交感神經(jīng)系統(tǒng)與-受體阻滯劑

現(xiàn)在是1頁\一共有131頁\編輯于星期三現(xiàn)在是2頁\一共有131頁\編輯于星期三概要交感神經(jīng)系統(tǒng)作用機制、受體和藥理特點流行病學證據(jù)-受體阻滯劑在高血壓治療循證醫(yī)學證據(jù)-受體阻滯劑在冠心病和慢性心衰循證醫(yī)學證據(jù)2005ESC和AHA/ACC慢性心衰指南2006中國專家共識倍他樂克緩釋片中國研究結(jié)果和病例介紹現(xiàn)在是3頁\一共有131頁\編輯于星期三肥胖高胰島素血癥↑

交感張力結(jié)構(gòu)性肥厚應激

↑收縮力↑心輸出量=高血壓自動調(diào)節(jié)↑外周阻力內(nèi)皮衍化因子早期原發(fā)性高血壓的致病因素↑腎素↑血管緊張素-II現(xiàn)在是4頁\一共有131頁\編輯于星期三現(xiàn)在是5頁\一共有131頁\編輯于星期三腎上腺髓質(zhì)-----腎上腺素交感神經(jīng)末梢-----去甲腎上腺素aa1a2bb1b3b2兒茶酚胺：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺交感神經(jīng)介質(zhì)及相應受體現(xiàn)在是6頁\一共有131頁\編輯于星期三腎上腺素能受體亞型的分布與效應

（CruickshankJM.EurHeartJ2000,21(5):354-64,2004,25(15)1342-1357）器官主要受體生理學效應心肌1>2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）甲狀腺2T4—T3轉(zhuǎn)化胰腺（

-細胞）2胰島素和糖元分泌血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解

現(xiàn)在是7頁\一共有131頁\編輯于星期三阻滯劑的藥理分類英文藥名中文藥名親脂程度作用受體IV平均口服劑量非選擇性Propranolol普萘洛爾high1,2+40-180mg,bidTimolol噻嗎洛爾high1,250-40mg,bidSotalol索他洛爾low1,2+β1選擇性Atenolol阿替洛爾low1+25-100mg,qdBisoprolol比索洛爾moderate12.5-10mg,qdMetoprolol美托洛爾high1+50-100mg,qd-bidEsmolol艾司洛爾low1+α1β選擇性Carvedilol卡維地洛moderateα1

123.125-50mg,bidLabetalol柳胺芐心啶lowα1

12200-800mg,bidESCExpertconsensusdocument.EurHeartJ2004,25(15):1342-1362

現(xiàn)在是8頁\一共有131頁\編輯于星期三-受體阻滯劑的藥理學差異

三種主要差異

-心臟選擇性（1）

-脂溶性

-內(nèi)在擬交感活性（ISA）這些差異可表達為死亡率的高低

-親脂性/心臟選擇性/無ISA

現(xiàn)在是9頁\一共有131頁\編輯于星期三-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護

（一級預防試驗）試驗名稱藥物親脂性心臟保護Coope&Warrender阿替洛爾低無HAPPHY阿替洛爾低無IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無MAPHY美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J現(xiàn)在是10頁\一共有131頁\編輯于星期三-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護

（二級預防試驗）試驗名稱藥物親脂性心臟保護BHAT普萘洛爾高有Hjalmarsonetal美托洛爾中有Julianetal索他洛爾低無NorwegianStudyGroup噻嗎洛爾中有Olssonetal(五項試驗匯總)美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J現(xiàn)在是11頁\一共有131頁\編輯于星期三為什么要用-受體阻滯劑治療高血壓

?交感神經(jīng)張力增強強大的臨床試驗證據(jù)大多數(shù)病人耐受良好現(xiàn)在是12頁\一共有131頁\編輯于星期三腎臟疾病糖尿病原發(fā)性高血壓證據(jù)表明如下高血壓病人交感活性增強:HeadGEHypertension2004;43:636JolesJAHypertension2004;43:1SealsDRDiabetes2004;53:276SchlaichMPHypertension2004;43:169現(xiàn)在是13頁\一共有131頁\編輯于星期三應激事件–防御反應1.導致迷走抑制(中樞神經(jīng)系統(tǒng))2.增加交感張力(心臟)b1b1

和增加心室功能衰竭和猝死發(fā)生的危險性

降低心臟電穩(wěn)定性

心率-

收縮力-

收縮壓-

缺血發(fā)生Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A現(xiàn)在是14頁\一共有131頁\編輯于星期三心理社會應激交感神經(jīng)激活心理社會應激血壓心率血流改變

內(nèi)皮細胞損傷血小板活化，生長因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加內(nèi)皮細胞損傷血小板活化(PDGF)脂質(zhì)運輸平滑肌細胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細胞形成動脈粥樣斑塊發(fā)展加快動脈粥樣硬化發(fā)展現(xiàn)在是15頁\一共有131頁\編輯于星期三00.51斑塊面積mm2社會關系穩(wěn)定下屬支配者心理社會應激和β

受體阻滯劑對冠脈粥樣硬化的影響-

CynemolgusMonkeysKaplanetal.Circulation1987;76:1364-1372.Kaplan&Manuck.AnnNYAcadSci1999;896:145-161.p<0.05心理社會應激社會關系穩(wěn)定心理社會應激00.51心理社會應激β受體阻滯劑普萘洛爾p<0.05心理社會應激現(xiàn)在是16頁\一共有131頁\編輯于星期三SchlaishMPHypertension2004;43:169去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮高血壓時交感活性增加BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BABP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hbBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH現(xiàn)在是17頁\一共有131頁\編輯于星期三

心率增快是心血管病危險性的標志

大量證據(jù)表明:心率過快是交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過高有意義的指標，也是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展和死亡強有力的預測因素；尤其在男性中，是動脈粥樣硬化和心血管事件的危險因素，而且也可起到預警作用。心率過快可引起：胰島素抵抗左心室肥厚室性心律失常的閾值易出現(xiàn)冠脈栓塞現(xiàn)在是18頁\一共有131頁\編輯于星期三MedalieJH,etal.JChronicDis1973;26:329-349以色列公務員研究：心率與心肌梗死危險10000名以色列男子隨訪五年現(xiàn)在是19頁\一共有131頁\編輯于星期三Framingham：心率與死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154現(xiàn)在是20頁\一共有131頁\編輯于星期三高血壓一級預防現(xiàn)在是21頁\一共有131頁\編輯于星期三倍他樂克降壓的一級預防試驗（MAPHY）

多中心隨機、開放、對照、平行組研究

11國66家醫(yī)院參加（1975年設計，1987年終止）

3234例40~64歲男性門診高血壓患者美托洛爾組（平均174mg/d）利尿劑組（氫氯噻嗪46mg/dor

芐氟噻嗪4.4mg/d）治療目標：DBP<95mmHg（可加其他降壓藥）隨訪平均4.16年（至少842天或隨訪至死亡）現(xiàn)在是22頁\一共有131頁\編輯于星期三一級預防-MAPHY利尿劑美托洛爾p=0.028隨訪時間，年5100累計死亡數(shù)90500累計死亡數(shù)504002070302010總死亡率心血管猝死利尿劑美托洛爾p=0.017隨訪時間，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危險性降低22%危險性降低30%現(xiàn)在是23頁\一共有131頁\編輯于星期三一級預防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件發(fā)生時間)冠脈事件累計事件數(shù)1604002060100801201405100卒中事件危險性降低24%利尿劑美托洛爾p=0.0010利尿劑美托洛爾隨訪時間，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

現(xiàn)在是24頁\一共有131頁\編輯于星期三高血壓二級預防現(xiàn)在是25頁\一共有131頁\編輯于星期三哪些高血壓患者需要特別考慮

β受體阻滯劑

心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常現(xiàn)在是26頁\一共有131頁\編輯于星期三動脈粥樣硬化并發(fā)癥–

斯德哥爾摩高血壓人群心梗后研究

124060%安慰劑(+利尿劑)p<0.01美托洛爾

CR/XL2436月份20累計發(fā)生率主要并發(fā)癥

再梗死

卒中

冠脈旁路

截肢

死亡Olssonetal,ActaMedScand1986;220:33-38現(xiàn)在是27頁\一共有131頁\編輯于星期三β-保護伴高血壓的2型糖尿病患者β受體阻滯劑/非糖尿病β受體阻滯劑/糖尿病無β受體阻滯劑/非糖尿病無β受體阻滯劑/糖尿病生存者(10%)時間（天數(shù)）10090800060120180240300360現(xiàn)在是28頁\一共有131頁\編輯于星期三SawickiPTJIntMed2001;250:11β受體阻滯劑治療缺血性心臟病的合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）哥德堡美托洛爾試驗 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低長期死亡率（相對危險性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35現(xiàn)在是29頁\一共有131頁\編輯于星期三TheMERIT-HFStudyGroup對心衰合并高血壓患者事后亞群分析MERIT-HF研究n=1747占所有隨機分組病人44%現(xiàn)在是30頁\一共有131頁\編輯于星期三總死亡率隨訪月份百分比036912151820151050安慰劑美托洛爾

CR/XLp=0.0022(調(diào)整后)危險性降低

=39%TheMERIT-HFStudyGroup,Lancet1999;353:2001-07對高血壓患者事后亞群分析03186159現(xiàn)在是31頁\一共有131頁\編輯于星期三高血壓一級預防利尿劑美托洛爾隨訪年數(shù)510(p=0.017,n=3234)MAPHY研究危險性降低30%累計數(shù)量.美托洛爾組猝死危險性降低急性心肌梗死后二級預防安慰劑美托洛爾(p=0.002,n=5474)隨訪年數(shù)123Follow-upMonths5個研究薈萃分析危險性降低42%心力衰竭安慰劑美托洛爾CR/XL61218(p=0.0002,n=3991)MERIT-HF研究危險性降低41%12累計數(shù)量.120OlssonGetalAmJHypertens1991OlssonGetalEurHeartJ1992MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999累計百分比50現(xiàn)在是32頁\一共有131頁\編輯于星期三EuropeanHeartJournal,June2006,Vol27,1341-1381快速緩解癥狀舌下含化或口含速效硝酸酯類阿司匹林70-150mg,qd禁忌,如阿司匹林過敏他汀,調(diào)整劑量至靶目標血脂水平歐洲心臟病協(xié)會穩(wěn)定型心絞痛治療指南ACEI改善預后的治療氯吡格雷,75mg,qd換用其它他汀,或依折麥布聯(lián)合小劑量他汀,或其他的調(diào)脂藥物治療禁忌,或不能耐受β-受體阻滯劑,心梗后證據(jù)等級預后癥狀

-BAB

AB/CA/BAAEuropeanHeartJournal,2006Vol11現(xiàn)在是33頁\一共有131頁\編輯于星期三緩解癥狀的治療β-受體阻滯劑,未發(fā)生心梗最大劑量治療后癥狀無改善鈣離子拮抗劑或長效硝酸酯藥物考慮進行血運重建不能耐受(乏力等),或存有禁忌癥鈣離子拮抗劑,或長效硝酸酯藥物,或K通道開放劑或If通道阻滯劑不能耐受聯(lián)合CCB、硝酸酯藥物，或K通道開放劑兩藥聯(lián)合仍不能改善癥狀證據(jù)等級預后癥狀BA-A/B-B/C

最大劑量治療后癥狀無改善最大劑量治療后癥狀無改善EuropeanHeartJournal,June2006,Vol27,1341-1381EuropeanHeartJournal,2006Vol11現(xiàn)在是34頁\一共有131頁\編輯于星期三EffectonBeta-blockerCalciumantagonistOralnitrateHeartrate↓↑↓↑Diastolicfillingofcoronaryarteries↑——Bloodpressure↓↓↓↓—Ratepressureproduct↓—*—ReliefofanginayesyesvariableBloodflow(subendocardialischemicarea)↑↓variableFirst-linetreatmentforanginapectorisyesnonoPreventionofrecurrentventricularfibrillationprovennonoPreventionofcardiacdeathprovennonoPreventionofpainduetoCASnoyesvariablePreventionofdeathinpatientwithCASnononoBeta-blockers:First-lineOralDrugTreatmentinAngina

CardiacDrugTherapy,M.GabrielKhan2003現(xiàn)在是35頁\一共有131頁\編輯于星期三

STEMI-阻滯劑治療（ACC/AHAGuidelines2004）?無禁忌證的患者應立即給予-阻滯劑口服治療不論是否同時接受溶栓治療或直接PCI治療（I類推薦、A級證據(jù)）?除非有禁忌證或低危（心室功能正常或接近正常、再灌注成功、沒有明顯室性心律失常），所有

STEMI后的患者都應該接受-阻滯劑治療。

這種治療是無限期的。（I類推薦、

A級證據(jù)）現(xiàn)在是36頁\一共有131頁\編輯于星期三STEMI：-阻滯劑的相對禁忌證（ACC/AHAGuidelines2004）現(xiàn)有證據(jù)提示：-阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實際上超過其危險，包括非活動期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、COPD、嚴重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滯劑時需加強監(jiān)測，避免發(fā)生不良反應。大多數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的1-阻滯劑。現(xiàn)在是37頁\一共有131頁\編輯于星期三二級預防：-阻滯劑的受益人群（ACC/AHA2004STEMIGuidelines

）接受或未接受再灌注治療的患者病程早期或較遲開始接受-阻滯劑治療的患者所有各種年齡組的患者高?；颊叩靡孀畲螅ㄋ劳雎式档停鹤笫夜δ墚惓！⑹倚孕穆墒С！⑽唇邮茉俟嘧⒅委煹幕颊咭呀?jīng)接受冠狀動脈重建治療（介入或搭橋手術）的患者，仍然需要長期-阻滯劑治療；因為-阻滯劑能夠進一步降低死亡率。現(xiàn)在是38頁\一共有131頁\編輯于星期三心肌梗死后的二級預防：-阻滯劑治療（ESC2004

-阻滯劑專家共識）適應證推薦級別證據(jù)水平所有無禁忌證患者，無限期使用IA

提高生存率IA

預防再次心肌梗死IA

預防心臟猝死IA

預防和治療室性心律失常IIaB現(xiàn)在是39頁\一共有131頁\編輯于星期三-受體阻滯劑在冠心病中的應用

從治療指南到臨床實踐

(全部I類推薦)穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護心臟藥物不穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護心臟藥物急性心肌梗死患者必須使用的保護心臟藥物心肌梗死后患者必須長期使用的保護心臟藥物相對禁忌證患者也應積極考慮使用，因為得益超過危險現(xiàn)在是40頁\一共有131頁\編輯于星期三哥德堡美托洛爾研究(GoteborgMetoprololStudy)中美托洛爾減少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3個月治療期間累積死亡率HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D累積死亡數(shù)美托洛爾(n=698)安慰劑(n=697)時間(天)P<0.024降低危險率36％7060504030201000 10 20 30 40 50 60 70 80 90現(xiàn)在是41頁\一共有131頁\編輯于星期三斯德哥爾摩美托洛爾試驗(StockholmMetoprololStudy)中美托洛爾減少了心肌梗死存活者中心臟性猝死的累積發(fā)生率OlssonG,etal.AmJCardiol1985;5:1428-1437141210864204 8 12 16 20 24 28 32 36累積死亡率(%)美托洛爾(9/154)安慰劑(21/147)時間(月)P<0.05降低危險率57％現(xiàn)在是42頁\一共有131頁\編輯于星期三急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析00,511,522,533,54使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=1405住院期間死亡率%P=0.0035HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655現(xiàn)在是43頁\一共有131頁\編輯于星期三0123456789主要心血管事件%P=0.027HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析使用β受體阻滯劑n=1132未使用β受體阻滯劑n=1405現(xiàn)在是44頁\一共有131頁\編輯于星期三0510152025303540使用β受體阻滯劑未使用β受體阻滯劑P<0.0001HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655并發(fā)癥發(fā)生率%

急性心梗冠脈血運重建術前應用-阻滯劑

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究薈萃分析現(xiàn)在是45頁\一共有131頁\編輯于星期三00,511,522,5SharmaSKetalCirculation2000;102:147P=0.04%15月隨訪時死亡率冠脈介入前應用-阻滯劑

具有心臟保護作用術前使用β受體阻滯劑術前未使用β受體阻滯劑現(xiàn)在是46頁\一共有131頁\編輯于星期三降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛爾控釋劑的隨機干預臨床試驗1現(xiàn)在是47頁\一共有131頁\編輯于星期三DataunblindedbyISaC

TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999隨訪月百分率(%)安慰劑組p=0.0062(校正后)p=0.00009(原始數(shù)據(jù))美托洛爾組危險性降低=34%MERIT-HF試驗結(jié)果：總死亡率0369121518212015105048MERIT-HF,AHAnov98現(xiàn)在是48頁\一共有131頁\編輯于星期三最大規(guī)模的-阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗療效顯著而提前終止試驗（平均隨訪1年）美托洛爾組總死亡率降低34%（p=0.00009）美托洛爾組心血管病死亡率降低38%（p=0.00003）美托洛爾組猝死率降低41%（p=0.0002）美托洛爾組心衰惡化致死率降低49%（p=0.0023）美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似MERIT-HF試驗結(jié)果：結(jié)論MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999,353(9169):2001-749MERIT-HF,AHAnov98現(xiàn)在是49頁\一共有131頁\編輯于星期三

β受體阻滯劑應用時的監(jiān)測低血壓：特別是有阻滯作用的制劑易于發(fā)生，一般在首劑或加量的24~48小時內(nèi)發(fā)生?？蓪CE抑制劑或擴血管劑減量或與b阻滯劑在每日不同時間應用。一般不將利尿劑減量。液體潴留和心衰惡化：常在起始治療3~5天體重增加，如不處理，1~2周后常致心衰惡化。應告知病人每日秤體重，如有增加，立即加大利尿劑用量。心動過緩和房室阻滯：和β阻滯劑劑量大小成正比。如：心率<55次/分，或出現(xiàn)II、III度房室阻滯，應將β阻滯劑減量現(xiàn)在是50頁\一共有131頁\編輯于星期三β受體阻滯劑應用時的監(jiān)測應避免突然撤藥，因可引起病情顯著惡化如在β受體阻滯劑用藥期間，心衰有輕或中度加重:首先應調(diào)整利尿劑和ACE抑制劑用量，以達到臨床穩(wěn)定如病情惡化需靜脈用藥時:可將β受體阻滯劑暫時減量或停用但應盡量避免停用，以免產(chǎn)生反跳減量過程也應緩慢，每2-4天減一次量，2周內(nèi)減完病情穩(wěn)定后再加量或繼續(xù)應用如需靜脈應用正性肌力藥時:磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動劑為合適因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。現(xiàn)在是51頁\一共有131頁\編輯于星期三心衰病人-受體阻滯劑實際應用指南(1)誰用？何時用?適應證:PotentiallyallpatientswithstablemildandmoderateHF;patientswithsevereHFshouldbereferredforspecialistadvice1stlinetreatment(alongwithACEinhibitors)inpatientswithstableNYHAClassII–IIIHF;startasearlyaspossibleincourseofdisease禁忌證:AsthmaCautions/seekspecialistadvice:Severe(NYHAClassIV)HFCurrentorrecent(<4weeks)exacerbationofHFe.g.,hospitaladmissionwithworseningHFHeartblockorheartrate<60/minPersistingsignsofcongestion,hypotension/lowbloodpressure(systolic<90mmHg),raisedjugularvenouspressure,ascites,markedperipheraloedemaDruginteractionstolookoutfor:Verapamil/diltiazem(shouldbediscontinued)**Digoxin,amiodarone

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721現(xiàn)在是52頁\一共有131頁\編輯于星期三心衰病人-受體阻滯劑實際應用指南(2)那兒?Inthecommunityinstablepatients(NYHAClassIV/severeHFpatientsshouldbereferredforspecialistadvice)NotinunstablepatientshospitalisedwithworseningHFOtherexceptions–seeCautions/seekspecialistadvice何種-受體阻滯及劑量?Startingdose(mg)Targetdose(mg)比索洛爾1.25oncedaily10oncedaily卡維地洛3.125twicedaily25–50twicedaily美托洛爾CR/XL12.5–25oncedaily200oncedaily*奈必洛爾1.25oncedaily10mgoncedaily

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721現(xiàn)在是53頁\一共有131頁\編輯于星期三心衰病人-受體阻滯劑實際應用指南(3)如何使用?Startwithalowdose(seeabove)Doubledoseatnotlessthan2weeklyintervalsAimfortargetdose(seeabove)or,failingthat,thehighesttolerateddoseRemembersomebeta-blockerisbetterthannobeta-blockerMonitorHR,BP,clinicalstatus(symptoms,signs—especiallysignsofcongestion,bodyweight)Checkbloodchemistry1–2weeksafterinitiationand1–2weeksafterfinaldosetitrationWhentostopup-titration/reducedose/stoptreatment—seeProblemsolvingAspecialistHFnursemayassistwithpatienteducation,follow-up(inperson/bytelephone),biochemicalmonitoringanddoseup-titration

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721現(xiàn)在是54頁\一共有131頁\編輯于星期三心衰病人-受體阻滯劑實際應用指南(4)對病人的建議?Explainexpectedbenefits(seeWhy?)Treatmentisgiventoimprovesymptoms,preventworseningofHFleadingtohospitaladmissionandtoincreasesurvivalSymptomaticimprovementmaydevelopslowlyafterstartingtreatment,taking3–6monthsorlongerTemporarysymptomaticdeteriorationmayoccurduringinitiation/up-titrationphase;inlong-termbetablockersimprovewell-beingAdvisepatienttoreportdeterioration(seeProblemsolving)andthatdeterioration(tiredness,fatigue,breathlessness)canusuallybeeasilymanagedbyadjustmentofothermedication;patientsshouldbeadvisednottostopbeta-blockertherapywithoutconsultingtheirphysicianTodetectandtreatdeteriorationearly,patientsshouldbeencouragedtoweighthemselvesdaily(afterwaking,beforedressing,aftervoiding,beforeeating)andtoincreasetheirdiureticdoseshouldtheirweightincrease,persistently(>2days),by>1.5–2.0kg.***

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721現(xiàn)在是55頁\一共有131頁\編輯于星期三心衰病人-受體阻滯劑實際應用指南(5)解決問題

Worseningsymptoms/signs(e.g.,increasingdyspnoea,fatigue,oedema,weightgain):Ifincreasingcongestionincreasedoseofdiureticand/orhalvedoseofbeta-blocker(ifincreasingdiureticdoesn’twork)Ifmarkedfatigue(and/orbradycardia—seebelow)halvedoseofbeta-blocker(rarelynecessary)Reviewpatientin1–2weeks;ifnotimprovedseekspecialistadviceIfseriousdeteriorationhalvedoseofbeta-blockerorstopthistreatment(rarelynecessary);seekspecialistadviceLowheartrate:If<50beats/minandworseningsymptoms—halvedosebeta-blockeror,ifseveredeterioration,stopbeta-blocker(rarelynecessary)Reviewneedforotherheartrateslowingdrugse.g.,digoxin,amiodarone,diltiazem/verapamil**

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721現(xiàn)在是56頁\一共有131頁\編輯于星期三解決問題(continued)Lowheartrate(continued):ArrangeECGtoexcludeheartblockSeekspecialistadviceAsymptomaticlowbloodpressure:DoesnotusuallyrequireanychangeintherapySymptomatichypotension:Ifdizziness,light-headednessand/orconfusionandalowbloodpressurereconsiderneedfornitrates,calciumchannelblockers**andothervasodilatorsIfnosigns/symptomsofcongestionconsiderreducingdiureticdoseorACEinhibitorIfthesemeasuresdonotsolveproblemseekspecialistadvice

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721心衰病人-受體阻滯劑實際應用指南(6)現(xiàn)在是57頁\一共有131頁\編輯于星期三卡維地洛n=696安慰劑n=398存活天050100150200250300350400危險度下降=65%p<0.001Packeretal(1996)CIBIS-IIInvestigators(1999)比索洛爾安慰劑接收后的時間(天)p<0.0001存活危險度下降=34%TheMERIT-HFStudyGroup(1999)美國卡維地洛計劃CIBIS-II研究0.81.00.60隨訪月03691215182120151050安慰劑美托洛爾

CRp=0.0062危險度下降=34%MERIT-HF研究月003691215182110090806070卡維地洛安慰劑危險度下降=35%存活Packeretal(2001)哥白尼（COPERNICUS）研究p=0.000130.50.60.70.80.91.00200400600800死亡率(%)現(xiàn)在是58頁\一共有131頁\編輯于星期三SENIORS研究

全因死亡率或因CV入院

2,128名年齡>70歲且因CHF或LVEF<35%而入院的患者HR0.86(0.74-0.99)Flatheretal,EHJ200501020304050發(fā)生一次事件的比例%0612182430研究的時間(月)奈必洛爾

安慰劑p=0.039現(xiàn)在是59頁\一共有131頁\編輯于星期三心衰中受體阻斷的

重新評估2005ESCGuidelinesonthediagnosisandtreatmentofCHF,EHJ2005建議使用-受體阻滯劑治療所有由缺血和非缺血原因所導致的穩(wěn)定型輕度、中度和重度的心力衰竭患者….在包括ACE抑制劑和利尿劑的標準治療基礎上證據(jù)水平A，I級僅建議使用比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾CR和奈必洛爾不建議使用酒石酸美托洛爾治療現(xiàn)在是60頁\一共有131頁\編輯于星期三常用?受體阻滯劑治療冠心病的劑量藥物劑量比索洛爾10mg每日1次卡維地洛12.5~25mg每日2次美托洛爾50-100mg每日2次—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應用的中國專家共識，2006年11月現(xiàn)在是61頁\一共有131頁\編輯于星期三?受體阻滯劑治療心力衰竭的常用劑量藥物初始劑量（每日）目標劑量（每日）比索洛爾1.25mg,qd10mg,qd卡維地洛3.125mg,bid體重≦80kg，25mg,bid體重>80kg,50mg,bid緩釋琥珀酸美托洛爾12.5-25mg,qd200mg,qd酒石酸美托洛爾6.25mg,bid-tid50mg,bid-tid—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應用的中國專家共識，2006年11月現(xiàn)在是62頁\一共有131頁\編輯于星期三

?受體阻滯劑在高血壓治療中的強適應征為高血壓合并心絞痛、心肌梗死后、冠脈高危險患者、心力衰竭、伴有竇性心動過速或心房顫動等快速室上性心律失常，也適用于交感神經(jīng)興奮性高的年輕患者。雖然，有一系列臨床研究對比了?受體阻滯劑與其它新型的降壓藥物，且多數(shù)研究結(jié)果提示新型降壓藥物可能優(yōu)于傳統(tǒng)?受體阻滯劑，但是需要注意的是這些研究中比較的是水溶性的?受體阻滯劑阿替洛爾與新型降壓藥物，而且在死亡率終點沒有達到統(tǒng)計學差異。?受體阻滯劑治療高血壓—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應用的中國專家共識，2006年11月現(xiàn)在是63頁\一共有131頁\編輯于星期三緩釋倍他樂克的藥物釋放特點

ZOK

=ZeroOrderKinetics

零級動力學現(xiàn)在是64頁\一共有131頁\編輯于星期三美托洛爾普通/緩釋/控釋制劑

劑型美托洛爾鹽釋藥持續(xù)時間普通片酒石酸鹽15min

緩釋片酒石酸鹽(Durules?)9hr控釋片琥珀酸鹽

(ZOK?

)20hr現(xiàn)在是65頁\一共有131頁\編輯于星期三普通、緩釋與控釋劑型的藥-時曲線

血藥濃度零級控釋制劑緩釋制劑常規(guī)制劑現(xiàn)在是66頁\一共有131頁\編輯于星期三

靶目標劑量和最大耐受量判定指標：心率：靜息心率50-60次/分或中等運動量如爬一層樓梯后心率增加不超過20次/分

-受體阻斷效應的絕對性藥物劑量的相對性長期用藥后的撤藥方法（特別是CHD者）劑量每周減半一次，降至25mgbid或最小量，至少維持10天后停藥-受體阻斷效應與劑量現(xiàn)在是67頁\一共有131頁\編輯于星期三常見-阻滯劑的臨床劑量

藥物名稱常用劑量血漿半衰期用藥次數(shù)范圍(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安50-1006-91美托洛爾平片50-3003-42美托洛爾緩釋片50-3003-41比索洛爾5.0-1010-111卡濰地洛12.5-507-102索他洛爾160–3207-181-2心得安80–3203-61-2現(xiàn)在是68頁\一共有131頁\編輯于星期三

1-阻滯效應的選擇性與藥物劑量和劑型

-避免1過度阻滯

-維持1阻滯選擇性

-對血糖的影響（2）

-對氣道阻力的影響（2）

-對外周血管阻力的影響（2）

現(xiàn)在是69頁\一共有131頁\編輯于星期三

1-阻滯的選擇性、藥物劑量與給藥方法

通過把單次劑量降至50mg并將日給藥次數(shù)增至3-4次，維護美托洛爾平片理想的選擇性

1-阻滯效應并確保作用覆蓋整個24小時給藥次數(shù)增加導致依從性下降，病人須配合控釋片一天一片即可達到上述狀態(tài)現(xiàn)在是70頁\一共有131頁\編輯于星期三

平片與緩釋片之間的劑量轉(zhuǎn)換

現(xiàn)在是71頁\一共有131頁\編輯于星期三

按日總劑量相同原則進行轉(zhuǎn)換

普通倍他樂克:緩釋倍他樂克1:1

現(xiàn)在是72頁\一共有131頁\編輯于星期三琥珀酸美托洛爾與酒石酸美托洛爾劑量換算酒石酸美托洛爾:分子量684.822個氧原子:216=32，占原子量32/684.825%琥珀酸美托洛爾等摩爾劑量

=0.95酒石酸美托洛爾劑量酒石酸美托洛爾琥珀酸美托洛爾

50mg47.5mg100mg95mg現(xiàn)在是73頁\一共有131頁\編輯于星期三BetalocZOK?

四期

臨床研究總結(jié)現(xiàn)在是74頁\一共有131頁\編輯于星期三研究目的進一步驗證琥珀酸美托洛爾緩釋片在中國輕、中度高血壓患者的療效和安全性，進行本四期臨床研究。現(xiàn)在是75頁\一共有131頁\編輯于星期三研究人員

研究單位主要研究者北京高血壓聯(lián)盟研究所（組長單位）劉力生北京大學人民醫(yī)院孫寧玲北京安貞醫(yī)院周玉杰北京301醫(yī)院李小鷹北京協(xié)和醫(yī)院朱文玲上海市第一人民醫(yī)院戴秋艷上海第六人民醫(yī)院魏盟南京軍區(qū)總醫(yī)院江時森南京鼓樓醫(yī)院徐標浙江大學一附院陳君柱浙江大學二附院徐耕中山大學第一醫(yī)院董吁鋼廣州市第一人民醫(yī)院李廣鐮哈爾濱醫(yī)科大學一附院李為民沈陽軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲

現(xiàn)在是76頁\一共有131頁\編輯于星期三研究時間開始時間：2005年10月17日（第一例受試者入選日期）結(jié)束時間：2006年4月7日（最后一例受試者結(jié)束日期）計劃入選300例，實際入選310例現(xiàn)在是77頁\一共有131頁\編輯于星期三研究設計多中心、開放、單組的臨床研究入組標準1.簽署書面知情同意書。2.18-70歲的男性或女性病人。3.新近診斷且尚未用藥的或2周內(nèi)未曾使用降壓藥物的輕、中度的原發(fā)性高血壓患者，平均90mmHgSiDBP<110mmHg，且平均SiSBP<180mmHg（坐位血壓指患者下次服藥前安靜休息5分鐘后于坐位所測的血壓）?，F(xiàn)在是78頁\一共有131頁\編輯于星期三研究設計排除標準符合以下任何一條者，必須排除出本研究：1．已知或懷疑繼發(fā)性高血壓。2．靜息心率低于55次/分。3．病態(tài)竇房結(jié)綜合癥。4．P-R間期超過0.24秒的I度房室傳導阻滯，II、

III度房室傳導阻滯。5．非穩(wěn)定、失代償?shù)男牧λソ摺，F(xiàn)在是79頁\一共有131頁\編輯于星期三研究設計排除標準6.不穩(wěn)定性心絞痛，3個月內(nèi)有急性心肌梗死或行經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術或心臟外科手術。7.有臨床意義的瓣膜病。8.哮喘或重度慢性阻塞性肺部疾?。‵EV1/FVC<70%,FEV1<30%預計值，或FEV1<50%預計值伴呼吸衰竭或右心衰的臨床表現(xiàn)）。9.1型糖尿病?，F(xiàn)在是80頁\一共有131頁\編輯于星期三研究設計排除標準10.FPG>180mg/dl(9.99mmol/L)或HbA1c>9%或已知過去5年內(nèi)曾有糖尿病酮癥酸中毒的2型糖尿病。11.未經(jīng)控制的重度高血壓患者，即在任何時間出現(xiàn)靜息坐位舒張壓≥110mmHg或收縮壓≥180mmHg。12.ALT、AST或TBIL>3倍正常上限。13.Cr>2.5mg/dl。14.妊娠、哺乳期婦女?，F(xiàn)在是81頁\一共有131頁\編輯于星期三研究設計排除標準15.已知藥物或酒精依賴。16.試驗期間需服用除研究藥物以外的影響血壓的藥物。

17.已知或懷疑對研究藥物的活性或非活性成分過敏，對其他?-受體阻滯劑過敏，或存在其他研究藥物使用禁忌癥。18.研究者認為不適合入選的其他情況。現(xiàn)在是82頁\一共有131頁\編輯于星期三研究藥物

琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg，每日口服一次，每次一片。琥珀酸美托洛爾緩釋片95mg，每日口服一次，每次一片。非洛地平緩釋片（波依定）5mg，每日口服一次，每次一片?，F(xiàn)在是83頁\一共有131頁\編輯于星期三用法用量

在完成4周琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg治療期（隨訪3時），若受試者血壓仍未達標（控制在140/90mmHg以下），則琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量上調(diào)至95mg每日一次，每次一片。如8周末血壓未達標（隨訪4時），則合用非洛地平緩釋片5mg，每日口服一次，每次一片?，F(xiàn)在是84頁\一共有131頁\編輯于星期三流程圖現(xiàn)在是85頁\一共有131頁\編輯于星期三療效指標

主要療效指標：琥珀酸美托洛爾緩釋片治療8周后血壓達標的受試者的百分比率和達標受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值。血壓達標是指血壓140/90mmHg以內(nèi)（不包括140/90mmHg）。

現(xiàn)在是86頁\一共有131頁\編輯于星期三療效指標

次要療效指標，包括：1)治療4周后血壓達標的受試者的百分比率，所有受試者和達標受試者兩個人群的收縮壓和舒張壓較基線的下降值；2)治療8周后所有受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降;3)治療12周后血壓達標的受試者的百分比率，所有受試者和達標受試者兩個人群的收縮壓和舒張壓較基線的下降值?，F(xiàn)在是87頁\一共有131頁\編輯于星期三安全性指標

1)不良事件2)實驗室檢查，主要包括：尿常規(guī)血生化：空腹血糖（FPG），肝功能（ALT,AST,TBIL），血脂（TC,LDL-C,TG,HDL-C），腎功能（Cr,BUN），糖基化血紅蛋白（HbA1c）

（

HbA1c僅在已確診的糖尿病患者,或在本次研究中首次發(fā)現(xiàn)空腹血糖增高者>126mg/dl中進行）現(xiàn)在是88頁\一共有131頁\編輯于星期三安全性指標

3)其他安全性檢查，主要包括：體格檢查靜息心率12導聯(lián)心電圖現(xiàn)在是89頁\一共有131頁\編輯于星期三

研究結(jié)果現(xiàn)在是90頁\一共有131頁\編輯于星期三人口統(tǒng)計學結(jié)果(1)

本次試驗共有321例患者進入篩選期，最終來自14個中心的310例符合入選/排除標準。入選但未給予研究用藥的受試者2例，給予研究用藥的受試者308例，完成研究的受試者281例，提前終止研究的受試者27例。現(xiàn)在是91頁\一共有131頁\編輯于星期三人口統(tǒng)計學結(jié)果(2)

所有病例中女性占45.1%，男性占54.9%。入選患者平均年齡51.1歲，>65歲的占11.1%，≤65歲的占88.9%。分析受試者的既往病史，其中具有一般病史的受試者例數(shù)為77例，占25.9%，常見合并疾病有糖尿病、高脂血癥、冠心病等。現(xiàn)在是92頁\一共有131頁\編輯于星期三受試者分配情況

進入篩選期321篩選失敗-11

進入治療期310未服試驗用藥-2服用試驗用藥308安全集（100%）無基線或基線后療效評估數(shù)據(jù)-11療效評價

297ITT集（96.4%）因偏離方案導致剔除-37療效評價260PP集(84.4%)

現(xiàn)在是93頁\一共有131頁\編輯于星期三療效評價結(jié)果（1）本研究入選患者的基線平均坐位收縮壓

148.6mmHg，平均坐位舒張壓96.3mmHg。本研究的主要療效指標，即琥珀酸美托洛爾緩釋片

47.5mg和95mg治療8周后血壓達標的受試者的百分比率，ITT分析顯示為69.0%，95%可信區(qū)間

(63.6%-74.3%)；PP分析顯示為70.4%，95%

可信區(qū)間(64.8%-75.9%)。達標受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值，ITT分析顯示為17.5/13.8mmHg(P<0.001)，PP分析集結(jié)果與此相符合

(P<0.001)?，F(xiàn)在是94頁\一共有131頁\編輯于星期三療效評價結(jié)果（2）本研究的次要療效指標中，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg治療4周后血壓達標的受試者的百分比率為50.8%，95%可信區(qū)間(45.2%-56.5%)。所有受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值為10.2/8.1mmHg(P<0.001)，達標受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值為15.5/12.9mmHg(P<0.001)?；赑P集受試者的進一步分析結(jié)果支持此ITT分析結(jié)果。現(xiàn)在是95頁\一共有131頁\編輯于星期三療效評價結(jié)果（3）本研究的次要療效指標中,琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg和95mg治療8周后所有受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降值為14.2/10.9mmHg(P<0.001)。基于PP集受試者的進一步分析結(jié)果支持此ITT分析結(jié)果?，F(xiàn)在是96頁\一共有131頁\編輯于星期三療效評價結(jié)果（4）本研究的次要療效指標中，琥珀酸美托洛爾緩釋片95mg與非洛地平緩釋片5mg聯(lián)合治療12周后血壓達標的受試者的百分比率為77.3%，95%可信區(qū)間(72.4%-82.1%)。所有受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降值為17.5/12.6mmHg(P<0.001)，達標受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降值為19.9/14.7mmHg(P<0.001)

基于PP集受試者的進一步分析結(jié)果支持ITT分析結(jié)果?，F(xiàn)在是97頁\一共有131頁\編輯于星期三安全性評價結(jié)果（1）

共308例受試者進入藥物治療期并服用研究藥物，全體安全集受試者暴露于試驗藥物的平均時間為81.6天（11.7周）。

現(xiàn)在是98頁\一共有131頁\編輯于星期三安全性評價結(jié)果（2）報告的受試者不良事件發(fā)生率為22.1%(68/308)。報告的不良事件總數(shù)為91例，大部分是輕度的(85.7%)，中度不良事件12例(13.2%)，重度不良事件1例(1.1%)。共計13例試驗受試者因不良事件退出試驗。現(xiàn)在是99頁\一共有131頁\編輯于星期三安全性評價結(jié)果（3）報告較多的不良事件包括上呼吸道感染(1.0%)、不適(1.0%)、疲勞(1.0%)、無力(1.9%)、高血糖(1.3%)、高膽固醇血癥(1.0%)、高甘油三酯血癥(1.6%)、失眠(1.0%)、腹瀉(1.0%)、嗜睡(1.6%)、頭暈(2.6%)、頭痛(3.6%)。研究者認為2例嚴重不良事件的發(fā)生與試驗藥物都沒有關系。本次研究中無死亡受試者的報告?，F(xiàn)在是100頁\一共有131頁\編輯于星期三安全性評價結(jié)果（4）其他安全性指標包括尿常規(guī)、血生化、體格檢查、12導聯(lián)心電圖的結(jié)果顯示，治療前后的變化水平無臨床顯著性差異。靜息坐位心率全體安全集受試者基線期平均心率75.4次/分

4周治療期后平均心率下降4.5次/分；

8周治療期后平均心率下降6.2次/分；

12周治療期后平均心率下降6.9次/分?，F(xiàn)在是101頁\一共有131頁\編輯于星期三研究結(jié)論

綜上所述，本試驗證實琥珀酸美托洛爾緩釋片治療可有效降低原發(fā)性輕、中度高血壓患者的收縮壓和舒張壓，治療8周后69.0%的受試者血壓達標，并能安全耐受?，F(xiàn)在是102頁\一共有131頁\編輯于星期三現(xiàn)在是103頁\一共有131頁\編輯于星期三倍他樂克ZOK的應用實踐現(xiàn)在是104頁\一共有131頁\編輯于星期三BetalocZOK的應用病例一內(nèi)部交流資料現(xiàn)在是105頁\一共有131頁\編輯于星期三病例一病史介紹患者男，50歲，工人，住院號0503560反復胸、氣喘六年，加重一周2006.09.09入院近兩年反復四次住院現(xiàn)在是106頁\一共有131頁\編輯于星期三病例一體格檢查P84bpm，R22次/分，BP120/70mmHg口唇紫紺，雙肺呼吸音粗，可聞及肺底濕啰音心尖左擴大，HR84bpm，律齊，A1聞及ⅢSM/6腹膨隆，雙下肢指凹水腫現(xiàn)在是107頁\一共有131頁\編輯于星期三病例一特殊檢查血常規(guī)：基本正常外院胸片：心影擴大，兩肺支氣管病變心臟超聲：LAD53、LVDd99、LVDs82、EF34.1%

全心擴大，以左房左室為主，心功能不全重度主閉，中度二閉，中度肺動脈高壓現(xiàn)在是108頁\一共有131頁\編輯于星期三病例一特殊檢查Holter：心搏次數(shù)88773次/24h，平均心率63bpm

單發(fā)室早8292次

30次組成10陣短陣室速

RBBB，最長RR1.88s現(xiàn)在是