抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的應(yīng)用第1頁/共25頁骨肉瘤的治療現(xiàn)狀1目錄抗血管生成藥物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的應(yīng)用3第2頁/共25頁骨肉瘤的定義、分類及臨床特點(diǎn)經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識，臨床腫瘤學(xué)雜志2012，17(10期):934-944.1、定義：骨肉瘤又稱成骨肉瘤，是發(fā)生于骨的最常見的骨惡性腫瘤，由肉瘤型母細(xì)胞及其產(chǎn)生的骨樣組織和骨小梁構(gòu)成。2、分類：90%為經(jīng)典型骨肉瘤，其他類型包括繼發(fā)性、骨旁性、骨膜性等。3、經(jīng)典型骨肉瘤臨床特點(diǎn)：發(fā)病率低（2~3/100萬/年）、好發(fā)于青少年（中位發(fā)病年齡為20

歲）好發(fā)于男性（比例約為1.4∶1）第3頁/共25頁骨肉瘤患者生存情況JournalofSurgicalOncology2015;112:662–668僅手術(shù)切除治療，2y-OS不到20%多藥物化療進(jìn)行新輔助/輔助治療，2y-OS提到至55-80%對于原發(fā)性骨肉瘤患者：

初始轉(zhuǎn)移灶可切除：5y-OS20-30%

初始轉(zhuǎn)移灶不可切除：5y-OS幾乎沒有對于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者：5y-OS不到30%第4頁/共25頁骨肉瘤治療流程：手術(shù)＋化療為主中國骨肉瘤診療規(guī)范（征求意見稿）/美國NCCN指南2016版骨肉瘤確診手術(shù)（保肢、截肢）術(shù)前化療化療（一線）不可手術(shù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療（二線）多西他賽+吉西他濱環(huán)磷酰胺+依托泊苷環(huán)磷酰胺+拓?fù)涮婵邓骼悄崴骼悄?依維莫司順鉑，異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星順鉑，異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星83%初診患者為高度惡性，未局部轉(zhuǎn)移的IIb期體檢、血生化、影像學(xué)及骨掃描、活檢病理檢查目前僅索拉非尼一種抗血管生成靶向藥物應(yīng)用在骨肉瘤的治療（二線）中第5頁/共25頁骨腫瘤NCCN指南—系統(tǒng)治療二線治療中，對于復(fù)發(fā)、難治或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者，靶向治療藥物推薦：索拉非尼索拉非尼+依維莫司BoneCancer。Version2.2016NCCN.org

第6頁/共25頁骨肉瘤化療的困境LancetOncol2016PublishedOnlineAugust25,2016http:///10.1016/S1470-2045(16)30214-5術(shù)前化療MAP方案中加入異環(huán)磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的無事件生存率第7頁/共25頁多種受體在骨肉瘤細(xì)胞表皮表達(dá)Oncotarget,Vol.6,No.25骨肉瘤沒有精準(zhǔn)的基因靶點(diǎn)治療。但文章報(bào)道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表達(dá)。第8頁/共25頁為什么骨肉瘤更需要精準(zhǔn)醫(yī)療致殘率高，致死率高異常復(fù)雜的遺傳學(xué)和生物學(xué)特性：外星人疾病臨床療效不滿意：化療敏感度低；耐藥、無效；骨肉瘤發(fā)病率低，難以進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究第9頁/共25頁高級別骨肉瘤：未來的挑戰(zhàn)A.Luetkeetal./CancerTreatmentReviews40(2014)523–532腫瘤微環(huán)境第10頁/共25頁骨肉瘤的治療現(xiàn)狀1目錄抗血管生成藥物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的應(yīng)用3第11頁/共25頁細(xì)胞系—基礎(chǔ)研究：骨肉瘤細(xì)胞VEGFR高表達(dá)PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0121568April10,2015結(jié)論：有侵襲性的骨肉瘤細(xì)胞系（143B）中VEGFR-2高表達(dá)體外培養(yǎng)人體骨肉瘤細(xì)胞（143B）和對照組細(xì)胞。對其進(jìn)行ELISA、RNA提取、RT-PCR，蛋白萃取、WesternBlot、免疫組化和細(xì)胞遷移等實(shí)驗(yàn)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校，英國阿拉巴馬大學(xué)，美國第12頁/共25頁VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)第13頁/共25頁上海同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院，骨科索拉非尼—基礎(chǔ)研究A圖實(shí)驗(yàn)組：20μM索拉非尼加入骨肉瘤細(xì)胞系

（MG63），抑制細(xì)胞分裂增殖B圖對照組：DMSO加入骨肉瘤細(xì)胞系（MG63），細(xì)胞進(jìn)行正常分裂增殖CellBiochemBiophys(2014)69:151–156第14頁/共25頁堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、威奇托州立大學(xué)，美國臨床標(biāo)本檢測-VEGF表達(dá)與骨肉瘤發(fā)展成正相關(guān)InternationalOrthopaedics(SICOT)(2012)36:2307–2313放大倍數(shù)：100X回顧性病例系列研究病例數(shù)：54人標(biāo)本來自于患者的組織石蠟切片染色：蘇木精&伊紅注：結(jié)論：高級別骨肉瘤組織中VEGF染色密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低級別骨肉瘤組織第15頁/共25頁目的：探索索拉非尼在復(fù)發(fā)或者不可切除的骨肉瘤患者的活性。IF=9.27索拉非尼研究一：單藥二線II期研究AnnalsofOncology,2012,23:508–516第16頁/共25頁索拉非尼研究一：單藥二線II期研究索拉非尼單藥二線治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤單臂II期臨床研究主要終點(diǎn)：4個(gè)月的PFS（結(jié)果46%）次要終點(diǎn)：PFS（4m）,OS（7m）,CBR（臨床獲益率，結(jié)果29%，定義為6個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展）治療直至PD或不可耐受的毒性標(biāo)準(zhǔn)多模式治療失敗后的復(fù)發(fā)和不可切除的高惡性級別骨肉瘤患者(N=35)索拉非尼400mgbidAnnalsofOncology,2012,23:508–516結(jié)論：

索拉非尼作為首個(gè)靶向治療藥物在骨肉瘤二線或三線治療中表現(xiàn)出一定活性，但療效持續(xù)時(shí)間短，可進(jìn)行進(jìn)一步的探索研究。第17頁/共25頁索拉非尼研究二：聯(lián)合用藥二線II期研究IF=26.51目的：研究索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的不可手術(shù)的晚期骨肉瘤進(jìn)展的患者的療效LancetOncol2015;16:98–107第18頁/共25頁索拉非尼研究二：聯(lián)合用藥二線II期研究LancetOncol2015;16:98–107主要終點(diǎn)：6個(gè)月時(shí)的PFS（結(jié)果45%）次要終點(diǎn)：PFS（5m）、OS（11m）、ORR（10%）索拉非尼聯(lián)合依維莫司二線治療骨肉瘤單臂非隨機(jī)II期臨床研究結(jié)論：

索拉非尼聯(lián)合依維莫司雖然表現(xiàn)出活性，但未優(yōu)于索拉非尼單藥（非頭對頭比較）；確定了biomarker，P-ERK1/2和P-RPS6高表達(dá)的患者，PFS表現(xiàn)顯著更佳。治療直至PD或不可耐受的毒性標(biāo)準(zhǔn)多模式治療失敗后的復(fù)發(fā)和不可切除的高惡性級別骨肉瘤患者(N=38)索拉非尼400mgbid依維莫司5mgqd第19頁/共25頁中國研究：恩度-重組人血管內(nèi)皮抑制素IF=3.74目的：評估恩度聯(lián)合化療治療骨肉瘤患者的臨床療效Bone57(2013)111–115中國人民解放軍總醫(yī)院，北京墨菲特癌癥研究中心，美國第20頁/共25頁中國研究：恩度-重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療初診為高級別骨肉瘤患者的對照研究主要終點(diǎn)：OS、Event-FreeSurvival、轉(zhuǎn)移率初診為骨肉瘤且無明顯轉(zhuǎn)移的年齡≤40歲的高級別骨肉瘤患者(N=116)*化療（2周期）+恩度（15mg/day2周/周期）(N=54)*患者自行選擇治療方案*免疫組化目的：檢測VEGF和CD31的表達(dá)*化療（2周期）(N=62)手術(shù)（*組織免疫組化）化療（2周期）+恩度（15mg/day2周/周期）化療（2周期）手術(shù)（*組織免疫組化）ESTreatmentGroupControlGroupVEGF染色88%90%5y-OS76%73%5y-EFS70%56%轉(zhuǎn)移率24%34%Bone57(2013)111–115第21頁/共25頁Bone57(2013)111–115結(jié)論：化療增加了骨肉瘤組織里VEGF的表達(dá)和微血管的存在恩度有效抑制了化療誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)和微血管的存在恩度聯(lián)合化療：

增加了患者無事件生存率

減少了骨肉瘤患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率

沒有延長患者的總生存期中國研究：恩度-重組