抗結(jié)核藥1的學(xué)習(xí)材料第1頁(yè)/共42頁(yè)結(jié)核病

WHO：全球每年新發(fā)病人數(shù)約880萬(wàn)人年死亡人數(shù)200萬(wàn)左右我國(guó)：現(xiàn)有結(jié)核病人450萬(wàn)左右新發(fā)病人數(shù)約145萬(wàn)人年死亡人數(shù)13萬(wàn)左右（特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）第2頁(yè)/共42頁(yè)一、第一線抗結(jié)核病藥第一節(jié)抗結(jié)核病藥第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥三、新一代抗結(jié)核病藥二、第二線抗結(jié)核病藥四、抗結(jié)核藥應(yīng)用原則分類及代表藥第3頁(yè)/共42頁(yè)分類及代表藥物第一線藥第二線藥卡那霉素異煙肼利福平乙胺丁醇鏈霉素吡嗪酰胺對(duì)氨基水楊酸乙硫異煙胺環(huán)絲氨酸氨硫脲病人易耐受療效高毒性少與其它藥配伍療效差毒性大一線耐藥時(shí)用利福定新一代療效好、毒性相對(duì)小利福噴汀、司帕沙星穩(wěn)定性差、現(xiàn)少用第4頁(yè)/共42頁(yè)一、第一線抗結(jié)核藥第一節(jié)抗結(jié)核病藥第5頁(yè)/共42頁(yè)異煙肼(雷米封)（isoniazid，INH）1952年，價(jià)廉。是抗結(jié)核病作用最強(qiáng)的首選藥第6頁(yè)/共42頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】Po/iv均易吸收：F≈90%血漿蛋白結(jié)合率低/穿透性強(qiáng)：細(xì)胞內(nèi)外均有效分廣：腦脊液/關(guān)節(jié)腔/胸腹水/淋巴結(jié)/干酪化病灶

對(duì)異煙肼的兩種代謝比較如下圖快代謝型慢代謝型我國(guó)人群分布(%)5026T1/21.13.1血中異煙肼濃度低高血中乙酰異煙肼高低

不良反應(yīng)肝毒性周圍神經(jīng)炎第7頁(yè)/共42頁(yè)【抗菌特點(diǎn)】高度選擇性：僅結(jié)桿（窄譜）繁殖期殺菌(高濃度)：靜止期抑菌(低濃度)：?jiǎn)斡靡桩a(chǎn)生耐藥性，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性聯(lián)合用藥，增加療效、減少耐藥第8頁(yè)/共42頁(yè)【抗菌機(jī)制】抑制分枝菌酸（結(jié)核桿菌細(xì)胞壁所特有的成分）合成，抑制TB桿菌胞壁合成。抑制TB桿菌DNA合成。抑制分枝桿菌中敏感酶，引起TB桿菌代謝紊亂。第9頁(yè)/共42頁(yè)【臨床應(yīng)用】預(yù)防各型結(jié)核病的首選藥(1)早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防用藥時(shí)可單用INH(2)規(guī)范化治療時(shí)須與其他藥聯(lián)用。(3)重癥如急粟粒性/結(jié)核性腦膜炎時(shí)

大劑量（600mg/d）分三次po，必要時(shí)iv。普通結(jié)核：300mg，晨起空腹頓服，Qd第10頁(yè)/共42頁(yè)1.神經(jīng)系統(tǒng)(慢代謝型)

①周圍Ｎ炎：手腳麻木、肌震、步蹣。

②CNS障礙：頭痛/暈/興奮/癲癇/精神病

原因：INH化學(xué)結(jié)構(gòu)與VB6相似→使VB6排泄↑

→體內(nèi)VB6↓。【不良反應(yīng)】谷氨酸脫羧酶（VB6）↓GABA↓→中樞興奮

防治：①補(bǔ)充VB6。②癲癇和精神病慎用。

第11頁(yè)/共42頁(yè)2.肝臟毒性（快代謝型）

乙酰異煙肼可損傷肝C，使轉(zhuǎn)氨酶↑應(yīng)定期查肝功，肝功不全者慎用。3.胃腸反應(yīng)4.過(guò)敏反應(yīng)【藥物的相互作用】

1.藥酶抑制劑

2.飲酒或與利福平合用：肝毒↑第12頁(yè)/共42頁(yè)利福平（rifampicin，RFP）1968年應(yīng)用于臨床橙紅色高效低毒、po方便

第13頁(yè)/共42頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】po易吸收，血漿蛋白結(jié)合率89%對(duì)氨基水楊酸(PAS)會(huì)影響其吸，故易空腹服穿透力強(qiáng)，分布廣：細(xì)胞內(nèi)外TB均有效肝代謝，膽汁排泄：原形及產(chǎn)物呈橘紅色（糞尿痰淚汗）藥酶誘導(dǎo)劑：第14頁(yè)/共42頁(yè)【抗菌作用】廣譜，抗菌作用強(qiáng)大：

G+、G-菌、某些病毒和沙眼衣原體?？菇Y(jié)核桿菌：抗菌活性與INH相似（低濃抑，高濃殺菌）全效殺菌藥：抗麻風(fēng)桿菌：第15頁(yè)/共42頁(yè)【臨床應(yīng)用】1.各型結(jié)核病：與INH、EB合用2.麻風(fēng)?。?.耐藥性金葡菌感染：4.沙眼、結(jié)膜炎、病毒性角膜炎(滴眼)5.重癥膽道感染：第16頁(yè)/共42頁(yè)【作用機(jī)制】作用靶位是DNA-依賴性RNA多聚酶的β亞基，阻礙mRNA的合成。選擇性高：不影響真核細(xì)胞核的RNA多聚酶第17頁(yè)/共42頁(yè)第18頁(yè)/共42頁(yè)【不良反應(yīng)】1.消化道反應(yīng)：常見(jiàn)但輕微2.肝毒性：加大INH肝毒性禁用：嚴(yán)重肝病/老年人/孕婦（致畸）3.流感樣癥狀：發(fā)燒、寒戰(zhàn)、頭痛、肌酸痛見(jiàn)于大量間歇療法（1-2次/w），故此法少用。4.過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱第19頁(yè)/共42頁(yè)乙胺丁醇（ethambutol，ETB）目前已取代PAS成為一線藥耐藥性產(chǎn)生慢第20頁(yè)/共42頁(yè)【抗菌作用】

細(xì)胞內(nèi)外均抑繁殖期結(jié)核桿菌(窄)【應(yīng)用】各型結(jié)核病與RFP或INH合用無(wú)交叉耐藥性（對(duì)SM、INH耐藥者有效）【不良反應(yīng)】最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)－球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為視覺(jué)模糊，視野縮小，色盲。以15mg/kg/d為宜，若25mg/kg/d，需定眼科檢查第21頁(yè)/共42頁(yè)鏈霉素

(streptomycin，SM)

1944第一個(gè)抗結(jié)核藥第22頁(yè)/共42頁(yè)穿透力弱：僅對(duì)胞外TB有效對(duì)纖維化、干酪化厚壁空洞骨結(jié)核療效差結(jié)腦體內(nèi)僅抑菌：療效＜RFP和INH。易產(chǎn)生耐藥性：只能聯(lián)合用藥耳毒性第23頁(yè)/共42頁(yè)吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）

第24頁(yè)/共42頁(yè)【體過(guò)】po易吸收分布廣：穿力強(qiáng)【抗菌作】酸性環(huán)境殺菌，在pH=7時(shí)無(wú)活性【應(yīng)用】無(wú)交叉耐藥性與RFP和INH合用（小劑量/短程/聯(lián)用）【不反】長(zhǎng)期大量用致肝毒性（>3g/d,15%者出現(xiàn)）抑制尿酸排泄，致痛風(fēng)。殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)殘存的結(jié)核桿菌，而減少停藥后復(fù)發(fā)第25頁(yè)/共42頁(yè)二、第二線抗結(jié)核藥第26頁(yè)/共42頁(yè)對(duì)氨基水楊酸鈉(para-aminosalicylatesodium，PAS)水溶液不穩(wěn)定，應(yīng)先用現(xiàn)配第27頁(yè)/共42頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】

po吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及C內(nèi)【抗菌作用】

僅抑菌，作用弱，單用價(jià)值不大緩慢產(chǎn)生耐藥性（4個(gè)月才產(chǎn)生）【應(yīng)用】

與鏈霉素、INH等合用，增強(qiáng)療效，延緩抗藥性產(chǎn)生（與RFP不宜同時(shí)使用）【不良反應(yīng)】過(guò)敏/胃腸/肝腎毒第28頁(yè)/共42頁(yè)鏈霉素與PAS合用，降低耐藥發(fā)生率藥物耐藥發(fā)生率%1月后2月后3月后4月后鏈霉素7285770鏈霉素+PAS0366第29頁(yè)/共42頁(yè)乙硫異煙胺（ethionamide）

單用易發(fā)生耐藥性，不良反應(yīng)多，僅用于一線耐藥者，并與其他抗結(jié)藥合用。環(huán)絲氨酸（cycloserine）阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成抗G+、G-菌，抗結(jié)核菌弱于異煙肼和鏈霉素。優(yōu)點(diǎn)是不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。不良反應(yīng)有CNS毒性、胃腸道反應(yīng)和發(fā)熱。用于復(fù)治的耐藥結(jié)核并與其他抗結(jié)藥合用。第30頁(yè)/共42頁(yè)三、新一代抗結(jié)核藥第31頁(yè)/共42頁(yè)利福定（rifandin）抗結(jié)核菌和麻風(fēng)桿菌的作用強(qiáng)于RFP，二者有交叉耐藥性。但易結(jié)晶失效、復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)已少用。利福噴?。╮ifapentine）抗菌強(qiáng)度是RFP的7倍，t1/2長(zhǎng)，每周用藥2次，有抗HIV作用。司帕沙星（sparfloxacin）第三代喹類代藥廣譜（對(duì)G+、G-、厭、支衣原體、分支桿菌有效）光敏反應(yīng)為其嚴(yán)重不良反應(yīng)。第32頁(yè)/共42頁(yè)四、抗結(jié)核藥的用藥原則1.早期用藥

（1）滲出階段，病灶血流豐富，藥物易達(dá)病灶區(qū)（2）增生（纖化、干酪化、空洞形成），不易達(dá)病灶區(qū)2.聯(lián)合用藥（1）↑療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3）↓毒性（降低單藥劑量）3.適量

不足：細(xì)菌耐藥過(guò)量：毒性大4.全程規(guī)律用藥過(guò)早停藥→被抑制的細(xì)菌再繁殖→結(jié)核病復(fù)發(fā)第33頁(yè)/共42頁(yè)吡嗪酰胺是短程、聯(lián)合用藥的重要成分第34頁(yè)/共42頁(yè)第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥第35頁(yè)/共42頁(yè)氨苯砜（dapsone，DDS）

治療麻風(fēng)的首選。單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用。常見(jiàn)不良反應(yīng)是溶血性貧血和發(fā)紺，其次是高鐵血紅蛋白血癥，肝臟有一定的毒性。第36頁(yè)/共42頁(yè)學(xué)習(xí)重點(diǎn)環(huán)結(jié)INH、RFP、EB抗菌作用特點(diǎn)和不良反應(yīng)。

第37頁(yè)/共42頁(yè)典型試題

例:成人早期輕癥肺結(jié)核最佳治療方案

INH5mg/kg·d(＜300mg)RFPpo600mg/d

Vit-B620mg/d

試述應(yīng)用異煙肼的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用維生素B6的原因？第38頁(yè)/共42頁(yè)病例題

患者，女性，46歲，糖尿病合并肺浸潤(rùn)性肺結(jié)核，以甲苯磺丁脲控制血糖，以利福平、異煙肼、鏈霉素控制結(jié)核，在服用抗癆藥2