微生物32章皰疹病毒第1頁/共109頁概述皰疹病毒(HPV)是一群中等大小的雙鏈DNA病毒,現有114個成員，其中8個對人致病：人類皰疹病毒1型:單純皰疹病毒I型（HSV–1）人類皰疹病毒2型:單純皰疹病毒II型（HSV–2）人類皰疹病毒3型:水痘–帶狀皰疹病毒（VZV）人類皰疹病毒4型:EB病毒（EBV）人類皰疹病毒5型:巨細胞病毒（CMV）人類皰疹病毒6型（HHV–6）人類皰疹病毒7型（HHV–7）人類皰疹病毒8型（HHV–8）第2頁/共109頁皰疹病毒分為三個亞群：

亞群（HSV–1，HSV–2，VZV）：病毒增殖快，復制周期短；迅速破壞宿主細胞，宿主細胞范圍廣。

亞群（CMV，HHV–6）：病毒增殖慢，復制周期長；宿主細胞范圍局限。亞群（EBV）：宿主細胞范圍極受局限。第3頁/共109頁人類皰疹病毒的種類及其所致疾病病毒所致疾病單純皰疹病毒I型

單純皰疹病毒II型

水痘-帶狀皰疹病毒

EB病毒

巨細胞病毒

人皰疹病毒6型

人皰疹病毒7型

人皰疹病毒8型

猿猴B病毒齦口炎、唇皰疹、角膜結膜炎、腦炎、甲溝炎

生殖器皰疹、新生兒皰疹

水痘、帶狀皰疹、肺炎、腦炎

傳染性單核細胞增多癥、多克隆B淋巴細胞淋巴瘤、X染色體相關性淋巴細胞綜合征、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌

巨細胞包涵體病、輸血后傳染性單核細胞增多癥、先天性畸形、肝炎、間質性肺炎、視網膜炎

嬰兒急疹、幼兒急性發(fā)熱病、間質性肺炎

末確定

Kaposi肉瘤

腦炎第4頁/共109頁1.形態(tài)結構：球形，直徑為120~300nm。核衣殼的結構包括雙股線形DNA和呈20面體對稱排列的蛋白衣殼；核衣殼外有雙層脂類糖蛋白包膜，包膜上有小刺突。

皰疹病毒的共同特點：第5頁/共109頁2.除EBV，HHV–6外,均能在人二倍體細胞核內復制，通過核膜出芽，由胞吐或細胞溶解方式釋放病毒。核內有嗜酸性包涵體。病毒可通過細胞間橋直接擴散。感染細胞與鄰近未感染的細胞融合，形成多核巨細胞。第6頁/共109頁3.感染特點病毒感染宿主細胞，主要表現為：顯性感染：病毒增殖，細胞破壞，出現臨床癥狀。潛伏感染：病毒不增殖，也不破壞細胞，病毒與宿主細胞處于暫時平衡狀態(tài)。整合感染：病毒基因組的一部分可整合于宿主細胞的DNA中，導致細胞轉化。先天性感染：病毒經胎盤感染胎兒，造成胎兒畸形。第7頁/共109頁皰疹病毒的潛伏感染部位：HSV–1

三叉神經節(jié)，頸上和迷走神經節(jié)HSV–2

骶神經節(jié)VZV

脊髓后跟神經節(jié)或顱神經的感覺神經節(jié)CMV

唾液腺、乳腺、腎臟等EBVB淋巴細胞HHV–6B和T淋巴細胞第8頁/共109頁

HSV1HSV2VZVEBVCMV第9頁/共109頁Herpessimplexvirus,HSVHHV-1第一節(jié)單純皰疹病毒第10頁/共109頁一、生物學性狀第11頁/共109頁單純皰疹病毒，由于在感染急性期發(fā)生水皰性皮疹即所謂單純皰疹而得名有兩種血清型：HSV-1和HSV-2，兩型病毒DNA有50％同源性，兩型感染部位不同。HSV-1：

引起腰以上皮膚、粘膜、器官感染HSV-2：主要引起生殖器及腰以下的皮膚皰疹第12頁/共109頁一、生物學性狀HSV具有典型皰疹科病毒的形態(tài)。第13頁/共109頁基因組：150

kb,編碼70多種蛋白與病毒復制有關：核糖核苷酸還原酶、胸苷激酶等與細胞相互作用有關：

糖蛋白：位于病毒體表面，是誘導機體產生免疫反應的主要抗原。目前已發(fā)現并正式命名的有11種，分別是gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gK、gL、gM。第14頁/共109頁糖蛋白主要功能gB、gC、gD、gH與病毒的吸附和穿入有關，gB具有黏附和融合兩種功能，gD誘導產生中和抗體的作用最強gCgE/gI補體C3b受體IgGFc受體gG型特異性抗原gC、gE/gI與HSV的免疫逃避機制有關HSV主要包膜糖蛋白的功能第15頁/共109頁生物學性狀HSV培養(yǎng)特性

HSV可在多種細胞中增殖，常用原代新生兔腎、人胚肺、人胚腎、人羊膜等細胞培養(yǎng)。病毒感染細胞后，CPE發(fā)展迅速，表現為細胞腫脹、變圓和產生嗜酸性核內包涵體。

HSV對動物的感染范圍較廣。常用的實驗動物有家兔、豚鼠、小鼠等。由于接種途徑不同，感染類型也不一樣。如腦內接種引起皰疹性腦炎；角膜接種引起皰疹性角膜炎。

第16頁/共109頁CPE第17頁/共109頁二、致病性與免疫性第18頁/共109頁人群感染率高，廣泛存在潛伏感染傳染源

病人和健康帶毒者傳播途徑密切接觸、性接觸、飛沫

HSV-1一般通過口腔或污染的手及飛沫感染

HSV-2一般通過性接觸傳播第19頁/共109頁HSV感染較普遍

密切接觸和性接觸

經粘膜和破損皮膚上皮細胞內復制，水皰漿液充滿病毒顆粒，細胞碎片，基底部多核巨細胞；神經細胞則為潛伏感染。皮膚損傷性水皰第20頁/共109頁原發(fā)感染潛伏感染和復發(fā)HSV-1：三叉神經節(jié)和頸上神經節(jié)HSV-2：骶神經節(jié)先天性感染感染類型第21頁/共109頁HSV-1直接密切接觸

嬰幼兒等易感人群齦口炎、皰疹性角膜結膜炎、皮膚皰疹性濕疹、皰疹性甲溝炎或皰疹性腦炎等HSV-2性接觸原發(fā)性生殖器皰疹感染類型：1、原發(fā)感染：初次顯性感染很少見，約90%為隱性感染，少數出現臨床癥狀第22頁/共109頁原發(fā)感染唇皰疹齒齦炎膿性指頭炎生殖器皰疹第23頁/共109頁HSV原發(fā)感染后，大部分病毒被消除，少數病毒潛伏在神經節(jié)中而不引起癥狀，與機體處于相對平衡狀態(tài)。當機體受到一定的刺激時，潛伏的病毒被激活重新增殖，沿神經軸突下行到神經末梢支配的粘膜上皮細胞內增殖，引起復發(fā)性局部皰疹。復發(fā)出現在同一部位。HSV-1潛伏于三叉神經節(jié)、頸上神經節(jié)HSV-2潛伏于骶神經節(jié)感染類型：2、潛伏感染與復發(fā)：第24頁/共109頁

潛伏感染

原發(fā)感染后,HSV由感覺神經

HSV-1:三叉神經節(jié)和頸上神經節(jié)

HSV-2:骶神經節(jié)

潛伏的HSV不復制，對抗病毒藥物不敏感第25頁/共109頁復發(fā)性感染

非特異性刺激：發(fā)熱、月經、感染等

激活潛伏病毒沿感覺神經纖維下行到末梢（原發(fā)部位）

感染粘膜或皮膚上皮細胞

免疫記憶反應

病程短,組織損傷輕,感染更局限

第26頁/共109頁第27頁/共109頁第28頁/共109頁第29頁/共109頁第30頁/共109頁流產早產死胎先天性畸形新生兒皰疹胎盤產道母體感染類型：3、先天性及初生兒感染：第31頁/共109頁先天性感染及新生兒感染

因原發(fā)感染或潛伏感染的HSV-1被激活，HSV通過胎盤，引起先天畸形、智力低下、流產等。生殖器皰疹：新生兒經產道感染，發(fā)生新生兒皰疹。第32頁/共109頁經產道感染的新生兒皰疹第33頁/共109頁患生殖器皰疹，宮頸癌高發(fā)宮頸癌患者抗HSV-2（+）脫落細胞涂片HSV-2抗原（+）兩種病好發(fā)部位相同癌細胞中有HSV-2基因片段動物試驗可誘發(fā)腫瘤HSV-2與宮頸癌（相關）第34頁/共109頁

免疫性IFN和NK細胞：限制原發(fā)感染發(fā)展中和抗體：阻斷病毒擴散，但不能有效組織病毒向神經組織的移行細胞免疫：起更重要作用，控制和消除HSV感染對潛伏在神經節(jié)細胞內的病毒均無作用第35頁/共109頁三、微生物學檢查法第36頁/共109頁檢測抗原

刮取皰疹基底部組織熒光素或酶標記抗體染色檢查皰疹病毒抗原，亦可尋找核內包涵體和多核巨細胞檢測核酸

PCR或原位雜交檢測HSV的DNA分離病毒

標本：水皰液、唾液或CSF細胞：BHK-21，Vero

CPE：細胞腫脹；融合細胞；包涵體第37頁/共109頁四、防治原則第38頁/共109頁防治原則預防避免同患者接觸防止醫(yī)院內感染剖腹產預防新生兒感染

HSV有致癌可能性，減毒活疫苗和死疫苗不宜用于人體包膜蛋白（提純的gG、gD）亞單位疫苗

第39頁/共109頁治療

ACV（無環(huán)鳥苷）用于治療口唇皰疹，皰疹性腦炎、生殖器皰疹、新生兒皰疹等，能緩解癥狀、縮短病程，但不能防止?jié)摲腥驹侔l(fā)。第40頁/共109頁Varicellazostervirus（VZV）第二節(jié)水痘-帶狀皰疹病毒第41頁/共109頁水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）人是VZV的唯一自然宿主皮膚是病毒的主要靶細胞可由同一種病毒引起兩種不同的病癥兒童初次感染引起水痘潛伏體內的病毒受到某些刺激后復發(fā)引起帶狀皰疹，多見于成年人和老年人第42頁/共109頁與HSV相似：①潛伏神經細胞，引起復發(fā)感染②細胞免疫限制和防止重癥水痘③皮膚損傷以水皰為特征④編碼TK等,對抗病毒藥物敏感與HSV不同：

①呼吸道感染

②通過病毒血癥播散至皮膚一、生物學性狀第43頁/共109頁VZV的基本性狀基本性狀與HSV相似只有一個血清型對一般實驗動物不敏感，在人胚成纖維細胞中增殖，并緩慢產生細胞病變第44頁/共109頁水痘和帶狀皰疹二、致病性與免疫性第45頁/共109頁致病性傳染源主要是患者，病毒借飛沫經呼吸道或接觸傳播感染類型原發(fā)感染和潛伏感染第46頁/共109頁1、原發(fā)感染（多見兒童）兒童：好發(fā)年齡為3～9歲，多在冬春季流行。皮疹分布呈向心性，軀干比面部和四肢多。病情較輕。但在細胞免疫缺陷、白血病或長期使用免疫抑制劑的兒童可表現為重癥，甚至危及生命。成人：20%～30%并發(fā)肺炎。一般病情重，病死率亦高。孕婦：表現亦較嚴重，并可引起胎兒畸形、流產或死產。第47頁/共109頁病毒經呼吸道、結膜、皮膚等處侵入人體先在局部淋巴結增殖進入血液散布到各個內臟繼續(xù)大量增殖2～3周潛伏期皮膚廣泛發(fā)生丘疹，水皰疹和膿皰疹VZV的致病過程原發(fā)感染和潛伏感染第48頁/共109頁水痘水痘(ChickenPox)第49頁/共109頁2、潛伏與再發(fā)感染（多見于成年人和老年人）第50頁/共109頁帶狀皰疹潛伏于脊髓后根神經節(jié)或顱神經的感覺神經節(jié)中的少量病毒，在機體免疫力下降時，在冷、熱、藥物等因素刺激下，潛伏的病毒被激活，病毒沿神經軸突到達所支配的皮膚細胞內增殖，發(fā)生皰疹，排列呈帶狀，故稱帶狀皰疹。2、潛伏與再發(fā)感染（多見于成年人和老年人）第51頁/共109頁（1）潛伏場所脊髓后根神經節(jié)或顱神經的感覺神經節(jié)（2）再發(fā)感染形成沿感覺神經支配的皮膚分布，串聯成帶狀的帶狀皰疹第52頁/共109頁復發(fā)性感染第53頁/共109頁形形色色的帶狀皰疹第54頁/共109頁免疫性兒童患水痘后，機體產生持久的特異性細胞免疫和體液免疫，極少再患水痘。病毒中和抗體和細胞免疫不能有效地清除潛伏于神經節(jié)中的病毒，故不能阻止病毒被激活而發(fā)生帶狀皰疹。第55頁/共109頁臨床表現都較典型，無需做微生物學診斷脫落細胞檢查嗜酸性核內包涵體和多核巨細胞，或IFA查病毒抗原

三、微生物學檢查法第56頁/共109頁四、防治原則可預防接種VZV減毒活疫苗。帶狀皰疹免疫球蛋白（VZVIg）被動免疫。正常兒童患水痘不需治療，抗病毒藥物用于治療免疫低下患兒的水痘、成人水痘及帶狀皰疹。治療：①無環(huán)鳥苷

②IFN：限制疾病、緩解局部癥狀第57頁/共109頁

第三節(jié)EB病毒Epstein-Barrvirus，EBV第58頁/共109頁EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）Epstein和Barr于1964年首次成功地將Burkitt非洲兒童淋巴瘤細胞時發(fā)現，故名主要侵犯B細胞第59頁/共109頁形態(tài)結構類似HSV一、生物學性狀第60頁/共109頁一、生物學性狀第61頁/共109頁在病毒不同存在狀態(tài)，表達不同抗原增殖性感染——EBV早期抗原（EA）

——EBV衣殼抗原（VCA）

——EBV膜抗原（membraneantigen，MA）

潛伏感染

——EBV核抗原（EBNA）

——潛伏感染膜蛋白（LMP）抗原性第62頁/共109頁

潛伏感染

EBV感染B細胞或上皮細胞

潛伏感染細胞含EBV基因組(游離或整合)選擇性表達潛伏期抗原，刺激B細胞增生或永生化第63頁/共109頁致病性EB病毒在人群中廣泛感染我國3～5歲兒童感染率達90%以上主要通過唾液傳播，也可經輸血傳染傳染源：EBV抗體陽性而仍排毒的健康人、隱性感染者和病人。傳播途徑：主要通過唾液感染。輸血也偶可傳播，但未發(fā)現有垂直感染。宿主：在體內感染主要感染人和其他靈長類動物的B淋巴細胞和口咽上皮細胞。EBV受體為CD21（CR2）。二、致病性與免疫性第64頁/共109頁EBV感染咽喉部上皮細胞B淋巴細胞血液中EBV感染的B細胞多克隆激活B細胞特異性免疫球蛋白異嗜性抗體刺激T細胞增殖非典型淋巴細胞咽喉部上皮細胞EBV復制唾液傳播gp350/gp220gp85第65頁/共109頁所致疾病傳染性單核細胞增多癥非洲兒童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）鼻咽癌淋巴組織增生性疾病第66頁/共109頁傳染性單核細胞增多癥一種急性淋巴組織增生性疾病，多見于青春期初次感染EBV后發(fā)病三個典型癥狀為發(fā)熱、咽炎和頸淋巴結腫大隨病情發(fā)展可出現肝脾腫大、肝功能異常，外周血單核細胞增多，并出現異型淋巴細胞（可殺傷表面有EBV抗原表達的B細胞）第67頁/共109頁肝脾臟大、肝功能異常，外周血單核細胞增多，并出現異型淋巴細胞。異形單核細胞第68頁/共109頁非洲兒童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）于中非、新幾內亞和美洲溫熱帶地區(qū)呈地方性流行多見于5～12歲兒童好發(fā)部位為顏面、腭部所有BL病人血清均含EBV抗體，其中80%以上滴度高于正常人在腫瘤組織中發(fā)現EBV基因組第69頁/共109頁鼻咽癌我國南方（廣東、廣西）及東南亞是鼻咽癌高發(fā)區(qū)多發(fā)生于40歲以上中老年人EBV與鼻咽癌

在所有病例的癌組織中有EBV基因組存在和表達病人血清中有高效價EBV抗原（主要VCA和EA）的lgG和lgA抗體病情好轉后，這些抗體的滴度也隨之下降第70頁/共109頁EBV與鼻咽癌(1)鼻咽癌活檢組織均可檢出EBV的DNA和EBNA(2)病人血清中有高效價EBV特異的VCA-IgA或EA-IgA抗體(3)鼻咽癌細胞在裸鼠傳代中有完整的EBV形式(4)鼻咽粘膜尚未發(fā)生惡變前已經查出這些抗體，治療后好轉者，抗體效價下降第71頁/共109頁免疫性EBV在人群中廣泛存在，成人抗體的陽性率達90%以上出現中和抗體，能阻止外源性病毒再感染細胞和體液免疫不能清除體內已經潛伏的EBV第72頁/共109頁異嗜性抗體的檢測

輔助診斷：傳染性單核細胞增多癥交叉抗體：IgM型抗體，非特異凝集牛、綿羊RBC；出現早，發(fā)病3-4周內達高峰；消失快，恢復期逐漸下降至消失，有診斷價值（早期診斷、近期感染）；效價>1:224缺點：假陽性正常人,血清病等三、微生物學檢查法第73頁/共109頁

EBV特異性抗體檢測

EBV感染：

檢測病毒VCA－IgA或EA－IgA抗體，滴度≥1：5～1：10有診斷意義。第74頁/共109頁我國用基因工程方法構建的同時表達EBVgp320和HBsAg的疫苗，重點使用在鼻咽癌高發(fā)區(qū)。gp320膜蛋白疫苗，正在英國大學生患者中作小規(guī)模接種，以期觀察該疫苗是否能降低傳染性單核細胞增多癥的發(fā)病率。四、防治原則第75頁/共109頁Humancytomegalovirus（HCMV）第四節(jié)人巨細胞病毒第76頁/共109頁是巨細胞包涵體病的病原體1956年Smith等首先用組織培養(yǎng)方法從患者腺體組織培養(yǎng)中分離出病毒

由于感染的細胞腫大，并具有巨大的核內包涵體，故名CMV多為潛伏感染，?？捎蓱言械纫蛩乇患せ畹?7頁/共109頁

CMV第78頁/共109頁HCMV只能感染人

復制周期為36～48h其特點是細胞變圓、膨脹、核變大形成巨大細胞，核內出現鷹眼狀（Owl’seyeinclusionbody）大型嗜酸性包涵體一、生物學性狀第79頁/共109頁owl'seyeinclusionbody第80頁/共109頁一、生物學性狀第81頁/共109頁培養(yǎng)特性感染宿主范圍狹窄，即不能感染其他動物；人體內感染多種細胞，但體外僅在人成纖維細胞中增殖。在培養(yǎng)細胞中復制慢，經7～12d才能出現典型的CPE。第82頁/共109頁細胞變圓、膨脹、核變大，形成巨大細胞；核內出現周圍有一輪“暈”的大型嗜酸性包涵體，稱“鷹眼”細胞。第83頁/共109頁CMV在人群中的感染極為普遍，初次感染大多在2歲以下，通常呈隱性感染，少數人有臨床癥狀。60%～90%成人有CMV抗體，多數都可長期帶病毒。二、致病性與免疫性第84頁/共109頁患者和無癥狀的隱性感染者病毒潛伏感染唾液腺乳腺腎臟白細胞其他腺體經常/間歇性排出病毒唾液、乳汁、尿、血液、精液、宮頸及陰道分泌物存在病毒傳染源第85頁/共109頁1、母嬰傳播：2、接觸傳播：口－口，手－口3、性傳播：4、醫(yī)源性傳播：輸血及器官移植傳播途徑第86頁/共109頁感染類型

先天性感染：圍生期感染：兒童和成人原發(fā)感染：免疫功能低下者感染感染：細胞轉化與致癌潛能：癌組織中檢出病毒核酸第87頁/共109頁先天性感染（宮內感染）通過胎盤感染胎兒。發(fā)生率為0.5%~2.5%，CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一只有少部分（<10%）感染者表現癥狀，主要臨床表現是巨細胞包涵體病（黃疸、肝脾腫大、溶血性貧血、紫癜等），極少數患兒表現為先天性畸形（小頭智力低下、神經肌肉運動障礙、耳聾、脈絡膜視網膜炎等）第88頁/共109頁先天性疾?。旱?9頁/共109頁經產道感染，或出生后數周由母體的病毒（尿或乳汁中的病毒），或護理人員排出的病毒所引起的感染多數無癥狀或癥狀輕微，表現為輕聲度或明顯呼吸障礙、肝功損害通常不表現神經損傷，預后良好圍生期感染第90頁/共109頁兒童和成人原發(fā)感染

通常呈隱性感染，感染后多數可長期帶毒，表現為潛伏感染。少數感染者出現臨床癥狀，表現為巨細胞病毒單核細胞增多癥。單核細胞增多異嗜性抗體陰性第91頁/共109頁免疫功能低下者感染發(fā)生于長期免疫抑制劑治療、器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等患者除原發(fā)感染外，體內原有的潛伏HCMV可被激活癥狀主要是肺炎、視網膜炎、腦炎、腦膜炎等，預后不好第92頁/共109頁與腫瘤關系（宮頸癌、前列腺癌、結腸癌、Kaposi肉瘤）癌組織中檢出病毒核酸第93頁/共109頁免疫性病毒機體特異Ab可維持終生，保護作用不強病毒血癥與中和抗體可同時存在母體Ab不能降低宮內/圍生期病毒感染，但減輕感染程度細胞免疫限制HCMV播散和潛伏病毒的激活第94頁/共109頁細胞學檢查：取組織或尿液標本，離心后涂片染色鏡檢，觀察巨大細胞及包涵體。病毒分離培養(yǎng)：臨床一般不用。血清學檢查：特異性IgM與IgA可幫助診斷活動性HCMV感染。新生兒血清有IgM說明有宮內感染。三、微生物學檢查法第95頁/共109頁嬰兒室發(fā)現HCMV感染應隔離以防交叉感染。感染產婦避免母乳喂養(yǎng)。無有效疫苗?？捎帽貘B苷（更昔洛韋）治療。四、防治原則第96頁/共109頁

TORCHTORCH是在1971年由美國學者Nahmias首次提出，他將能引起胎兒先天性感染導致胚胎發(fā)育異常或畸形的主要病原體的英文名稱的第一個字母組成TORCH一詞。T：Toxoplasma,TOX（弓形蟲）O：Others（梅毒螺旋體、B19細小病毒等）R：Rubellavirus,RV（風疹病毒）C：Cytomegalovirus,CMV（巨細胞病毒）H：Herpessimplexvirus,HSV(單純皰疹病毒)

第97頁/共109頁

復習思考題：1.簡述人類皰疹病毒的種類、潛伏部位。2.帶狀皰疹與什么病毒感染有關？3.HSV-1/2，CMV,VZV,EBV引起的疾病有哪些？4.與癌癥有關的病毒有哪些？第98頁/共109頁1.可導致胎兒先天畸形的病毒是：