外源化學物致突變作用第1頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四遺傳（heredity）物種通過各種繁殖方式保證世代間生命延續(xù)的過程變異（variation）親子之間或子代個體之間出現(xiàn)不同程度的差異基本概念2第2頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四致突變作用（mutagenesis）外來因素，特別是化學因子引起細胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力可隨細胞分裂過程而傳遞3第3頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四突變（mutation）遺傳結構本身的變化及引起的變異，是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異，是致突變作用的后果自發(fā)突變(spontaneousmutation)

誘發(fā)突變(inducedmutation)4第4頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四基因突變（genemutation）一個或幾個DNA堿基對的改變?nèi)旧w畸變(chromosomeaberration)染色體數(shù)目及結構的改變致突變物(mutagen)

能夠引起突變的物質(zhì)5第5頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四

遺傳毒理學（genetictoxicology）

研究化學性和放射性物質(zhì)的突變作用以及人類接觸致突變物可能引起的健康效應

⑴研究致突變的作用機制⑵應用檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物⑶提出評價致突變物健康危害的方法

主要內(nèi)容6第6頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四遺傳毒性

(genetictoxicity)指對基因組的損害能力,包括對基因組的毒作用引起的致突變性及其他各種不同效應致突變性（mutagenicity)指引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力7第7頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四

DNA

遺傳信息儲存之處，大分子

脫氧核糖+磷酸+堿

基因

DNA分子中最小的具有完整功能的單位

染色質(zhì)與染色體

DNA+組蛋白+非組蛋白+少量RNA

核型將體細胞全部染色體按大小形態(tài)等方式排列8第8頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四DNA分子模型9第9頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四第10頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四染色體結構10第11頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四人類染色體核型熒光染色照片人類染色體核型照片11第12頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四中心法則12第13頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四體細胞和生殖細胞

體細胞：癌變生殖細胞：突變可以傳給下一代顯性突變純合或雜合表型均異常隱性突變純合表型異常

雜合表型正常，為攜帶者基因型與表型

基因型控制生物性狀的基因組成

表型是在發(fā)育過程中，由基因所控制生物性狀的具體表現(xiàn)

13第14頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四細胞分裂周期14第15頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四第16頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四有絲分裂15第17頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四減數(shù)分裂16第18頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四1堿基置換（basesubstitution）

指某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變

轉(zhuǎn)換：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶顛換：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤移碼突變（frameshiftmutation）

一對或幾對（3對除外）的堿基減少或增加，以致受損點開始堿基序列完全改變致突變類型基因突變17第19頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四點突變模式圖18第20頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四

移碼突變模式圖19第21頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四染色體畸變(chromosomeaberration)

結構改變?nèi)旧珕误w型畸變（chromatid-typeaberration)染色體型畸變（chromosome-typeaberration)20第22頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四染色體結構異常類型1缺失deletion-del2易位translocation-t3等臂染色體isochromosome-iso4插入insersion-ins5重復duplication-dup6倒位inversion-inv7雙著絲粒染色體dicentricchromosome-dic8環(huán)狀染色體ringchromosome–r

21第23頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四缺失易位22第24頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四ABAB插入insertion-ins重復duplication-dup23第25頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四ABBA倒位inversion-inv24第26頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四非整倍體與多倍體(aneuploidandpolyploid)

數(shù)目改變二倍體三倍體25第27頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四堿基損傷

1.

堿基錯配

2.

平面大分子嵌入DNA鏈

3.

堿基類似物取代

4.

堿基的化學結構改變或破壞致突變作用機制引起突變的DNA變化26第28頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四堿基錯配27第29頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四堿基類似物取代28第30頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四堿基化學結構改變29第31頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四DNA鏈損傷

1二聚體的形成(dimer)2DNA加合物(DNAadduct)3DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物(DNA-proteincrosslinks,DPC)30第32頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四DNA加合物31第33頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四32第34頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四引起突變的細胞分裂過程改變

1

與微管蛋白二聚體結合

2

與微管上的巰基結合

3

已組裝好微管的破壞

4

中心粒移動受阻

5

其他作用其他改變

1DNA高保真復制受損

2DNA修復受損

33第35頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四化學毒物致突變作用的結果

34第36頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（一）DNA損傷的修復1直接修復

光復活（photoactivation）光裂合酶

“適應性”反應烷基轉(zhuǎn)移酶O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（MGMT）機體對致突變作用影響35第37頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四

2切除修復

a

核苷酸切除修復(Nucleotideexcisionrepair)b

堿基切除修復(Baseexcisionrepair)

3錯配修復(Mismatchrepair)4雙鏈斷裂修復

5交聯(lián)修復

6

呼救性修復（SOSrepair）36第38頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四DNA修復系統(tǒng)DNARepairsystems

37第39頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四氧化代謝酶細胞色素P-450是機體代謝化學毒物的主要酶類酯酶環(huán)氧水化酶（EH）谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GST)

體內(nèi)重要的解毒酶系之一，許多疏水性及親電子物質(zhì)通過GST與谷胱甘肽結合形成硫醚酸，經(jīng)尿排除體外。（二）遺傳因素對致突變作用的影響▲代謝酶遺傳多態(tài)性38第40頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四參與化學物代謝的主要酶類人肝中I相和II相代謝酶I相酶II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化還原酶(CPR)

谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶

N-乙酰轉(zhuǎn)移酶

UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶CYPs參與了90%以上的化合物代謝39第41頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）聚（二磷酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP）是另一類參與DNA斷裂修復酶其他

DNA錯配修復酶▲修復功能的個體差異40第42頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四▲觀察的遺傳學終點基因突變②染色體畸變③染色體組畸變④DNA原始損傷⑤染色體分離改變觀察致突變作用基本方法41第43頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四

▲成套的觀察項目

①

體內(nèi)、體外②

體細胞、生殖細胞

代謝活化突變機制差異42第44頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四◆成套項目選擇原則

1.同時反映基因突變、染色體畸變、染色體分離異常及原發(fā)性DNA損傷等每一類型的遺傳學終點

2.物種：動物、細胞；原核生物、真核細胞；細菌、動物細胞、人體細胞

3.

體內(nèi)、體外試驗配合

4.體細胞、生殖細胞43第45頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四常用的致突變實驗微核實驗(micronucleustest,MN)微核與染色體損傷有關，是染色體或染色單體無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失的整個染色體44第46頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四染色體畸變分析(chromosomeaberrationanalysis)將觀察細胞停留在細胞分裂中期相，用顯微鏡檢查染色體畸變和染色體分離異常45第47頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四單細胞凝膠電泳(Cometassay)堿性彗星試驗可檢測DNA鏈斷裂、堿性不穩(wěn)定位點和不完全剪切修復位點的數(shù)量46第48頁，共50