第二章

臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)趙莉臨床藥理學(xué)教研室A1-536藥物代謝動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱(chēng)藥代動(dòng)力學(xué)，是將動(dòng)力學(xué)原理應(yīng)用于研究藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程的一門(mén)學(xué)科。主要研究1）體內(nèi)藥物及其代謝物隨時(shí)間產(chǎn)生量變的規(guī)律，即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量（濃度）與時(shí)間之間的關(guān)系；

2）研究這種動(dòng)態(tài)變化對(duì)藥效的影響.藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)在臨床用藥過(guò)程中還要研究

給藥方式：劑型、劑量、給藥途徑

機(jī)體條件：年齡、性別、疾病狀況、種族等等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收（absorption）、分布（disribution）、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）或代謝（metabolism）和排泄（excretion）:ADME藥物的體內(nèi)過(guò)程直接影響到藥物在其作用部位的濃度和有效濃度維持的時(shí)間，從而決定藥物作用的發(fā)生、發(fā)展和消除；藥物的體內(nèi)過(guò)程是藥物發(fā)揮藥理作用、產(chǎn)生治療效果的基礎(chǔ)，是臨床制定給藥方案的依據(jù)。第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程FreeBound組織器官體循環(huán)吸收游離型藥結(jié)合型藥代謝物分布排泄生物轉(zhuǎn)化ADME藥物的體內(nèi)過(guò)程消除藥物的體內(nèi)處置過(guò)程相關(guān)藥劑學(xué)術(shù)語(yǔ)轉(zhuǎn)運(yùn)(transport）：（吸收、分布、排泄）ADE處置(disposition)：（分布、代謝、排泄）DME

消除（elimination)：（代謝、排泄）ME藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收（absorption）

：藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。影響因素：胃腸道pH、胃腸運(yùn)動(dòng)以及給藥途徑

口服給藥時(shí)的首關(guān)效應(yīng)（firstpasseffect）又稱(chēng)為首過(guò)消除，即部分藥物經(jīng)過(guò)吸收，通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)，受到肝藥酶的代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。

肌內(nèi)注射或皮下注射時(shí)受注射部位的藥物溶解度及局部血流量的影響。

分布（disribution）：藥物吸收進(jìn)入循環(huán)血液后向各臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。影響因素：

血漿蛋白結(jié)合率（plasmaproteinbindingrate）：

酸性藥物與清蛋白結(jié)合，堿性藥物與α-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合，內(nèi)源性物質(zhì)及維生素與球蛋白結(jié)合。

組織血流量（藥物的再分布）、組織對(duì)藥物的親和力體內(nèi)特殊屏障藥物的體內(nèi)過(guò)程生物轉(zhuǎn)化（transformation）或代謝（metabolism）：藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化。生物轉(zhuǎn)化過(guò)程

I相反應(yīng)：氧化、還原或水解.CYP450

II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)：與葡糖醛酸、乙?；⒏拾彼?、硫酸等結(jié)合，活性下降，易于排泄。

影響因素：年齡、遺傳差異、病理狀態(tài)、藥物誘導(dǎo)和抑制。藥物的體內(nèi)過(guò)程代謝≠解毒排泄（excretion）：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官排出體外的過(guò)程。腎、肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺。

1.腎臟是主要的排泄器官：腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收、腎小管的分泌.

藥物的體內(nèi)過(guò)程影響腎臟排泄的因素藥物的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是pH依賴(lài)性的（pH-dependent）,因而人為改變尿液pH值可以明顯改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度，從而調(diào)節(jié)藥物重吸收程度。如弱酸性藥物苯巴比妥中毒時(shí)，堿化尿液使藥物解離度增大，重吸收減少，增加排泄。經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌而排泄藥物是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，弱酸性藥物和弱堿性藥物分別由有機(jī)酸和有機(jī)堿主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的載體轉(zhuǎn)運(yùn)而排泄。如果將由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物合用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制(competitiveinhibition)現(xiàn)象。尿pH值對(duì)藥物排泄的影響藥物尿液酸化尿液堿化弱酸性藥物解離度小重吸收多排泄慢解離度大重吸收少排泄快弱堿性藥物解離度大重吸收少排泄快解離度小重吸收多排泄慢離子障現(xiàn)象非離子型藥物可以自由穿透,而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè),這種現(xiàn)象稱(chēng)為離子障。藥物的體內(nèi)過(guò)程---排泄2.膽汁排泄肝臟也存在類(lèi)似腎臟的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式將藥物和代謝物從膽汁排泄。肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）

P-糖蛋白（p-glycoprotein）載體轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物。而多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrugresistance-associatedprotein-type2，MRP）載體主要轉(zhuǎn)運(yùn)藥物結(jié)合型代謝物和內(nèi)源性物質(zhì)。此載體的基因缺失導(dǎo)致家族性黃疸、伴肝脂肪化的Dubin-Johnson綜合征的發(fā)生。3.其他途徑排泄其他途徑排泄許多藥物可通過(guò)唾液、乳汁、汗液、淚液排泄，有一定的臨床意義。如利用唾液中的藥濃度與血藥濃度之間良好的相關(guān)性，在臨床上就可測(cè)定唾液中的藥濃度來(lái)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。乳汁的pH比血液偏酸性，弱堿性藥物如嗎啡等在乳汁中可達(dá)較高濃度，通過(guò)哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。一、房室模型（compartmentmodel）

根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特性，將房室模型分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。房室是便于分析的抽象概念，從實(shí)際數(shù)據(jù)中歸納而來(lái)，只要機(jī)體某些部位接受藥物和消除藥物的速率常數(shù)相似，不管解剖位置和生理功能都?xì)w納為一個(gè)單位，即一個(gè)房室。

第二節(jié)藥動(dòng)學(xué)模型與速率過(guò)程房室模型（compartmentmodel）一房和二室模型示意圖一房室模型:

K值是一致的藥物一經(jīng)進(jìn)入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個(gè)身體視為一個(gè)房室模型。房室模型1.一室模型（partmentmodel）

1）把機(jī)體視作為同質(zhì)單元（HomogenousUnits），藥物進(jìn)入機(jī)體后迅速分布于血漿、體液和組織之間，血液中藥物濃度可反映各組織濃度的動(dòng)態(tài)變化。類(lèi)似于溶質(zhì)分布整個(gè)溶劑中成一均勻的溶液系統(tǒng)。

2）藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。即藥物在任一時(shí)間從體內(nèi)消除速率與當(dāng)時(shí)體內(nèi)的藥量呈正比。藥物體內(nèi)的消除通常包括腎臟排泄，生物轉(zhuǎn)化，膽汁分泌，乳汁分泌等。據(jù)此，藥物的一級(jí)消除速率常數(shù)K等于上述各個(gè)過(guò)程的速率常數(shù)的總和。房室模型（compartmentmodel）2.二室模型（partmentmodel）二室模型則是將機(jī)體分為兩個(gè)房室，即中央室（centralcompartment）和周邊室（peripheralcompartment）。中央室藥物速率較大，周邊室藥物分布速率較小。靜脈快速單次給藥后，初期血藥濃度迅速下降，成為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過(guò)程；分布平衡后，需要濃度下降變緩，稱(chēng)為β相或消除相，主要反映藥物從中央室的消除過(guò)程。二房室模型

是把身體分為二個(gè)房室，中央室和周邊室，中央室是藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，即這些區(qū)域的Ｋ值相同，從解剖生理學(xué)看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進(jìn)入這些組織比較慢。藥動(dòng)學(xué)模型與速率過(guò)程速率過(guò)程

藥物在體內(nèi)不同器官、組織、體液間的濃度隨時(shí)間變化而變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程為速率過(guò)程（rateprocess）

，又稱(chēng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（kineticprocess）

，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速度的特點(diǎn)。

藥-時(shí)曲線(xiàn)：體內(nèi)某一部位的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除的速度（dC/dt）與該部位藥物濃度（C）的關(guān)系符合公式dC/dt=-KCnn≥0藥時(shí)曲線(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（first-orderkineticprocess）：

體內(nèi)某一部位藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥量或濃度的一次方成正比，即單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除恒定比例的藥量，又稱(chēng)恒比消除。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的吸收、分布和消除都是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，任一時(shí)刻體內(nèi)藥量（C）的消除速率（dC/dt）與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。將dC/dt=-KC公式取常用對(duì)數(shù)，得直線(xiàn)方程因此，一級(jí)動(dòng)力學(xué)又稱(chēng)線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)。以簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和消除的藥物都符合該過(guò)程。

一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的特點(diǎn)1）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)呈指數(shù)衰減，單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比不變，單位時(shí)

間內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)量隨時(shí)間推移而下降（單位時(shí)間內(nèi)消除的量不

恒定）；2）半衰期恒定，與藥物劑量或濃度無(wú)關(guān)；3）血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖曲線(xiàn)下的面積（AUC）與所給予的單一

劑量成正比；4）如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線(xiàn)為直線(xiàn)；5）按相同劑量、相同時(shí)間間隔給藥，約經(jīng)5個(gè)半衰期達(dá)到穩(wěn)定濃度，停藥后約經(jīng)5個(gè)半衰期藥物在體內(nèi)完全消除。大多數(shù)藥屬此類(lèi)型消除。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的能力非常大，大于藥物濃度。藥時(shí)曲線(xiàn)零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（zero-orderkineticprocess）：指體內(nèi)某一部位藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥量或濃度的零次方成正比，即藥物按恒定速度進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，消除速率在任何時(shí)間都恒定，與藥物濃度無(wú)關(guān)，又稱(chēng)恒量消除。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散的藥物，轉(zhuǎn)運(yùn)所需要的載體或酶具有飽和性的特點(diǎn)。零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的特點(diǎn)1）轉(zhuǎn)運(yùn)速度與劑量或濃度無(wú)關(guān)，按恒量轉(zhuǎn)運(yùn)，即單位時(shí)間內(nèi)消除等量的藥物，但單位時(shí)間內(nèi)消除的百分比可變；2）半衰期不固定，并與給藥劑量或血藥濃度有關(guān)，劑量越大或濃度越高，半衰期越長(zhǎng)；3）藥-時(shí)曲線(xiàn)下的面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積可以超比例增加。零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過(guò)了消除能力，屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥-時(shí)曲線(xiàn)左圖為常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖零級(jí)零級(jí)一級(jí)一級(jí)藥時(shí)曲線(xiàn)米-曼動(dòng)力學(xué)過(guò)程（Michaelis-Mentenkineticprocess）是包含一級(jí)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)在內(nèi)的混合動(dòng)力學(xué)過(guò)程。即有些藥物通昶在高濃度表現(xiàn)為零級(jí)速率過(guò)程，而在低濃度時(shí)為一級(jí)速率過(guò)程，又稱(chēng)為米-曼速率過(guò)程。

苯妥英鈉、高劑量的巴比妥類(lèi)、硫噴妥鈉、地高辛、水楊酸鹽、雙香豆素、苯海拉明、茶堿、乙醇等。零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程與米-曼動(dòng)力學(xué)過(guò)程均為非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，又稱(chēng)為劑量依賴(lài)性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)及其意義1.血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（areaundertheconcentration-timecurve，AUC）指給藥后以血藥濃度為縱坐標(biāo)、時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，坐標(biāo)軸和血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)時(shí)間所圍成的面積。單位用μg/（ml·min）或mg/(L·h）表示。AUC是藥物生物利用度的主要決定因素。（一）AUC的概念和意義AUC（areaundercurve）：反映藥物被吸收到體內(nèi)的總量；獲得生物利用度的基礎(chǔ)；（二）AUC的計(jì)算1、梯形法：公式2-7：一般要求獲得3個(gè)以上半衰期的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)；時(shí)間間隔越短，結(jié)果越準(zhǔn)確，但帶來(lái)技術(shù)上的困難；研究前應(yīng)設(shè)計(jì)全面合理。2、積分法：根據(jù)血藥濃度時(shí)間函數(shù)用積分法導(dǎo)出的公式計(jì)算：（1）靜脈注射給藥一房室模型：二房室模型：（1）血管外給藥一房室模型：二房室模型：生物利用度(Bioavailability,F)

經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的比率。胃腸液破壞進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少藥物胃腸壁破壞肝臟破壞二、生物利用度絕對(duì)生物利用度（F）=受試制劑相對(duì)生物利用度（Fr）=二、生物利用度生物利用度指藥物從制劑釋放后，被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度。意義：生物藥劑學(xué):

藥物質(zhì)量評(píng)價(jià):

選擇給藥途徑:三、半衰期（Half-Life，t1/2)Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.562.血漿半衰期：血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。是藥動(dòng)學(xué)的另一個(gè)重要參數(shù)。當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度或體存量）僅余原來(lái)的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated1.生物半衰期：藥物效應(yīng)下降一半的時(shí)間。t1/2=0.693/K一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2=0.5C0/K零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除3.半衰期的計(jì)算四、表觀分布容積

（apparentvolumeofdistribution)（一）表觀分布容積的概念和意義Vd：藥物分布所需的容積表觀分布容積是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間，用來(lái)估計(jì)積體接觸藥物的程度與強(qiáng)度。四、表觀分布容積

（apparentvolumeofdistribution，Vd)藥物按血漿濃度分布所需的體液容積（單位：L/kgorL)Q：藥物如均勻分布全體液時(shí)藥物如僅分布于細(xì)胞外液時(shí)藥物如僅分布血漿中時(shí)

藥物如在組織中有特殊結(jié)合部位時(shí)Vd=？Dt/CtDtCt一室模型中，靜脈注射給藥時(shí)：Vd=X0/C0Vd=Vd值的意義1）進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算；

2）推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況；

以70kg體重的人為例，總體液約為42L(60%)5L血漿中（7%，0.07L/kg）

10~15L細(xì)胞外液（17%，0.17L/kg）

40L全身體液（60%，0.6L/kg）

100L某一器官或組織

（三）表觀分布容積的應(yīng)用1、估算血容量及體液量：

依文藍(lán)染料只限于血漿內(nèi)，安替比林分布到全身體液；2、反映藥物分布的廣度及組織結(jié)合的程度：

地高辛：10L/kg，有組織儲(chǔ)存；全體液：0.6L/kg3、根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量五、清除率

（clearance，Cl)單位時(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除（單位：ml/minorL/hr)計(jì)算公式：血漿清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積（單位：ml/minorL/hr)六、穩(wěn)態(tài)血藥濃度1、維持劑量一定時(shí)，給藥間隔越短，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，波動(dòng)越小。2、給藥間隔一定時(shí)，給藥劑量越大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，峰濃度與谷濃度的比值不變。3、不管給藥間隔與給藥劑量的大小如何，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期后，血藥濃度趨近穩(wěn)定，6-7個(gè)半衰期后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。峰濃度：(Css)max谷濃度：(Css)min維持劑量給藥間隔一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥時(shí)量曲線(xiàn)變化：穩(wěn)態(tài)血濃度（steadystateconcentration,Css)：藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。Css-max：穩(wěn)態(tài)血濃度峰值Css-min：穩(wěn)態(tài)血濃度谷值平均穩(wěn)態(tài)血濃度恒速靜滴時(shí)僅有-Kt累積因子R使血藥濃度立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)，給予一個(gè)較維持劑量大的劑量，稱(chēng)為負(fù)荷劑量。即首次劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平Css的劑量。2、負(fù)荷量(loadingdose，DL)：第四節(jié)給藥方案的制定與調(diào)整一、給藥方案設(shè)計(jì)1.維持劑量（maintenancedose，Dm）：為維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度在某一臨床濃度范圍內(nèi)，要反復(fù)用藥或連續(xù)輸注給藥。Dm=Css期望CLτ/F負(fù)荷劑量的計(jì)算1.靜脈注射：DL=Css期望·Vd2.靜脈滴注：DL=Css期望·Vd=1.44t1/2/τ

恒速靜脈滴注時(shí)DL等于1.44倍的維持量3.血管外給藥：

DL=Dm1-e-Kt如用藥間隔時(shí)間為t1/2，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。給藥間隔（τ）估算1.多次靜脈注射給藥間隔：τ=Dm/Css期望CL2.多次靜脈滴注給藥間隔：τ=T+log3.口服給藥間隔：τ=Dm·F/Css期望CL2.303KCCss-maxCCss-min單次給藥與多次給藥1.單次給藥的藥物血藥濃度和藥物效應(yīng)維持時(shí)間較短：鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、驅(qū)蟲(chóng)藥、催眠藥、神經(jīng)肌肉阻滯藥、診斷藥物等2.多數(shù)藥物需要重復(fù)多次給藥才能達(dá)到預(yù)期的需要濃度，并維持在有效治療范圍內(nèi)。（1）多次靜脈滴注給藥：治療指數(shù)較小或濃度范圍窄的藥物。（2）多次肌肉及皮下注射給藥，血藥濃度持續(xù)更持久，但生物利用度受局部血流、藥物離子化程度、脂溶性及藥物劑型等因素影響。（3）多次口服給藥：方便、經(jīng)濟(jì)、安全，適用于大多數(shù)藥物和患者。治療范圍較小的藥物多次口服給藥時(shí)，需要進(jìn)行需要治療濃度監(jiān)測(cè)，以保證安全有效用藥。地高辛、奎尼丁、苯妥英鈉等。二、給藥方案的調(diào)整個(gè)體化給藥方案的調(diào)整根據(jù)給藥途徑、給藥時(shí)間、劑量及藥物種類(lèi)進(jìn)行，以求達(dá)到最佳的治療效果。

1.年齡與藥物劑量的調(diào)整小兒劑量=體表面積（m2