呼吸道分泌物病理生理及祛痰藥新用途呼吸道分泌物的生理基礎(chǔ)“祛痰藥”的分類及應(yīng)用呼吸道分泌物的病理改變與疾病形成“祛痰藥”的新用途氣道分泌物的生理基礎(chǔ)鼻腔Nasalcavity鼻咽Nasopharynx口咽Oropharynx下咽部Hypopharynx咽Pharynx喉Larynx氣管Trachea左主支氣管LeftprimaryBronchus細支氣管Bronchiole肺泡囊Alveolarsac橫膈膜Diaphragm胸膜Pleura肋骨Rib解剖結(jié)構(gòu)圖片來源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)肺泡管Alveolarduct終末細支氣管Terminalbronchiole肺泡Alveoli肺泡囊Alveolarsac肺泡管Alveolarduct呼吸性細支氣管Respiratorybronchioles肺泡管Alveolarduct肺泡Alveoli肺泡孔Alveolarpores呼吸性細支氣管Respiratorybronchioles肺泡囊Alveolarsac圖片來源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)人胎兒氣道模式圖小鼠氣道模式圖WarburtonD,

etal.MechDev.2000Mar15EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31細胞層面纖毛假復(fù)層纖毛柱狀上皮細胞刷細胞杯狀細胞結(jié)締組織軟骨環(huán)氣管內(nèi)膜腔肌層食道固有層粘膜下腺體層??圖片來源:https://Clara細胞毛細血管肺泡管終末細支氣管?圖片來源：http:///；小鼠氣道細胞分布類型從近端氣道到遠端氣道：缺少軟骨結(jié)構(gòu)；缺乏黏膜下腺體；以Clara細胞為主；替代了goblet細胞。x10x20x40蛋白層面喉部：黏液串大氣道：

黏膜表面黏膜下腺體小氣道：黏膜表面FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2ThaiP,etal.AnnuRevPhysiol.

2008FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2黏液凝膠層分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纖毛溶膠層膜結(jié)合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20MUC3A\BMUC12MUC15MUC17MUC21變化的黏液凝膠層不變的纖毛溶膠層健康成人MUC5AC：近端氣道的表面杯狀細胞MUC5B：全氣道表面分泌細胞（杯狀細胞、Clara細胞）近端氣道黏膜下腺體細胞成年小鼠Muc5ac：產(chǎn)量極少Muc5b：全氣道表面分泌細胞（Clara細胞）ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70濾網(wǎng)功能交互作用濾網(wǎng)孔徑黏液外觀H.H.Sigurdssonetal.InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56半胱氨酸絲-蘇-絲-蘇-蛋白-蘇乙酰半乳糖胺乙酰葡糖胺半乳糖胺二硫鍵糖基化區(qū)別：主要是唾液酸化作用，用于結(jié)合白細胞siglec受體，促進嗜酸粒細胞凋亡糖基化區(qū)別：重巖藻糖基化作用，增加粘彈性ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70H.H.Sigurdssonetal.InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12基因?qū)用鎃hitsettJA,etal.NatImmunol.

2015Jan;16健康氣道黏液化生黏液脫粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2黏液纖毛清除Mucociliary

Clearance(MCC)：主要影響?zhàn)ひ海さ鞍祝┓置?、排空的生理系統(tǒng)纖毛擺動清除黏液成分滅殺DC、巨噬細胞吞噬啟動內(nèi)源性免疫單核、粒細胞募集吞噬胞吐捕獲作用凋亡胞葬，IL-23↓巨噬細胞凋亡“傳送帶系統(tǒng)”系統(tǒng)層面細菌、毒素黏液DC細胞巨噬細胞單核細胞粒細胞巨噬細胞粒細胞RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16ButtonB,etal.Science.

2012Aug24凝膠層：分泌型黏蛋白構(gòu)成的獨立完整的一層纖毛刷：將凝膠層與氣道上皮隔離開，在溶膠層內(nèi)支撐溶膠層：膜結(jié)合蛋白與黏多糖緊密連接在氣道表面，在纖毛刷周圍，避免凝膠層滲透“Gel-on-BrushModel”D??氣道分泌物的病理改變與疾病形成黏液過度分泌：弊>利EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96氣道上皮Clara細胞向黏液細胞化生柱狀上皮的扁平樣化生（鱗狀上皮化生）EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31EvansCM,etal.CurrOpinPulmMed.

2009Jan;15小鼠誘導(dǎo)+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端氣道EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31ButtonB,etal.Science.

2012Aug24黏液層脫水嚴重：密度增加小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16嗅腺鼻咽氣管腺支氣管表面上皮細胞黏液層缺失1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影響MCC，動物生存，物質(zhì)清除；

2、Muc5b缺乏引起嚴重上氣道阻塞；

3、Muc5b缺乏引起自發(fā)性感染導(dǎo)致死亡；

4、Muc5b維持了肺功能性巨噬細胞種群。RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16Muc5b是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種具有強烈生物必須性的氣道分泌蛋白。杯狀細胞黏液血漿蛋白血管腺體黏蛋白血漿蛋白炎癥細胞脫氧核糖核酸肌動蛋白細菌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2與黏液分泌異常相關(guān)的病理狀態(tài)哮喘EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12通過黏液細胞化生：MUC5AC↑↑↑↑MUC5B↓↓圖片來源:

http://GorbettD,etal.AmJRespirCritCareMed.

2014Sep15COPDFischerBM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2015Feb2通過黏蛋白脫水、腺體增生：MUC5AC↑↑↑早期MUC5B↓↓↓晚期MUC5B↑↑一個核心：氣道炎癥二個病理特征：慢性支氣管炎；肺氣腫。三個表現(xiàn)：MCC崩潰纖毛倒伏、脫落；HBE細胞變性壞死杯狀細胞增生；支氣管腺體增生。囊性肺纖維化GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通過黏液細胞化生、黏蛋白脫水：MUC5AC↑↑↑MUC5B↑↑↑基因編碼CFTR突變CosgroveGP,etal.Thorax.

2007Sep;62特發(fā)性肺纖維化EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96JiangH,etal.IntJClinExpPathol.

2015Nov1美國隊列中國隊列MUC5B↑↑↑EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96有毒有害物質(zhì)刺激GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通過黏液細胞化生、黏蛋白脫水：MUC5AC↑MUC5B↑↑機械物理刺激KoeppenM,etal.MucosalImmunol.

2013Jul;6機械通氣相關(guān)性肺損傷MUC5AC↑↑↑“祛痰藥”的分類及應(yīng)用黏液溶解劑：作用靶點：已生成的黏液通過解聚作用減少黏性例如：N-乙酰半胱氨酸；α糜蛋白酶；吉諾通黏液促排劑：作用靶點：纖毛上皮增加黏液纖毛活性例如：β2-受體激動劑；茶堿；抗膽堿能阻滯劑；吉諾通黏液調(diào)節(jié)劑：作用靶點：產(chǎn)生分泌物細胞減少所生成的分泌物黏性刺激氣管表面活性物質(zhì)例如：溴已新；氨溴索；吉諾通祛痰藥：是與治療呼吸道分泌物有關(guān)的藥物總稱?？梢韵♂屘狄?，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纖毛運動，使之容易咳出。很多祛痰藥的作用機制并非單一。刺激性祛痰劑：作用靶點：中樞反射刺激胃黏膜引起惡心；反射性促進腺體分泌增加，使痰液稀釋例如：氯化銨、碘化鉀、愈創(chuàng)木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合劑圖片來源：https類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液調(diào)節(jié)劑減少黏蛋白產(chǎn)量（A）糖皮質(zhì)激素抑制致敏誘導(dǎo)的杯狀細胞增加。急性重癥哮喘時可減少支氣管血管通透性并促進中性粒細胞黏液周轉(zhuǎn)，其他氣道疾病效果不佳。（D）ErbB-受體抑制劑BIBW2948BS,EGFR抑制劑，COPD患者未獲益（黏蛋白基因表達和產(chǎn)量），且肺肝功能受損。減少黏蛋白分泌（A）尚無（D）MARCKS抑制劑MARCKS調(diào)節(jié)粘蛋白分泌過程中杯狀細胞頂端的肌動蛋白絲重新配置，多肽霧化治療COPD黏液高分泌病人進入二期臨床試驗。（D）肉毒桿菌神經(jīng)毒素鋅蛋白酶，切割SNARE蛋白質(zhì)抑制突觸小泡釋放。抑制上皮細胞粘蛋白分泌，結(jié)合并促進EGFR遞送到杯狀細胞，無臨床試驗登記。黏液促排劑促進黏液清除（A）物理措施胸部拍打，體位引流對CF有效；呼氣末正壓、波動閥、高頻胸部按壓背心均在研；促進咳嗽、增加分鐘通氣量，使得氣流在氣道細胞表面產(chǎn)生剪切力，刺激與P2Y2受體相互作用的核苷酸釋放；無創(chuàng)面罩式咳痰機。（A）支氣管擴張劑β-受體激動劑或抗膽堿能藥物，可擴大管徑，短期改善；β-受體激動劑還能促進纖毛擺動頻率；抗膽堿能藥物可能降低表面及黏膜下腺的黏蛋白分泌；但β-受體激動劑在動物模型上調(diào)黏蛋白產(chǎn)量，不適于長期治療。（A）吸入性脫氧核糖核酸酶水解DNA，改善肺功能，并降低氣道黏液DNA濃度非常高（5-10mg/ml）的CF患者惡化頻率；對于非CF支氣管擴張，COPD和哮喘中DNA含量低的疾病無效甚至有害。（A）吸入性高滲鹽水CF患者用霧化7％高滲鹽水每天兩次治療，有效改善黏液清除率、適度改善氣流、降低惡化率；機制有通過從上皮吸水來補充纖毛溶膠層、促進咳嗽和直接影響?zhàn)ひ簭椥院屠p繞；其他疾病的臨床實驗正在進行。黏液溶解劑（A）乙酰半胱氨酸破壞將單體連接成聚合物的二硫鍵，在體外痰液溶解有效；纖支鏡下可溶解黏液栓；

COPD臨床試驗顯示希望；NAC氣溶膠對氣道有刺激而不常規(guī)推薦；口服作為COPD和CF抗炎抗氧化劑正在臨床試驗中（富露施、羧甲司坦、厄多司坦）。*

A:可用；D:研究階段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液促排劑促進黏液清除（D）甘露醇理論上不可吸收的滲透劑比氯化鈉更能長時間鎖住纖毛溶膠層的水分；正在進行吸入性甘露醇對于CF,COPD,支擴的安全有效性檢測；用于兒童CF支氣管收縮與咳嗽患者，3個月治療方案與rhDNase效果相當。（D）P2Y2激動劑P2Y2激動劑促進鈣依賴的氯通道的活性并抑制上皮鈉通道的活性,因此它們可以標化纖毛溶膠層的高度并促進粘液清除，特別在CF；denufusol在CF中的2期和3期試驗正在進行。（D）CFTR調(diào)節(jié)劑增強突變的CFTR的功能，Ataluren促進早熟終止密碼子的連接；VX-809促進錯誤折疊的CFTR蛋白轉(zhuǎn)運到細胞表面；VX-770促進打開的CFTR蛋白在細胞表面表達。都是在研項目。（D）上皮鈉通道調(diào)節(jié)劑一種氣溶膠上皮鈉通道抑制劑，GS-9411，促進CF的氣道水化和黏液纖毛清除具有潛在治療作用。黏液溶解劑（D）肌動蛋白絲解聚劑，蛋白酶，抗蛋白酶Gelsolin和胸腺肽β4解聚肌動蛋白絲可以促進CF中的黏液清除，但重組人血漿Gelsolin的臨床試驗無效；蛋白酶對于重癥哮喘黏液栓的溶解可能有效，尚無臨床試驗；吸入α1-抗胰蛋白酶避免CF病人白細胞蛋白酶造成的肺實質(zhì)損傷正在臨床試驗。（糜蛋白酶）黏液調(diào)節(jié)劑抗感染治療（A）吸入性抗生素吸入妥布霉素可以改善CF患者肺功能和減少急性加重頻率。（A）口服抗生素延長阿奇霉素使用時間可改善CF患者肺功能，也增加了胃腸道反應(yīng)；長期口服紅霉素減少了COPD急性加重頻率；數(shù)個研究正在觀察長期口服阿奇霉素與COPD的關(guān)系；COPD急性加重時的短期口服抗生素治療效果令人懷疑；非CF的支擴患者，長期低劑量阿奇霉素口服可以改善肺功能和減少急性加重頻率。（A）靜脈用抗生素CF急性加重時靜脈抗生素治療對于假單胞菌屬有效。（D）吸入性抗生素在2個三期臨床試驗中，吸入性氨曲南對于減少CF急性加重有效，與妥布霉素的療效比較臨床研究正在進行；另外吸入環(huán)丙沙星，阿米卡星脂質(zhì)體，妥布霉素聯(lián)用磷霉素均在研。黏膜活性劑多糖纖維素分解劑（A）溴己新、氨溴索粘膜活性藥物，包括恢復(fù)呼吸道生理清除機制的分泌分解，和刺激II型上皮細胞合成和釋放表面活性劑；促進黏液清除，促進排痰和緩解生產(chǎn)性咳嗽，使患者自由深入呼吸；另外還是神經(jīng)元鈉通道強抑制劑。（沐舒坦、必嗽平、吉諾通）*

A:可用；D:研究階段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2【商品名稱】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批準文號】H20110405

【商品劑型】吸入劑

【商品規(guī)格】3ml:0.3g*5支

【企業(yè)名稱】ZAMBONS.P.A.意大利

【國產(chǎn)進口】國產(chǎn)

【適用人群】成人

【藥品成分】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S)唯一國際通用的祛痰劑：可供臨床使用的氣道內(nèi)給藥劑型【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困難，如手術(shù)后的咯痰困難、急性和慢性

支氣管炎、支氣管擴張、肺結(jié)核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液黏稠、咯痰困

難、痰阻氣管等。本品尚可用于對乙酰氨基酚中毒的解毒。

【藥理毒理】

系黏液溶解劑，具有較強的黏痰溶解作用。其分子中所含巰基（－SH）能

使痰中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵（－S－S－）斷裂，降低痰的黏滯性，并

使之液化。本品還能使膿性痰中的DNA纖維斷裂，故不僅能溶解白色黏痰

而且也能溶解膿性痰。

【用法用量】1噴霧吸入：僅用于非應(yīng)急情況下，以10％溶液噴霧吸入，1～3ml/次，2～3次/日。

2氣管滴入：急救時以5％溶液經(jīng)氣管插管或直接滴入氣管內(nèi)，1～2ml/次，2～6次/日。

3氣管注入：急救時以5％溶液用注射器自氣管的甲狀軟骨環(huán)骨膜處注入氣管腔內(nèi)，每

次0.5～2ml（嬰兒0.5ml，兒童1ml，成人2ml）。

【注意事項】1不宜與金屬、橡皮、氧化劑、氧氣接觸，故噴霧器須用玻璃或塑料制作。本品應(yīng)臨

用前配制，用剩的溶液應(yīng)嚴封貯于冰箱中，48小時內(nèi)用完；

2本品能增加金制劑的排泄；減弱青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類的抗菌活性，故不宜

與這些藥物并用。必要時可間隔4小時交替使用?！静涣挤磻?yīng)】1本品直接滴入呼吸道可產(chǎn)生大量痰液，需用吸痰器吸引排痰。

2可引起嗆咳、支氣管痙攣、惡心、嘔吐、口臭等不良反應(yīng)，一般減量即可緩解，如

遇惡心、嘔吐可暫停給藥。支氣管痙攣可用異丙腎上腺素緩解。

3與異丙腎上腺素合用或交替使用可提高藥效，減少不良反應(yīng)。

【禁忌】支氣管哮喘患者禁用。

“祛