抗菌藥物與細(xì)菌耐藥性中山大學(xué)微生物學(xué)第1頁/共59頁抗菌藥物抗菌藥物的抗菌類型及抗菌機理細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥機理細(xì)菌耐藥性的控制策略第2頁/共59頁抗菌藥物Antibiotics

（抗生素）其他抗菌物Bacteriophage（噬菌體）Bacteriocin（細(xì)菌素）Lysozyme（溶菌酶）第3頁/共59頁Antibiotics(抗生素)

■

Antibiotics（抗生素）

由真菌、放線菌或細(xì)菌自然代謝產(chǎn)生的可殺死或抑制微生物生長的物質(zhì)

■

Syntheticantibiotics

（合成抗生素）在實驗室中，通過化學(xué)合成生產(chǎn)的可殺死或抑制微生物生長的物質(zhì)第4頁/共59頁Discovery■Penicillin

thefirstnaturalantibioticsproducedbyPenicilliumnotatmidentifiedbyAlexanderFlemingin1928第5頁/共59頁

AlexanderFlemmingAcquiredNobleprizein1945第6頁/共59頁第7頁/共59頁■

Pencillinwaspurifiedandtestedinmiceshowingitstherapeuticactionagainstlethalbacteriainfectionin1935byHowardFloreyandEmstChain

AlexanderFlemming

HowardFlorey

acquiredNobleprizein1945

EmstChain

第8頁/共59頁StreptomycinwasidentifiedbySelmanWaksman

in1944acquiredNobleprizein1952Large-scaleproductionofPenicillinbyU.Spharmaceuticalcompaniesinearly1940s第9頁/共59頁■HundredsandthousandsofliveofinfectedsoldiersweresavedbytheendofW.W.II■Screeninganddiscoveriesofmanyotherkindsofantibioticsin1950sand1960s■Microbesbegandevelopingresistanceagainstthewonderdrugs

第10頁/共59頁抗生素的種類第11頁/共59頁

Penicillins(青霉素類)β-lactamsCephalosporins(頭孢菌素類)

Aminoglycosides(氨基糖甙類)

Tetracyclins(四環(huán)素類)Macrolides(大環(huán)內(nèi)酯類)Polymyxins(多粘菌素類)Quinolones(喹諾酮類)Rifamycins(利福霉素類)Sulphonamides

(磺胺類)第12頁/共59頁β-lactams(β-內(nèi)酰胺類）

第13頁/共59頁β-lactams(β-內(nèi)酰胺類）

Penicillins

青霉素類

penicillinG（青霉素G）

ampicillin（氨芐西林）amoxicillin（阿莫西林）

Cephalosporins

頭孢菌素類

cefalothin頭孢噻吩，先鋒I（第一代)cefotiam頭孢替安（第二代)

cefotetan頭孢他定,復(fù)達(dá)欣（第三代)

第14頁/共59頁Aminoglycosides(氨基糖甙類)

Streptomycin(鏈霉素)

Gentamicin(慶大霉素)

Kanamycin(卡那霉素)

Amikacin(丁胺卡那霉素,阿米卡星）

Tobramycin(妥布霉素)第15頁/共59頁Tetracyclins四環(huán)素類

Tetracycline(四環(huán)素)

Terramycin(土霉素)

Doxycycline(強力霉素)第16頁/共59頁Macrolides(大環(huán)內(nèi)酯類)

Erythromycin(紅霉素)

Midecamycin(麥迪霉素)

Acetylspiramycin(乙酰螺旋霉素)第17頁/共59頁Polymyxins(多粘菌素類)

PolymixinB

PolymixinE第18頁/共59頁Quinolones(喹諾酮類)

Norfloxaxin諾氟沙星(氟哌酸)

Ciprofloxacin環(huán)丙沙星

Ofloxacin氧氟沙星（氟嗪酸）第19頁/共59頁Otherantibiotics

Vacomycin(萬古霉素)“trumpcard”

Lincomyxin(林可霉素)

Clindamycin(克林霉素)第20頁/共59頁抗生素抗菌機理第21頁/共59頁

1．抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

β-lactams(β-內(nèi)酰胺類）

Vancomycin

Cycloserine（環(huán)絲氨酸）第22頁/共59頁β-lactams(β-內(nèi)酰胺類）青霉素在細(xì)菌細(xì)胞壁上的作用靶點：penicillin-bindingprotein(PBPs)transpeptidase(轉(zhuǎn)肽酶)

transglycanase（轉(zhuǎn)糖基酶）

第23頁/共59頁Peptidecross-bridges

（targetsiteforpenicillin）第24頁/共59頁Vancomycin

與肽聚糖骨架前體上的D-丙氨酸結(jié)合，從而阻止肽聚糖骨架的交聯(lián)第25頁/共59頁第26頁/共59頁

一種D-丙氨酸類似物

阻斷D-丙氨酸參與多肽交聯(lián)橋的合成

Cycloserine（環(huán)絲氨酸）第27頁/共59頁環(huán)絲氨酸萬古霉素第28頁/共59頁2.影響細(xì)胞膜的功能

PolymycinA、B、C、D、E

(多粘菌素）

第29頁/共59頁AmphotericinB

(兩性霉素B）Bindingtoasterol（固醇）Anti-fungi第30頁/共59頁3.抑制蛋白質(zhì)的合成Aminoglycosides（氨基糖酐類）Tetracyclines（四環(huán)素類）

與細(xì)菌核糖體30S小亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成第31頁/共59頁

與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成肽鏈延長Chloramphenicol（氯霉素）Erythromycin（紅霉素）第32頁/共59頁第33頁/共59頁4.抑制細(xì)菌核酸合成與細(xì)菌RNA多聚酶結(jié)合，阻止其mRNA轉(zhuǎn)錄

結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸(PABA)類似，可競爭二氫葉酸酶，阻礙二氫葉酸合成，從而影響核酸合成

Rifampin（利福平）

磺胺類第34頁/共59頁第35頁/共59頁細(xì)菌的耐藥性嚴(yán)重的世界性問題第36頁/共59頁

1928.

penicillinwasdiscoveredbyAlexanderFleming

1941.

Penicillinwasusedintreatingbacterialinfections

1944.

PenicillinresistantStaphylococcus

1946.

14%

1947.

38%

1966.

90%

1959.

BeechamandBristolbroughtoutmethicillin

第37頁/共59頁1961.

methicillin-resistantStaphylococcusaureus

(MRSA)wasfirstdetectedinBritain

1987.Vaconmycinresistantenterobacteria（VRE）1997.Vaconmycindependententerobacteria

（VDE）2002.VaconmycinresistantStaphylococcusaureus(VRSA)

第38頁/共59頁第39頁/共59頁

themostimportantantibioticsresistantbacteria

Staphylococcus

金黃色葡萄球菌

Tuberclebacillus結(jié)核桿菌

Haemophilusinfluenza流感嗜血桿菌

Enterococcus腸球菌

P.aeruginosa銅綠假單胞菌

E.coli大腸桿菌

P.klebsiclla肺炎克雷伯菌第40頁/共59頁細(xì)菌耐藥機理第41頁/共59頁1.產(chǎn)生修飾酶

1）β-lactamases(β-內(nèi)酰胺酶）破壞β-內(nèi)酰胺環(huán)

Penicillinase(青霉素酶)

Cephalosporinase(頭孢菌素酶)

Extendedspectrumβ–lactamases

(廣譜β-內(nèi)酰胺酶)第42頁/共59頁第43頁/共59頁2)Aminoglycoside-modifiedenzymes

(氨基糖甙類抗生素的鈍化酶)▲

Acethltransferase乙酰轉(zhuǎn)移酶-NH2▲Phosphotransferase磷酸轉(zhuǎn)移酶-OH▲Adenyltransferase核苷轉(zhuǎn)移酶-OH第44頁/共59頁3)Chloramphenicolacetyltransferase(CAT)(氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶)

EncodedbyplasmidChangethestructureofchloramphenicol

Blockingthebindingof50Sribosome第45頁/共59頁2.改變作用靶點或受體靶點

改變細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合蛋白

PBP2PBP2a

PBP2a使青霉素結(jié)合量減少

第46頁/共59頁

Alteredtarget（靶點改變）TargetAntibioticsPBPs

β-lactamsDNAgyrase

QuinoloneRNApolymerase

Rifompin50Ssubunit

Erythromycin30SsubunitStreptomycin

第47頁/共59頁3.阻止抗生素進(jìn)入改變外膜蛋白(OMP)減少抗生素的滲入主動排出

在細(xì)胞膜上合成反向泵系統(tǒng)

reverse-pumping

system

主動派出抗生素第48頁/共59頁細(xì)菌耐藥性的遺傳基礎(chǔ)第49頁/共59頁細(xì)菌耐藥性的遺傳特點■

Intrinsicresistance(固有耐藥性，天然耐藥性）

Chromosomalmutation■

Acquiredresistance(染色體介導(dǎo)）

(獲得性耐藥性)

Plasmid-mediatedresistance（質(zhì)粒介導(dǎo)）

第50頁/共59頁1.染色體介導(dǎo)的細(xì)菌耐藥特點

altereddrugtargets■

基因突變

decreasedpermeabilityβ-Lactamase

■

生長緩慢

Frequencyrate10-12~10-7

unabletocompetewithwildtypes

■

臨床相對少見第51頁/共59頁2.質(zhì)粒/轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的細(xì)菌耐藥特點

■

Transformation（轉(zhuǎn)化）

■Transduction（轉(zhuǎn)導(dǎo)）

■Conjugation（接合）第52頁