多基因遺傳病第1頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四130cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

質(zhì)量性狀（qualitativetrait）第2頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性質(zhì)量性狀（qualitativetrait）第3頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

相對性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，中間沒有過渡類型，變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）。

遺傳基礎(chǔ)是一對等位基因。第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

質(zhì)量性狀（qualitativetrait）第4頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四數(shù)量性狀（quantitativetrait）130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)質(zhì)量性狀（qualitativetrait）第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

第5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四數(shù)量性狀第6頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四

某一性狀的不同變異個體之間只有量的差別，而無質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（quantitativecharacter）。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。

第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

數(shù)量性狀（quantitativetrait）第7頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

二、多基因假說

第8頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四二、多基因假說

①數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對基因，而是兩對以上的基因；②這些基因彼此之間沒有顯隱性之分，是共顯性的；③多個基因中的單個基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉?，稱為微效基因（minorgene），但多個微效基因的作用累加起來，可形成明顯的表型效應(yīng)，這一現(xiàn)象稱為基因的加性效應(yīng)（additiveeffect），故微效基因也稱加性基因（additivegene）；④這些微效基因遵循孟德爾遺傳定律；⑤表型效應(yīng)除受多對微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。第9頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

二、多基因假說

三、多基因遺傳的特點第10頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四親代

極高個體極矮個體

AABBA’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’多基因遺傳的特點

第11頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’多基因遺傳的特點

第12頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四P

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total0’1’2’3’4’5’6’1615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’第13頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遺傳的特點

第14頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四兩個極端變異(純種)的個體雜交兩個中間類型的子1代個體之間雜交子一代隨機雜交的群體20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遺傳的特點

第15頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)多基因遺傳病

第16頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第17頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四易感性(susceptibility)：多基因遺傳病中由遺傳基礎(chǔ)決定的一個個體患病的風險稱為易感性。易患性(liability)：多基因遺傳病中一個個體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風險稱易患性。第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

第18頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四易患性與閾值假說閾值(threshold)低高易患性605040302010變異數(shù)平均值使）

閾值（threshold）：使個體發(fā)病的易患性限度稱閾值。

第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

患者正常人第19頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四μ68.28%95.46%99.74%σ第20頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)，又稱為遺傳度。一般用百分率(%)來表示。第21頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級親屬發(fā)病率（%）遺傳率（%）哮喘4.02080精神分裂癥1.01680原發(fā)性高血壓4～820～3062消化性潰瘍4.0837強直性脊椎炎0.27（男性先證者）702（女性先證者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽門狹窄0.32（男性先證者）7510（女性先證者）先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸0.022（男性先證者）808（女性先證者）無腦畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276第22頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)。第23頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四疾病名稱群體發(fā)病率患者親屬的發(fā)病風險單卵雙生一級親屬二級親屬三級親屬

唇裂±腭裂

0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.5表7－2某些多基因遺傳病（畸形）患者不同級別親屬的發(fā)病風險

第24頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。第25頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四疾病名稱發(fā)病率中國美國

先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.0150.007

先天性畸形足0.0080.015無腦兒0.0050.002脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001表7－3某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異第26頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。近親婚配對發(fā)病率的影響不如單基因病大。第27頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點

四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計

第28頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四多基因遺傳病再發(fā)風險的估計當多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％時?？捎肊dward公式估計發(fā)病風險，即f＝P

，f為患者一級親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。（一）遺傳率和群體發(fā)病率

第29頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（一）遺傳率和群體發(fā)病率

若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率。0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100第30頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

一般來說，一個家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風險就越大。第31頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4根據(jù)家庭中患病人數(shù)估計多基因遺傳病再發(fā)風險(%)第32頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

（三）病情嚴重程度

多基因遺傳病的基因累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情嚴重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風險就越高。第33頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四病情嚴重程度第34頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四病情嚴重程度第35頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

（三）病情嚴重程度

（四）群體發(fā)病率的性別差異

第36頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四Carter效應(yīng)

當某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時，說明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風險也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風險也就低，這稱為Carter效應(yīng)。第37頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門狹窄第38頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephewNiece先天性幽門狹窄第39頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四先天性髖關(guān)節(jié)脫位第40頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四先天性髖關(guān)節(jié)脫位第41頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位Carter效應(yīng)第42頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計學(xué)方法進行分類分析、優(yōu)勢對數(shù)計分法連鎖分析、患病同胞對分析、群體關(guān)聯(lián)分析等來證實主基因的存在另一方面，用候選基因檢測法或用遺傳標記來定位易感主基因并用定位克隆法來鑒定這些易感主基因。

第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

易感主基因第43頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）Lod法是根據(jù)遺傳標記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，計算二者距離。一般說來，Lod分值＞1，支持連鎖；Lod分值＞3，肯定連鎖；Lod分值＜－2，否定連鎖。優(yōu)勢對數(shù)計分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。

第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法第44頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）（二）受累同胞對分析法受累同胞對分析法是通過受累同胞標記座位的基因分布來檢驗標記等位基因與疾病易感基因的分離是否獨立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種統(tǒng)計方法。

特點：無需知道遺傳病的遺傳方式，即可對同胞對中某一遺傳標記易感基因做出連鎖關(guān)系的判斷。這一特點使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分析，是目前多基因病的理想分析法。

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

第45頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四基因座位定位最高lod值相對風險易感性（%）IDDM16q217.33.142IDDM211p152.11.340IDDM315q26???IDDM411q133.41.3?IDDM56q24-q272.0??表7－5受累同胞對分析提示的Ⅰ型糖尿病易感基因

第46頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）（二）受累同胞對分析法（三）關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時排除連鎖。

疾病和遺傳標記的關(guān)聯(lián)是通過比較特定的標記等位基因頻率在一系列患者和無病對照者之間的差異而發(fā)現(xiàn)的。關(guān)聯(lián)分析在多基因病的研究中應(yīng)用很廣泛。一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

第47頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）（二）受累同胞對分析法（三）關(guān)聯(lián)分析（四）動物模型通過動物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳基礎(chǔ)。目前常用的動物模型主要有小鼠。

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

第48頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四（一）候選基因策略（二）全基因組掃描策略第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法二、多基因遺傳病易感基因定位 策略第49頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四候選基因策略1、確定待研究的候選基因。候選基因的選擇可以采用關(guān)聯(lián)分析、動物模型研究中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)基因等。2、將候選基因座位的DNA遺傳標記與疾病進行連鎖分析，確定該候選基因座位是否與疾病連鎖。3、篩查該候選基因的各種突變體。4、基因多態(tài)性與疾病的關(guān)聯(lián)研究。

比較突變體基因型在患病人群與正常人群之間的頻率分布。若頻率分布差別具有統(tǒng)計學(xué)意義，那么該基因突變體就可能是疾病相關(guān)基因。第50頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四候選基因策略優(yōu)點：候選基因法針對性強、方法較簡單。缺點：①假若某一相關(guān)基因的功能尚未被認識，它就不可能被選為候選基因；②即使某一候選基因與疾病間有連鎖關(guān)系，由于這是統(tǒng)計學(xué)上的結(jié)果，不能排除其他相關(guān)基因在該候選基因座位附近的可能性；③候選基因法帶有盲目性。第51頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四全基因組掃描策略全基因組掃描策略認為：①有表型就可以肯定在基因組中有它的基因；②有基因則在基因組中必有其位置(位點)；③該位點與基因組中的另一位點(如多態(tài)性的遺傳標志)之間必有某種聯(lián)系，相距遠則重組率高，近則重組率低或不重組，進而可用遺傳連鎖分析的方法得到二者之間的遺傳距離并將其定位。方法：在全基因組范圍內(nèi)利用已分離到的遺傳標志進行連鎖分析、基因定位。全基因組掃描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、費用昂貴等問題。第52頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法二、多基因遺傳病易感基因定位 策略三、幾種多基因病的研究現(xiàn)狀第53頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四上海瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所

中國人高血壓遺傳資源庫

原發(fā)性高血壓首次在中國漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2p14-2p23區(qū)域內(nèi)第54頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四1、血管緊張素原（AGT）基因

2、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因3、β2-腎上腺能受體基因5、α-內(nèi)收蛋白基因（ADD1）6、G-蛋白β3-亞單位（GNβ3）原發(fā)性高血壓相關(guān)基因

第55頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四支氣管哮喘，簡稱哮喘。是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的慢性炎癥性疾病，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。支氣管哮喘1、細胞因子基因簇

2、人類白細胞抗原基因多態(tài)性3、膜受體基因多態(tài)性哮喘發(fā)生的易感主基因：第56頁，共64頁，2023年，2月20日，星期四精神疾病現(xiàn)有研究提示，6號、8號和