常用中藥注射劑不良反應(yīng)第1頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

長(zhǎng)期以來(lái)，由于傳統(tǒng)觀念、信息閉塞、瞞報(bào)漏報(bào)及廣告推波助瀾等因素的影響，中藥的不良反應(yīng)問題很長(zhǎng)時(shí)期未受到重視，甚至普通大眾對(duì)中藥的毒副作用就知之更少，盲目認(rèn)為中藥安全，無(wú)毒副作用，甚至錯(cuò)誤地認(rèn)為中藥能“有病治病、無(wú)病強(qiáng)身”。

隨著中藥不良反應(yīng)病例在國(guó)內(nèi)被曝光次數(shù)的增多，重視中藥的不良反應(yīng)，糾正盲目認(rèn)為中藥無(wú)毒的錯(cuò)誤觀念，人們的認(rèn)識(shí)正在悄悄開始發(fā)生改變。真正幫助我們識(shí)別中藥溫情脈脈外衣下“殺手”的，是現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)和手段。第2頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、不良反應(yīng)發(fā)生概況

經(jīng)歷了幾次世界范圍的“藥害”，藥品的安全性已經(jīng)成為評(píng)介用藥合理性的首要指標(biāo)。從20世紀(jì)80年代起，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作逐步在我國(guó)開展，至今我國(guó)藥物不良反應(yīng)（ADR）檢測(cè)系統(tǒng)已基本建立，并正在逐步完善中。在全國(guó)有32個(gè)省級(jí)監(jiān)測(cè)中心，至今已收集到7萬(wàn)多份藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告，涉及數(shù)百種藥品。其中注射劑的安全性備受關(guān)注。據(jù)上海藥品不良反應(yīng)中心統(tǒng)計(jì)，2004年中藥不良反應(yīng)比例達(dá)12%~15%，其中中藥注射劑是中藥不良反應(yīng)的“主兇”；據(jù)統(tǒng)計(jì)，中藥注射液靜脈滴注引起的不良反應(yīng)占14%，且呈逐年增加的趨勢(shì)。1.中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生第3頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

王倩等統(tǒng)計(jì)了1990-1999年85種期刊報(bào)道的中藥注射劑ADR共計(jì)718次，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑不良反應(yīng)具有嚴(yán)重程度高、品種相對(duì)集中的特點(diǎn)。湖南醫(yī)科大學(xué)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2002年共收到中藥注射劑ADR報(bào)表302例，涉及30個(gè)品種，75%集中于8個(gè)品種，它們是：雙黃連注射液、丹參注射液、魚腥草注射液、清開靈注射液、黃芪注射液、刺五加注射液、葛根草注射液和參麥注射液。第4頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2、中藥注射劑不良反應(yīng)的表現(xiàn)表1不良反應(yīng)臨床癥狀

第5頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四表2ADRs表現(xiàn)及涉及的系統(tǒng)

第6頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四表3引起ADRs前10位藥物及ADRs表現(xiàn)第7頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3、不良反應(yīng)的特點(diǎn)（1）不良反應(yīng)的多發(fā)性和普通性，幾乎所有的中藥注射劑均出現(xiàn)過不良反應(yīng)；（2）不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)的多樣性，中藥注射劑ADR常涉及多系統(tǒng)、多器官；（3）不良反應(yīng)種類的不確定性；（4）不良反應(yīng)的不可預(yù)知性，是由于中藥成分中過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏種類眾多無(wú)法通過預(yù)試驗(yàn)減少。有的中藥注射液在與常用輸液配伍后導(dǎo)致不溶性微粒增加，產(chǎn)生發(fā)熱或過敏反應(yīng)；（5）批與批之間不良反應(yīng)的差異性，因純度、雜質(zhì)含量不同，致敏率也不同。

3.1中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)

第8頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.2不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)的多樣性

中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官。報(bào)道較多的是心血管系統(tǒng)損害，如心律不齊、心動(dòng)過緩、心功能衰竭、休克、血壓惡性變化、靜脈炎、房顫、房室傳導(dǎo)阻滯、心絞痛等癥狀。其次是血液系統(tǒng)損害如白細(xì)胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、粒細(xì)胞減少、多臟器出血等癥狀。涉及到呼吸系統(tǒng)損害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水腫等癥狀；消化系統(tǒng)損害如肝功異常、消化道出血、腹瀉、嘔吐；皮膚粘膜損害如皮疹、口腔潰瘍；神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、幻覺、錐體外系反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎、抽搐、肌肉震顫、剝脫型皮炎、球結(jié)膜出血、性機(jī)能低下等多種臨床表現(xiàn)。第9頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.3不良反應(yīng)的不可預(yù)知性

由于中藥成分中過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏種類多無(wú)法通過預(yù)測(cè)試驗(yàn)減少，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性。3.4不良反應(yīng)種類的不確定性

現(xiàn)在還不能確切地知道一種中藥注射劑可能會(huì)發(fā)生多少種不良反應(yīng)，如復(fù)方丹參注射液有報(bào)道的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多達(dá)幾十種。第10頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.5批與不批之間不良反應(yīng)的差異性

由于工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的制約，不同廠家、不同批次的中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的類型可能不同，無(wú)法做出較為確切的結(jié)論。

第11頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、中藥注射劑不良反應(yīng)的成因

具有過敏性體質(zhì)的患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)通常與藥品質(zhì)量及用藥劑量無(wú)關(guān)，他們?cè)谡┝炕蛐∮谡┝康那闆r下即可發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。1、患者個(gè)體差異2、劑型與給藥途徑

中藥注射劑雖然具有起效快、便于臨床急癥應(yīng)用的特點(diǎn)，但由于缺少了消化道及防御系統(tǒng)的處理，其引起過敏反應(yīng)的可能性大大增加。第12頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3、中藥注射劑的質(zhì)量

現(xiàn)有的中藥注射劑產(chǎn)品絕大多數(shù)是提取混合物，并沒有分離出能夠進(jìn)行完全定性和定量的產(chǎn)品，這決定了注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定，導(dǎo)致了療效不穩(wěn)定并影響安全性。3.1注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致療效不穩(wěn)定并影響安全性3.2藥材質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致批間差異

中藥注射劑所用藥材，由于產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分可有較大差異，不同來(lái)源的同一藥材差別就更大。藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，往往造成批間不良反應(yīng)差異大，反應(yīng)類型也不盡相同。如同一廠家的雙黃連注射液，不同批號(hào)的不良反應(yīng)類型竟分別達(dá)20余種。第13頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.3工藝條件不一致導(dǎo)致同品種不同廠家不良反應(yīng)差異

由于中藥注射劑生產(chǎn)工藝的粗放化，對(duì)于提取分離溫度、時(shí)間、溶劑用量、溶液濃度、提取次數(shù)、濾液、容器等工藝條件未做標(biāo)準(zhǔn)化要求，同一品種不同廠家工藝不盡相同，造成的成分變化千差萬(wàn)別，導(dǎo)致其臨床上不良反應(yīng)也有顯著差異。

3.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能保證質(zhì)量

目前我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很不完善，只能對(duì)所含個(gè)別成分進(jìn)行定性定量。由于中藥注射劑所含成分尚不完全清楚，特別是對(duì)人體有害的成分處于未知狀態(tài)，無(wú)法對(duì)所有成分均做出定性鑒別和定量測(cè)定。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不完善，標(biāo)準(zhǔn)要求過低使得難以保證中藥注射劑的質(zhì)量。第14頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.5配伍不當(dāng)引起藥品變質(zhì)

中藥注射劑由于成分復(fù)雜，與其他藥品配伍時(shí)容易引起藥品pH改變、色澤加深、發(fā)生沉淀等變化，從而引起不良反應(yīng)。呂強(qiáng)等用庫(kù)爾特儀，對(duì)61種中藥注射劑、各9批樣品與0.9%氯化鈉配伍，研究結(jié)果顯示：26種中藥注射劑配伍后，微粒超過《中國(guó)藥典》（2000年版）標(biāo)準(zhǔn)的占42.6%；如果按照《英國(guó)藥典》1998年版標(biāo)準(zhǔn)，有37種未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，不合格率為60.7%。中藥注射劑中2~10μm微粒占總數(shù)的99%，較西藥?kù)o脈注射劑同粒徑微粒（98%）為多。第15頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

吳曉放等報(bào)道，4種基礎(chǔ)輸液（0.9%氯化鈉、5%葡萄糖、10%葡萄糖及葡萄糖氯化鈉輸液）配伍前的微粒數(shù)均符合中國(guó)藥典規(guī)定，加入5ml黃芪注射液后，各級(jí)微粒數(shù)相對(duì)增加，25μm微粒在5%GS中已超標(biāo)，加入10ml黃芪注射液后，各級(jí)微粒數(shù)相對(duì)增加更明顯，5μm、10μm和25μm微粒大多嚴(yán)重超標(biāo)。分析原因，一是黃芪注射液本身帶入；二是與黃芪注射液和輸液配伍后pH值改變有關(guān)。

清開靈注射液與諾氟沙星、卡那霉素、小諾霉素、妥布霉素、維生素B6、葡萄糖酸鈣注射液配伍均發(fā)生沉淀現(xiàn)象，前者與青霉素聯(lián)合靜脈滴注可引起休克癥狀。復(fù)方丹參與右旋糖苷配伍使用可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，并有死亡報(bào)道。第16頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.6中藥成分復(fù)雜，大多數(shù)中藥為復(fù)方制劑，其中許多成

分的藥理作用不清楚。

中藥制劑多是復(fù)方制劑或多成分體系，對(duì)于疾病有協(xié)同治療作用，但按照現(xiàn)代制藥工藝生產(chǎn)的中藥制劑，往往只研究主要藥理成分或全藥的藥理作用，對(duì)其它成分以及它們之間的相互作用則沒有研究，其中可能有產(chǎn)生其它藥理作用的成分，或是抗原或半抗原物質(zhì)，進(jìn)入人體后會(huì)導(dǎo)致某些人的不良反應(yīng)及過敏反應(yīng)。第17頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.7中藥注射液作為中藥開發(fā)的新劑型，用于臨床雖然增加了中藥進(jìn)入人體內(nèi)的藥量、縮短了吸收時(shí)間，更適用于臨床急救與危重病癥，但由于改變了傳統(tǒng)中藥到病除的給藥途徑，未經(jīng)胃腸吸收和肝臟代謝滅活，可能使人體失去抵御外界異物的一道屏障，尤其是一些高脂溶性的成分，造成不良反應(yīng)發(fā)生的原因。第18頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.8中藥原材料來(lái)源廣泛，品種質(zhì)量不一。我國(guó)幅員遼闊，中藥天然資源據(jù)記載的就有12000種，其中常用的有500多種，藥材中的成分受品種因素、產(chǎn)地因素、采收和加工因素的影響，差異很大。

3.9藥物相互作用影響不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著越來(lái)越多的中藥制劑進(jìn)入臨床，中藥與西藥以及中藥之間聯(lián)用的可能性增大，中西藥的配伍禁忌也是造成不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一。

3.10不符合傳統(tǒng)的中醫(yī)適應(yīng)癥。中醫(yī)對(duì)疾病的分型與西醫(yī)不同，有時(shí)西醫(yī)診斷為同一種疾病在中醫(yī)又分熱、寒、虛、實(shí)等癥狀，來(lái)辯證施治，第19頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.11隨意加大劑量與不良反應(yīng)

如雙黃連粉針說明書規(guī)定劑量是60mg/(kg·d)，藥物稀釋濃度<1%。蔡皓東對(duì)158例雙黃連粉針不良反應(yīng)報(bào)告分析結(jié)果表明，158例中超過規(guī)定劑量的有29例，10歲以下兒童超量應(yīng)用23例，藥物稀釋濃度>1%的有15例，5例藥物濃度在1.4%~4.5%，其中2例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。3.12稀釋劑選擇不當(dāng)與不良反應(yīng)

血塞通、復(fù)方丹參、刺五加、β-七葉皂苷等中藥注射劑，一般應(yīng)用5%葡萄糖或10%葡萄糖注射液稀釋后靜滴，而不宜選用生理鹽水。因中藥提取制劑成分復(fù)雜，與生理鹽水配伍后可能會(huì)因鹽析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒，提高輸液反應(yīng)的發(fā)生率。滴注速度因素，中藥注射劑成分復(fù)雜，大多數(shù)都與其他藥物伍用，使微粒數(shù)不同程度的疊加，如果滴注速度過快，短時(shí)間內(nèi)輸入的藥量過大可引起不良反應(yīng)，特別是老年人和兒童更應(yīng)注意。第20頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的預(yù)防措施

無(wú)論醫(yī)生或患者都應(yīng)高度重視中藥注射劑不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，改變“中草藥有病治病，無(wú)病健身的觀念”，認(rèn)識(shí)到中藥注射劑給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)湯劑，它不再是傳統(tǒng)意義上的中藥，不能完全用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥注射劑的使用，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)其“注射劑”的概念，即使用上的安全性。1、應(yīng)改變中藥無(wú)毒或小毒的偏見

第21頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2、加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量監(jiān)控

醫(yī)療單位必須盡可能規(guī)范進(jìn)貨渠道，對(duì)中藥注射劑進(jìn)行必要的質(zhì)量檢查和質(zhì)量跟蹤，在使用前應(yīng)注意觀察注射液色澤及有無(wú)沉淀，要嚴(yán)格避免使用那些存在澄明度問題的注射劑。目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正在加緊實(shí)施中藥注射劑指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)管理，將能對(duì)中藥注射劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性、均一性做出準(zhǔn)確的說明，減少批與批之間的差異性，有助于不良反應(yīng)的因果關(guān)系分析。第22頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3、合理使用中藥注射劑

在使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)高度警惕可能的不良反應(yīng)，做好應(yīng)對(duì)措施，以防嚴(yán)重后果發(fā)生。中藥注射劑不是傳統(tǒng)意義上的中藥，但也應(yīng)遵循辨證施治的原則。如清開靈注射液雖為治療溫病的有效方劑，但只適用于溫邪人里、內(nèi)陷心包所致的高熱煩躁、神昏譫語(yǔ)和小兒痰熱驚厥等。對(duì)發(fā)熱患者，首當(dāng)辨其邪在表、在里，還是半表半里。近期生產(chǎn)的清開靈注射液使用說明書中注明有表證惡寒發(fā)熱者慎用，正是此意。

第23頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4、不能盲目濫用中藥注射劑

醫(yī)生、護(hù)士作為與病人直接接觸的工作者，對(duì)中藥注射劑的使用應(yīng)該慎重，應(yīng)堅(jiān)持辯證施治的原則，不能盲目濫用中藥注射劑，同時(shí)要詳細(xì)詢問患者的過敏史，對(duì)有過敏體質(zhì)的病人要慎用，護(hù)士應(yīng)熟練掌握過敏癥狀和處理方法，在病人輸液期間，應(yīng)注意病人的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀要通知醫(yī)生，并采取措施及時(shí)處理。第24頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5、藥劑科在進(jìn)藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，對(duì)懷疑為藥品質(zhì)量引起的不良反應(yīng)要及時(shí)做出處理。

藥劑科在進(jìn)藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，對(duì)懷疑為藥品質(zhì)量引起的不良反應(yīng)要及時(shí)做出處理。藥師應(yīng)堅(jiān)持下臨床，協(xié)助醫(yī)生查明不良反應(yīng)發(fā)生的原因，收集本院的不良反應(yīng)的病例，上報(bào)ADR監(jiān)測(cè)部門。臨床藥師應(yīng)監(jiān)控本院不良反