新英格蘭雜志年腦膿腫治療進展第1頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五腦膿腫可由細菌、分枝桿菌、真菌、寄生蟲

(

原生動物和蠕蟲

)

等引起，報告的發(fā)病率為

0.4

~

0.9

例/每

10

萬人。在大多數(shù)患者中，腦膿腫是由于易感因素所致，比如基礎疾病

(

如

HIV

感染病史

)，免疫抑制藥物治療，腦周圍天然保護屏障破壞

(

如手術所致創(chuàng)傷，外傷，乳突炎，鼻竇炎，或口腔感染等

)

或系統(tǒng)性感染

(

如心內膜炎或菌血癥

)

等。一半的患者中，細菌是通過臨近組織的擴散進入腦內，1/3

的病例是通過血行傳播。發(fā)病機制和流行病學第2頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五腦膿腫形成的病理機制第3頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五感染的發(fā)病機制取決于機體易感狀況。由于實體臟器或者造血干細胞移植而使用免疫抑制劑治療導致免疫功能低下的患者，通常表現(xiàn)為肺結核或非細菌性感染，如真菌或寄生蟲感染。HIV

感染患者的腦膿腫通常由剛地弓形蟲感染所致，但

HIV

也會使患者容易感染結核分枝桿菌。接受實體器官移植的患者不僅容易患諾卡菌氏腦膿腫，也容易表現(xiàn)為真菌感染，如曲霉菌或念珠菌感染。這些患者中

90%為真菌感染。神經(jīng)外科術后或頭部外傷后也可出現(xiàn)腦膿腫。這些患者的感染通常是由皮膚表面細菌，如金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌或革蘭氏陰性桿菌等所致。由臨近組織擴散所致的腦膿腫

(

如中耳炎，鼻竇炎，乳突炎

)

通常由鏈球菌引起，但也可表現(xiàn)為葡萄球菌膿腫和多細菌感染性膿腫

(

包括厭氧菌和革蘭氏陰性桿菌

)。第4頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五細菌的血行傳播通常與潛在的心臟疾病

(

如心內膜炎或先天性心臟病

)、肺疾病

(

如動靜脈瘺

)

或遠處病灶（皮膚、鼻旁竇和牙齒

)

感染相關。血行傳播的腦膿腫主要由葡萄球菌和鏈球菌所致。由鼻旁竇和牙齒所致的血行感染通常為多細菌性。第5頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五腦膿腫的第一個階段通常表現(xiàn)為早期的腦炎，是由壞死中心周圍炎癥反應以及周圍白質水腫增加所致。隨后，壞死中心達到最大體積，并通過成纖維細胞增生和新生血管形成等機制產生囊腔。囊腔增厚，伴有活性膠原蛋白增加，但炎癥和水腫的大小超過囊腔的大小。第6頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五真菌性膿腫的病理表現(xiàn).：A

圖為

HE

染色顯示中性粒細胞和巨噬細胞聚集；B

圖為銀染色顯示真菌菌絲（黑色部分）第7頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五腦膿腫的病理過程一般包括三個階段：（1）急性腦炎階段：病變部位炎性細胞侵潤，腦組織局部發(fā)生軟化壞死，繼而出現(xiàn)多數(shù)小的液化區(qū)，附近的腦組織有水腫表現(xiàn)。（2）化膿階段：局部液化區(qū)擴大互相融合形成膿腔，開始有少量膿液，鄰近腦組織嚴重水腫和膠質細胞增生。（3）包膜形成階段：一般在感染后7~14天初步形成，而完全形成需要4~8周。膿腫外周的肉芽組織同血管周圍結締組織、神經(jīng)膠質細胞增生逐步形成膿腫包膜。第8頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)：腦膿腫最常見的臨床表現(xiàn)是頭痛，少見發(fā)熱和意識水平的改變。神經(jīng)系統(tǒng)的體征取決于膿腫病灶的部位，在膿腫發(fā)生的前幾天或數(shù)周內都可能只有輕微的體征。額葉或右側顳葉的腦膿腫患者可能會表現(xiàn)為行為改變。腦干和小腦部位的腦膿腫可能會出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹、步態(tài)障礙，頭痛（由于腦積水所致）或意識狀態(tài)改變。25%

的患者可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。隨著膿腫的擴大以及病灶周圍水腫的增加，臨床表現(xiàn)會變得更加明顯。但因為鎮(zhèn)靜藥物的使用或者潛在神經(jīng)疾病的影響，這些癥狀和體征可能難以識別。血行傳播的腦膿腫患者會出現(xiàn)原始病灶感染的表現(xiàn)。腦膿腫的鑒別診斷包括一系列神經(jīng)系統(tǒng)和傳染性腦疾病，如腫瘤、卒中、細菌性腦膜炎、硬膜外膿腫，硬膜下積膿等。HIV

感染的患者還需要考慮原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的鑒別。第9頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷：膠質瘤的環(huán)壁多厚薄不均，形態(tài)不規(guī)則，其中心壞死區(qū)CT值在20Hu以上，可見鈣化；而膿腫壁光整、細薄，腔內CT值<20Hu，而膿腫無鈣化。腦膿腫內容物T2信號更高；而膠質瘤中心部分信號相對減弱不均。轉移瘤壞死囊變時也出現(xiàn)環(huán)狀強化。顱內多發(fā)和實性腫瘤發(fā)現(xiàn)有利轉移的診斷，另需結合有否原發(fā)病灶。DWI有很大的鑒別價值，囊性轉移瘤內多為壞死物質，水分子彌散相對快，近似腦脊液，DWI低信號。第10頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五對所有疑似腦膿腫的患者都應該進行頭顱成像檢查。增強

CT

檢查是一種快速檢測膿腫的大小、數(shù)量和部位的成像方法。磁共振成像

(MRI)

結合

DWI、ADC

序列對于鑒別腦囊腫和原發(fā)性腫瘤、囊性腫瘤以及腫瘤壞死是一種有價值的診斷工具

。A

圖為

CTB

圖為增強

MRI-T1

像C

圖為

DWI

序列成像D

圖為

ADC

像診斷方法第11頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五一項納入

115

例患者

147

個囊性病灶的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)其中有

97

例患者是腦膿腫，DWI

成像對于鑒別腦膿腫和原發(fā)性腫瘤或轉移癌的靈敏性和特異性均很高

(

陽性預測值

98%,

陰性預測值

92%)。質子核核磁共振

(1hNMR)

波譜成像也可用于鑒別診斷，但其與

DWI

結合聯(lián)合使用的特異性和靈敏性與

DWI

單獨成像相比，只有輕微增加。大約

1/4

的患者需要進行血和腦脊液培養(yǎng)來明確致病病原體。合并腦膜炎的患者可能比較容易進行腰穿腦脊液檢查。然而，對這些患者也需考慮腦疝的風險。只有當臨床懷疑腦膜炎或者膿腫破入腦室系統(tǒng)，且沒有腰穿禁忌癥（影像學顯示半球移位或者凝血性疾?。r，才考慮進行腰椎穿刺檢查。也應該對潛在的牙齒，鼻旁竇，耳朵，皮膚部位的感染進行培養(yǎng)，也可能需要手術治療清除感染灶。第12頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五外科治療

如果腦膿腫患者病原體未知，在有選擇的患者中可進行神經(jīng)外科手術以明確病原體，減少膿腫病灶的大小。

如果使用現(xiàn)代立體定向神經(jīng)外科技術，幾乎所有的直徑大于等于

1cm

的腦膿腫均可以進行立體定向吸引手術，而不管它們的位置如何

。第13頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五立體定向導航系統(tǒng)可用于膿腫引流，容積

CT

或

MRI

成像技術可用于患者腦部的三維重建。之后需要小心地規(guī)劃軌跡，選擇最優(yōu)化的穿刺點，以避免損傷有用的腦區(qū)（比如主管語言，運動，感覺，視覺等功能的腦區(qū)）。為診斷及解壓的目的均應該進行化膿病灶中心的立體定向手術，除非是感染病原體的類型或者病人的狀況不允許。如果頭顱成像顯示并沒有形成膿腫腔，那么需要在進行立體定向活檢手術和經(jīng)驗性抗生素治療之間仔細進行考慮和選擇。在極少數(shù)情況下，患者健康狀況不佳或合并疾病會增加手術風險時，可能不會選擇手術治療。如果不能進行立體定向技術，可以通過經(jīng)顱超聲通過一個洞或小的去骨瓣術直接進行膿腫引流，但對于腦深部的小膿腫不推薦使用這種方法。第14頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五自

20

多年前起就已經(jīng)開始推薦使用完全性切除手術，但由于內科治療和微創(chuàng)神經(jīng)外科治療的發(fā)展，其現(xiàn)在來看作用有限。然而，如果膿腫部位表淺，且并非位于重要的功能腦區(qū)時，也可考慮切除術治療，而不是引流術，尤其是懷疑真菌或結核性感染或分支桿菌

(

如放線菌或諾卡氏菌屬

)。膿腫病灶直徑超過

2.5

厘米時，推薦其進行神經(jīng)外科干預。但是由于缺乏比較性研究數(shù)據(jù)，因此病灶大小不能作為吸引手術的絕對指征。在有多個小膿腫灶的患者中，應該對其中最大的病灶進行吸引術以明確診斷，其他的病灶是否進行吸引術取決于病灶的大小，周圍水腫，患者的癥狀，對抗生素治療的反應等。對于已導致半球移位，可能引起腦疝的膿腫，可能提示需要進行神經(jīng)外科干預，而不管其膿腫的大小。對于臨近腦室系統(tǒng)但還未破入腦室內的膿腫，可以考慮進行引流手術防止膿腫破裂或導致腦室炎癥。第15頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五對腦脊液，血液，或膿腫吸引引流物的微生物學評估應該包括革蘭氏染色和有氧和無氧條件下的培養(yǎng)。在免疫功能低下和高危患者（如肺結核或機會性感染病史的患者）中，應該進行分枝桿菌、諾卡氏菌屬及真菌的培養(yǎng)，并行弓形蟲

PCR

檢測。如果強烈懷疑是細菌性腦膿腫，但培養(yǎng)結果為陰性時，可行

PCR

16s

核糖體DNA

測序，可明確診斷，指導下一步抗生素治療。第16頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五抗生素治療延遲起始抗生素的治療可能會導致糟糕的預后，正如一項回顧性研究顯示的那樣，從明確診斷到開始抗生素治療的平均時間間隔約為

2

天。研究人員得出結論表明一旦臨床懷疑是腦膿腫就應該立即進行抗生素治療。起始抗生素治療選擇應該是針對最可能導致該疾病的病原微生物，結合感染機制，患者既往易感狀況，抗生素治療敏感類型以及抗生素穿透膿腫的能力等進行選擇第17頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五第18頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五器官移植術后的患者應該接受經(jīng)驗性抗生素治療，如三代頭孢菌素

(

頭孢曲松或頭孢噻肟

)

加甲硝唑治療細菌腦膿腫，復方新諾明或磺胺嘧啶治療諾卡氏菌屬感染，伏立康唑治療真菌感染，尤其是曲霉菌感染。對于

HIV

感染者初始治療，推薦加用針對弓形蟲的治療藥物

(

乙胺嘧啶

+

磺胺嘧啶

)，但僅僅只用于弓形蟲IgG

抗體陽性的患者。對于

HIV

感染患者或去過結核病流行地區(qū)和國家的患者，或者有已知結核危險因素的患者，應考慮使用針對肺結核的藥物治療

(

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇

)。對于神經(jīng)外科術后或頭顱外傷，骨折的患者，其經(jīng)驗性治療藥物包括萬古霉素加第三或第四代頭孢菌素

(

即頭孢吡肟

)

和甲硝唑。如果是顱外病灶來源且沒有神經(jīng)外科手術治療病史的患者，應采用頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合甲硝唑治療。如果懷疑葡萄球菌感染，可加用萬古霉素。對頭孢菌素或甲硝唑治療有禁忌癥的患者可使用美羅培南。一項回顧性西班牙研究顯示，頭孢噻肟

+

甲硝唑治療的患者和采用美羅培南治療的患者預后相似。對于血行傳播的腦膿腫患者，治療藥物包括三代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑治療覆蓋厭氧菌，加用萬古霉素治療可能的葡萄球菌感染，根據(jù)微生物檢測結果以及體外敏感性測試結果而定。第19頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五一旦明確感染的病原體后，抗生素是最有效的治療方法

。如果血培養(yǎng)顯示是單個病原體感染時會出現(xiàn)一個兩難的局面。因為

27%

的腦膿腫多細菌性感染，建議使用廣譜抗生素治療直至膿腫培養(yǎng)已經(jīng)明確，或者有氧和厭氧性培養(yǎng)顯示無其他病原體感染。然而，如果是來源于臨近病灶的感染，即使是沒有分離出其他病原體，也應該廣譜抗菌素治療用于覆蓋多種病原體

(

包括厭氧菌

)。第20頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五第21頁，共22頁，2023年，2月20日，星期五傳統(tǒng)認為細菌性腦膿腫患者靜脈注射抗生素治療持續(xù)時間為

6-8

周。甲硝唑長時間治療可能與神經(jīng)病變的發(fā)生有關。然而，在一項研究中顯示，甲硝唑治療停止后外周神經(jīng)病變有所改善。英國抗生素治療協(xié)會神經(jīng)外科感染工作組推薦，對于細菌性腦膿腫患者，靜脈抗生素治療時間為

1-2

周，在此之后，應