastroenterol1998精選課件㈠內(nèi)源性前列腺素（PGs）缺乏前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs的抑制作用炎癥反應(yīng)DigDisSci2002發(fā)生機(jī)制精選課件㈡NSAIDs對(duì)黏膜的直接毒性作用NSAIDs多呈弱酸性,在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈脂溶性非離子狀態(tài),自由彌散出入黏膜上皮細(xì)胞,造成細(xì)胞滲透性增加在細(xì)胞內(nèi)接近中性的環(huán)境中,藥物離解度增加,形成大量的H+,可直接產(chǎn)生細(xì)胞毒作用,干擾細(xì)胞代謝,導(dǎo)致細(xì)胞死亡,破壞上皮細(xì)胞層的完整性

NSAIDs也可在胃腔內(nèi)形成大量的H+,與黏液層中的HCO3-作用,產(chǎn)生CO2,削弱黏液HCO3-對(duì)胃黏膜的保護(hù)屏障,使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶等侵襲性因子侵襲而遭受破壞

發(fā)生機(jī)制精選課件㈢胃的高動(dòng)力狀態(tài)引發(fā)潰瘍劑量的所有NSAIDs都可增加胃運(yùn)動(dòng)胃高動(dòng)力狀態(tài)會(huì)引起

微血管紊亂中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用增加粘膜血流暫時(shí)性減少粘膜對(duì)損傷的抵抗力降低阿托品可抑制胃高動(dòng)力狀態(tài)，抑制消炎痛誘導(dǎo)的胃損傷AlimentPharmacolTher2002發(fā)生機(jī)制精選課件㈣中性粒細(xì)胞的作用中性粒細(xì)胞被趨化因子募集到損傷部位，參與炎癥反應(yīng)的放大過程中和中性粒細(xì)胞本身并不足以阻止損傷發(fā)生，但可以從整體上降低損傷的程度中性粒細(xì)胞浸潤是繼胃高動(dòng)力狀態(tài)之后的事件，并非損傷的始發(fā)因素Gut1999發(fā)生機(jī)制精選課件胃酸是消化性潰瘍的重要損害因素。但其損害作用一般只有在正常粘膜防御和修復(fù)功能遭受破壞時(shí)才發(fā)生。許多DU都存在BAO、夜間酸分泌、MAO、十二指腸酸負(fù)荷等增高的情況胃酸精選課件

吸煙、飲食因素、遺傳、胃十二指腸運(yùn)動(dòng)異常、應(yīng)激與心理因素等在消化性潰瘍的發(fā)生中起一定作用其他因素精選課件其他因素藥物因素：糖皮質(zhì)激素抗腫瘤藥物抗凝藥物利尿劑等精選課件病理變化光鏡：潰瘍由四層結(jié)構(gòu)組成：

炎性滲出：白細(xì)胞、纖維素等

壞死組織

肉芽組織

瘢痕組織：增殖性小動(dòng)脈炎神經(jīng)纖維小球狀增生潰瘍邊粘膜肌層與肌層愈著精選課件消化性潰瘍的診斷相當(dāng)部分消化性潰瘍患者已無典型癥狀確診需依靠X線鋇餐檢查和(或)內(nèi)鏡檢查胃潰瘍應(yīng)常規(guī)作活檢對(duì)活檢尚不能作出診斷的病例，應(yīng)密切隨訪或作內(nèi)鏡超聲（EUS）檢查及多塊活檢或大塊黏膜切除活檢與胃泌素瘤、潰瘍型胃癌、胃淋巴瘤鑒別精選課件胃潰瘍精選課件十二指腸潰瘍精選課件十二指腸多發(fā)潰瘍精選課件潰瘍形態(tài)圓型或類圓型線型霜斑型精選課件精選課件特殊類型的潰瘍復(fù)合潰瘍球后潰瘍幽門管潰瘍無癥狀潰瘍老年人潰瘍巨大潰瘍精選課件胃角與十二指腸同時(shí)存在潰瘍精選課件球后潰瘍精選課件幽門管潰瘍精選課件X線表現(xiàn)直接征象：龕影，對(duì)潰瘍有確診價(jià)值間接征象：局部壓痛、十二指腸球部激惹和畸形、胃大彎痙攣性切跡等。精選課件精選課件精選課件精選課件鑒別診斷（一）功能性消化不良（二）胃癌（三）慢性膽囊炎和膽石癥（四）慢性胰腺炎和胰腺癌（五）促胃液素瘤精選課件胃角潰瘍型癌胃竇癌性潰瘍精選課件

促胃液素瘤（Zollinger-Ellison綜合征）（1）胰腺非β細(xì)胞瘤（2）潰瘍、多發(fā)、難治、部位不典型（3）腹瀉（4）高胃酸：BAO>15mmol/hMAO>60mmol/hBAO/MAO>60%（5）高胃液素:空腹血胃泌素>2000pg/L精選課件并發(fā)癥：出血：最常見穿孔：急性穿孔—胃潰瘍游離穿孔引起急性腹膜炎穿透性潰瘍—后壁潰瘍穿孔與相鄰實(shí)質(zhì)性臟器粘連幽門梗阻：幽門管潰瘍、十二指腸球部潰瘍。含酸酵宿食、不含膽汁。暫時(shí)性器質(zhì)性癌變：胃潰瘍。>45歲、消瘦、貧血、內(nèi)科治療8周無效、大便隱血持續(xù)陽性精選課件消化性潰瘍伴出血精選課件精選課件精選課件幽門梗阻精選課件胃潰瘍癌變精選課件Hp檢查侵入性方法—包括尿素酶試驗(yàn)，組織學(xué)檢查，Hp培養(yǎng)。非侵入方法—13C或14C呼氣實(shí)驗(yàn)、糞便Hp抗原檢測(cè)及血清學(xué)檢查等精選課件消化性潰瘍的治療消除病因；緩解癥狀；愈合潰瘍；防止復(fù)發(fā)；防治并發(fā)癥。精選課件一般治療生活規(guī)律，勞逸結(jié)合，避免過勞和精神緊張。注意飲食規(guī)律，戒煙、酒。盡可能停用NSAID。精選課件抗酸治療“無酸無潰瘍”抑制胃酸分泌藥（抑酸劑）中和胃酸藥物（抗酸劑）精選課件抑酸劑（1）H2受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁。（2）質(zhì)子泵抑制劑（PPI)：奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑。（3）胃泌素受體拮鈧劑（丙谷胺）（4）抗膽堿能藥物（哌侖西平）。精選課件不同抑酸劑的作用機(jī)理丙谷胺雷尼替丁哌侖西平GH2MPPhe+H+K+壁細(xì)胞PPI

H+不同抑酸劑的作用機(jī)理精選課件PPI在PU治療中作用治療2周、4周、8周后，DU愈合率可達(dá)75%、95%及100%治療4周及8周后，GU的愈合率分別為85%及98%病人的癥狀在服藥后迅速緩解FarthingMJG.Drugtherapyforgastrointestinalandliverdiseases.2001精選課件抗酸劑◆作用：中和胃酸?！籼攸c(diǎn)：作用快，維持時(shí)間短。緩解疼痛快，愈合潰瘍慢?！魬?yīng)用：加強(qiáng)止痛的輔助治療。精選課件在Hp根除方案中PPIs的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的兩倍PPIs通過提高胃內(nèi)pH值，降低阿莫西林及克拉霉素等抗生素的最低抑菌濃度，提高藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)殺滅Hp的效應(yīng)PPI在HP根除治療中作用MegraudF,AlimentPharmacolTher.2003;17:1333-1343精選課件PPI在抗Hp治療中的作用機(jī)理Amoxycillin:抑制細(xì)菌壁合成 Clarithromycine:抑制菌體蛋白合成處于分裂期的細(xì)菌對(duì)抗生素敏感PPI提高胃內(nèi)pH值，使Hp處于繁殖分裂期抗生素的作用與pH值相關(guān)

精選課件根除Hp對(duì)潰瘍愈合及復(fù)發(fā)的作用根除DU愈合方面優(yōu)于非根除組(RR=0.66)GU愈合方面兩組無差異預(yù)防DU復(fù)發(fā)，根除效果優(yōu)于對(duì)照組(RR=0.20)預(yù)防GU復(fù)發(fā)，根除效果優(yōu)于對(duì)照組(RR=0.29)FordACetal.EradicationtherapyforpepticulcerdiseaseinH.pyloripositivepatients.CochraneDatabaseSystRev2006根除Hp為潰瘍愈合及預(yù)防復(fù)發(fā)的有效措施精選課件

H.pylori根除率的變化

1)90年代采用經(jīng)典的三聯(lián)療法H.pylori的根除率可達(dá)85-90%，但最近幾年的根除率顯著下降。2)北醫(yī)三院統(tǒng)計(jì)了首次采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除H.pylori的根除率：2005年70.7%2006年71.1%2007年74.2%均較90年代低，可能與H.pylori的耐藥等因素有關(guān)精選課件影響Hp根除率的因素遺傳因素－藥物代謝吸煙依從性－方案組合的復(fù)雜性，服藥方便性藥物副作用菌種耐藥性NimishVakil,etal.Gastroenterology2007,133:985-1001精選課件我國的HP耐藥性現(xiàn)狀

我國2005年多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示：甲硝唑的耐藥率為50％～100％（平均73.3%）克拉霉素的耐藥率為0～40%（平均23.9%）阿莫西林的耐藥率仍然較低（0～2.7％)

胡伏蓮等，胃腸病學(xué)，2006；11：385精選課件可能的解決途徑一、嚴(yán)格掌握幽門螺桿菌根除適應(yīng)證

遵從聯(lián)合用藥（三聯(lián)或四聯(lián)）、劑量充分（參見共識(shí)意見）、療程足夠（至少1周）的原則，避免一線治療失敗。初次治療失敗后，多數(shù)幽門螺桿菌菌株可對(duì)甲硝唑或克拉霉素產(chǎn)生繼發(fā)耐藥，因此初次治療時(shí)盡可能地選擇高療效的幽門螺桿菌根除方案。而再次治療前應(yīng)認(rèn)真、全面分析前一次治療幽門螺桿菌失敗的原因。精選課件可能的解決途徑二、密切結(jié)合當(dāng)?shù)厝巳旱奶卣?、患者的用藥史（特別是根除治療史和近期相關(guān)抗生素使用史）選擇藥物組合方案非常重要，PPI的聯(lián)合使用也能在一定程度上通過提高根除率而明顯減少繼發(fā)性耐藥的發(fā)生。群體Hp耐藥監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下的聯(lián)合用藥精選課件可能的解決途徑三、重復(fù)原治療方案，調(diào)整劑量和（或）療程

臨床和實(shí)驗(yàn)室研究表明幽門螺桿菌對(duì)克拉霉素、阿莫西林的耐藥率仍較低的，因此原來應(yīng)用以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的根除幽門螺桿菌三聯(lián)方案中所用的抗生素為克拉霉素、阿莫西林時(shí)，則該方案仍可重復(fù)應(yīng)用，但同時(shí)調(diào)整克拉霉素的劑量和（或）療程。如原方案中的克拉霉素劑量為250mg，每日2次，可增加到500mg，每日2次，也可將原來7天療程延長(zhǎng)到10~14天。精選課件可能的解決途徑四、改變?cè)畏桨阜桨福苊庠俅螒?yīng)用耐藥抗生素

定期檢測(cè)或調(diào)查本地幽門螺桿菌對(duì)抗生素的敏感性，盡量避免在治療方案中使用已耐藥的抗生素，有條件的單位治療前先做MIC實(shí)驗(yàn)精選課件可能的解決途徑五、應(yīng)用四聯(lián)療法

質(zhì)子泵抑制劑加上經(jīng)典的以鉍劑為基礎(chǔ)的根除幽門螺桿菌三聯(lián)方案組成的四聯(lián)7天療法可在很大程度上克服幽門螺桿菌對(duì)甲硝唑的原發(fā)耐藥。我國學(xué)者證實(shí)呋喃唑酮抗幽門螺桿菌作用較強(qiáng)，而很少有幽門螺桿菌菌株對(duì)呋喃唑酮耐藥，代替甲硝唑是理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐藥所致的療效下降。精選課件可能的解決途徑六使用治療幽門螺桿菌的新藥或非常規(guī)藥物

如左氧氟沙星、利福布汀等抗生素等，尤其是對(duì)一線治療失敗者。左旋氧氟沙星是一種新型的氟喹喏酮類抗生素，替換常規(guī)三聯(lián)療法中的克拉霉素、甲硝唑，其幽門螺桿菌根除率90%，耐藥率卻明顯低于克拉霉素；幽門螺桿菌對(duì)利福平類藥物還很不耐藥，利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可獲得較高的根除率。精選課件幽門螺桿菌根除新療法——10天序貫療法10天序貫療法-在5天的誘導(dǎo)期中應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)常規(guī)劑量,bid,聯(lián)合阿莫西林1000mg,bid,在接下來的5天中,應(yīng)用PPI常規(guī)劑量,bid,替硝唑500mg,bid,和克拉霉素500mg,bid的三聯(lián)治療。匯總所有10天序貫療法相關(guān)研究的結(jié)果顯示,共約1800例患者接受了該方案的治療,Hp根除率超過了90%。其中有8項(xiàng)與7天三聯(lián)療法相比較的隨機(jī)臨床試驗(yàn),分析顯示三聯(lián)療法的Hp根除率僅為75.9，而10天序貫療法的Hp根除率則高達(dá)93.7%(P<0.0001)。精選課件減少NSAIDs相關(guān)潰瘍的策略用非NSAID止痛藥盡可能小劑量選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合抗?jié)兯幬镔|(zhì)子泵阻滯劑、H2受體拮抗劑米索前列醇（喜克潰）根除幽門螺桿菌精選課件36413402318028061073533N=4047N=402936443389316327961071513#atRisk:RofecoxibNaproxen萬絡(luò)萘普生隨訪月數(shù)00.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.024681012出現(xiàn)胃腸潰瘍的時(shí)間

AllPatientsRandomized

累計(jì)發(fā)病率(%)Bombardieretal.NEnglJMed.2000.VIGOR研究COX-2抑制劑致潰瘍作用明顯下降精選課件前列腺素類似物的作用長(zhǎng)期應(yīng)用米索前列醇可以預(yù)防NSAIDs相關(guān)潰瘍，降低出血等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)50%前列腺素類似物與EP1受體結(jié)合后，可以抑制消炎痛誘導(dǎo)的胃高動(dòng)力狀態(tài)PGE2可以抑制中性粒細(xì)胞的功能但有腹瀉和腹部絞痛等副作用，依從性較差精選課件PPI對(duì)NSAID胃病高危人群的預(yù)防作用顯著降低用NSAIDs6月后再出血率（4%vs.19%)

NewEngJMed2001顯著降低用Aspirin1年后再出血率（2%vs.15%)

NewEngJMed2002質(zhì)子泵阻滯劑(PPIs)的作用PPI是最好、最常用預(yù)防和治療NSAIDs相關(guān)潰瘍的藥物精選課件質(zhì)子泵阻滯劑(PPIs)的作用目前尚無大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究表明PPI具有初級(jí)預(yù)防NSAID胃粘膜損害作用小規(guī)模研究顯示PPI作用優(yōu)于米索前列醇HawkeyC,etalNewEngJMed1998精選課件H2受體阻滯劑的作用對(duì)NSAIDs相關(guān)十二指腸潰瘍有輕微保護(hù)作用對(duì)NSAIDs相關(guān)的胃潰瘍幾乎沒有保護(hù)作用

精選課件粘膜保護(hù)劑的作用鋁碳酸鎂、硫糖鋁等預(yù)防應(yīng)用鋁碳酸鎂等藥后消炎痛所致胃粘膜損害減輕胃粘膜血流增加6-酮-前列環(huán)素及血栓素B2水平抑制無大規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照研究精選課件RCT隨訪6個(gè)月，共287例關(guān)節(jié)炎病人結(jié)果：再出血率4.9%vs.6.4%二者效果相仿，但出血率均高，提示二者聯(lián)合NEngJMed2002選擇性COX-2抑制劑vs.NSAIDs+PPI精選課件RCT隨訪13