時辰藥理學與臨床合理用藥第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五2嗎啡——15：00給藥鎮(zhèn)痛作用最弱21：00給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定——抗組胺作用在7：00給藥，療效可持續(xù)15～17h，19：00給藥則只能維持6～8h。給藥時間與療效有密切關系第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五3

哌替啶早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00～23:00肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。藥物動力學隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五4消炎痛——19：00服藥的達峰時間比7：00服藥的達峰時間延長40％。青霉素——皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在7：00～11：00最低，23：00最高。胰島素——糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00左右，若此時給予最低用量，可獲得滿意的療效。強心甙——心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最高，比其他時間用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化

第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五◎什么是時辰藥理學◎這個概念什么時候提出的?◎?qū)︶t(yī)/藥學有什么指導意義?◎怎么指導臨床合理用藥?Question第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五概述

時辰藥理學又稱為時間藥理學20世紀50年代開始研究的一門邊緣學科70年代--------醫(yī)學界所重視近20年來,研究比較活躍,并得到迅速發(fā)展一、發(fā)展史第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五二、ChP

概念◎時辰藥理學(Chronopharmacology,ChP)又稱時間藥理學…………??藥物機體機體的各種機能活動、生長繁殖及某些細微的形態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著時間推移而出現(xiàn)的有規(guī)律性的改變.生物節(jié)律/生物周期研究藥物和機體內(nèi)源性

生物節(jié)律關系的科學?Question1.什么是生物節(jié)律？2.有哪些形式?3.生物節(jié)律怎么影響藥物作用?第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五2.生物節(jié)律或生物周期概念1.概念

機體的某些機能活動

生長繁殖細微的形態(tài)結(jié)構(gòu)規(guī)律性變化2.生物節(jié)律的形式長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期）中時程節(jié)律（24小時晝夜節(jié)律）短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律）近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五

生物鐘中樞：下丘腦的視交叉上核（SCN）9第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五光刺激信息是形成晝夜節(jié)律的最主要外部條件外界光刺激信號如何傳到生物中樞視網(wǎng)膜-下丘腦-視交叉上核；不同于經(jīng)典的視覺通路（視網(wǎng)膜-視神經(jīng)-皮層通路）生物鐘特點10第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT的主要神經(jīng)遞質(zhì)生物節(jié)律的內(nèi)源性特征人和動物處在完全黑暗的環(huán)境中，24小時節(jié)律仍然存在，但節(jié)律時相逐漸漂移.生物鐘特點11第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五常見的晝夜節(jié)律睡眠—覺醒的晝夜節(jié)律體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律：體溫、心率：晝夜節(jié)律和睡眠—覺醒節(jié)律同步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時，體溫較低，心率較慢。血壓：收縮壓和舒張壓晝高夜低；平均動脈壓也有相同的節(jié)律。12第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五常見的晝夜節(jié)律單胺類遞質(zhì)的晝夜節(jié)律：腦內(nèi)5-HT含量晝期高于夜期；血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和5-HT正好相反；鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜間。13第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律血糖的特點是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高血糖素濃度在明期較高；游離脂肪酸含量在明期較高；血紅蛋白、血細胞比容具有晨高夜低的特點；14第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點，尿素氮、甘油三脂、無機鱗、血清淀粉酶和堿性磷酸酶則具有夜高晝低的特點；尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。15第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五

內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多有晝夜節(jié)律。人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少，清晨覺醒后達到峰值；人體催乳素分泌量夜間睡眠時明顯多于白天覺醒時。16第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五1.不同形式的生物節(jié)律對疾病的發(fā)生\發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有影響否?怎么影響?2.生物節(jié)律對藥物作用有影響否?什么影響?Question第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五生物節(jié)律影響3.生物節(jié)律、機體功能、藥物作用的關系疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸人體生理功能◎膽汁分泌高峰夜晚◎心肌缺血上午6～12時最明顯心源性猝死與心肌梗死最易發(fā)生在??◎COX活性凌晨最高Question1.不同時間給藥，其療效存在差異？2.不同時間給藥,藥物吸收\分布\代謝\排泄有影響否?膽絞痛峰值??風濕性關節(jié)痛峰值??上午7～11時夜晚凌晨第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五Summary藥物CPh疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸人體生理機能藥動學藥效學不良反應生物節(jié)律Question①CPh的意義？②CPh的研究內(nèi)容？第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五1.根據(jù)時辰藥理學選擇最佳給藥時間以充分調(diào)動人體積極的抗病因素，使藥物治療適應機體節(jié)律時辰藥理學對醫(yī)藥學的指導意義發(fā)揮最佳療效避免或減少不良反應誘導紊亂的人體節(jié)律恢復正常2.為評價藥物制劑的時間生物利用度提供依據(jù)3.為闡明藥物療效和毒性反應隨時間變化的機制

提供依據(jù)第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五時辰藥理學的主要研究內(nèi)容◎時辰藥動學（chronopharmacokinetics）機體的生物節(jié)律對藥物體內(nèi)過程的影響◎時辰藥效學（chronopharmacodynamics）研究藥物在機體生物節(jié)律的影響下對機體的作用，即時辰藥效學。第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五藥物理化性質(zhì)、生物膜面積與結(jié)構(gòu)胃酸分泌、胃液pH值胃腸道血流量胃腸蠕動、胃排空節(jié)律性一、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響時辰藥動學㈠口服影響藥物吸收因素細胞膜兩側(cè)濃度差藥物脂溶性藥物解離度胃酸上午10開始分泌↑晚上10點高峰飯后增加Question不同時間給藥,吸收不同?第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五☆多數(shù)脂溶性藥物一般清晨吸收比傍晚為佳

保持療效：？早上Tmax＜晚上Tmax早上Cmax＞晚上Cmax機體節(jié)律性影響藥物吸收晚上酌情加量☆水溶性藥物受胃腸pH影響較大，不遵守以上規(guī)律㈡其它給藥途徑—亦存在藥物吸收的時辰差異如：哌替啶6:00～10:00吸收差18:30～23:00吸收好（3.5倍）

嗎啡15:00吸收最差，效果最弱,

21:00吸收最好，效果最好第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚早晨服用較晚上服用Cmax升高，tmax縮短的傾向

第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五機體節(jié)律性影響藥物吸收Summary不同時間點或時間段給藥，藥物Tmax、Cmax和AUC不同，產(chǎn)生的藥效亦就不同。第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五二、機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響Question影響藥物分布的因素有哪些?◎藥物與血漿蛋白的結(jié)合◎組織器官的血流量◎體液pH值及藥物的解離度◎藥物與組織的親和力◎體內(nèi)屏障晝夜節(jié)律性第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五二、機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響峰值---16:00峰值---8:00谷值----4:00

谷值--4:00血漿蛋白含量及其生物活性具有晝夜節(jié)律

血漿游離藥物濃度血漿蛋白含量及生物活性血漿蛋白結(jié)合率上午高夜間低下午高夜間低？？健康成人老年人血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動、藥效學可能產(chǎn)生節(jié)律性第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響結(jié)合率>80%，表觀分布容積小的藥物，血漿蛋白結(jié)合率的晝夜節(jié)律變化將明顯影響其治療效果Question1.根據(jù)藥物與血漿蛋白結(jié)合特點及時辰藥理學的觀點，分析血漿蛋白結(jié)合率>80%，Vd低的藥物在什么時間用藥可降低其毒性?2.肝腎功能明顯減弱的患者,除了減量用藥,是否需要注意給藥時間?一般情況下：血漿蛋白結(jié)合率白天高，夜間低，游離濃度---------白天低，夜間高第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五地西泮口服給藥與注射給藥的藥動學時辰變化29地西泮口服給藥：早9：00Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無變化靜脈注射給藥：早9：00給藥，4h內(nèi)血中總濃度高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五三、機體節(jié)律對藥物代謝的影響肝藥酶活性肝血流量藥物在肝代謝晝夜節(jié)律人肝血流量8:00時最高,14:00最低主要經(jīng)肝血流量消除的水溶性藥物

-----血漿清除率早晨較高大鼠肝臟環(huán)己巴比妥氧化酶活性14:00最低-----給藥誘導大鼠睡眠時間最長22:00最高-----誘導大鼠睡眠時間最短人體代謝磺胺類肝藥酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人體代謝aspirin肝藥酶活性6:00低，18～22:00高早上給予水溶性藥,首關消除?生物利用度?第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五四、機體節(jié)律性對藥物排泄的影響

晝夜節(jié)律腎血流量腎小球濾過率尿液pH值腎排泄率晝夜節(jié)律腎功能(生物活動期:好)⑴腎功能晝夜節(jié)律-----影響親水性藥物腎排泄

生物活動期----親水性藥物的腎排泄較快反映第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五⑵尿液pH值節(jié)律性對藥物排泄的影響夜間或早晨尿液pH值低

---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率高

白天尿pH值高

---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率低機體節(jié)律性對藥物排泄的影響

Question酸性藥物在什么時間用藥更易發(fā)生中毒？為什么?(原因①口服吸收多(pH值低)②游離藥物濃度高③經(jīng)腎小管重吸收多)第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五酸性尿(夜間或清晨)堿性尿(白天)苯丙胺苯丙胺第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五激素類抗哮喘藥物治療胃腸病藥非甾體抗炎藥免疫抑制劑鴉片制劑治療精神病的藥物近年來時辰藥動學研究中涉及的藥物化療藥抗生素抗癌藥心血管系統(tǒng)的藥物強心苷類抗心絞痛藥高血壓藥※β受體阻斷藥

※鈣通道拮抗劑※有機硝酸鹽

※ACEI第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五

時辰藥效學機體的生物節(jié)律藥物吸收、分布、代謝及排泄的時辰差異劑型/劑量/給藥途徑/批號相同同一藥物給藥時間不同時辰藥效學藥效明顯不同時辰藥動學第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五Question:時辰藥理學與傳統(tǒng)的量效關系有什么區(qū)別？傳統(tǒng)觀念：藥物強度與藥物劑量或濃度呈正比洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高40倍普萘洛爾：14:00用藥作用最明顯（Cmax和AUC最高）青霉素皮試：反應峰值23:32第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五例◎夜間和白天服用同劑量的洋地黃類藥物機體對藥物的敏感性：夜間≈白天的40倍◎14:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降最明顯2:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降微弱時辰藥效學◎青霉素皮試陽性反應率在7∶00

～11∶00最低

23∶00-----------最高◎降脂藥HMG-COA還原酶抑制劑晚上應用效果好膽固醇合成主要在夜間合成，因此晚間給藥作用強第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五◎哮喘---夜間發(fā)作黎明前加重晚上服用氨茶堿或β-受體激動藥更有利◎抗胃潰瘍藥H2受體阻斷藥----晚上服用◎原發(fā)性高血壓患者----早上服用抗高血壓藥◎繼發(fā)性高血壓患者---晚上服用抗高血壓藥◎NSAIDs治療風濕性疾病----晚上用藥最合適時辰藥效學茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作，受腎上腺素、組胺等影響，緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五藥物毒性的晝夜節(jié)律

◎藥物急性毒性的晝夜節(jié)律§尼可剎米皮下注射小鼠LD50

14:00給藥死亡率67%，2:00給藥死亡率33%§小鼠注射氨茶堿LD5012:00用藥死亡率63%，16:00給藥死亡率75%，24:00~4:00給藥死亡率僅10%;◎藥物亞急性毒性和慢性毒性也有晝夜節(jié)律慶大霉素200mg/kg大劑量給藥后，測定30天內(nèi)動物體重下降率，白晝給藥動物體重下降率＞夜間第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五時辰藥理學的臨床應用一、糖皮質(zhì)激素(GCs)類藥

GCs分泌具有明顯的晝夜節(jié)律峰值早晨7:00～8:00谷值午夜0:00長期就GC激素治療每日晨和隔晨給藥，對垂體促腎上腺皮質(zhì)的抑制程度最輕第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五二、心血管系統(tǒng)類藥物◎正常人血壓明顯的晝夜節(jié)律性,為雙峰一谷型即清晨起床后迅速上升

8～10------高峰或（9-11點）16～18------高峰，從18點起呈緩慢下降趨勢次日凌晨2～3時最低1.降血壓藥第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五血壓-----雙峰一谷型第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五原發(fā)性高血壓患者,特別是老年患者,這種“日高夜低”更為顯著,有明顯的低谷與高峰降血壓藥Question1.白天和夜間哪個時間易發(fā)生出血性卒中,哪個時間易發(fā)生缺血性卒中（腦血栓）?2.根據(jù)高血壓的用藥原則，你認為對原發(fā)性高血壓，應在何時應用降壓藥最好？為什么？第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五如:尼群地平片1片tid→改為2片,清晨覺醒后頓服.卡托普利(開搏通)清晨一次頓服2片效果好。降血壓藥大多數(shù)原發(fā)性高血壓患者采用清晨一次頓服,可有效控制血壓的高峰。如效果不滿意,下午仍有高峰出現(xiàn),可以約下午14:00時再加服1片?！旖笛獕核帒梅桨窺uestion抗高血壓藥采用每天清晨一次頓服,

其目的是什么?①②第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五§心力衰竭患者對洋地黃、地高辛和西地蘭等

藥物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他

時間給藥的

療效約高40倍?！毂╋L雪氣候和環(huán)境氣壓低時,人體對強心苷的敏感性顯著增強§應用方案

早晨或遇有暴風雪時注射強心苷應減少劑量,否則易出現(xiàn)毒性反應2.強心苷類第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五3.抗心絞痛藥§心絞痛發(fā)作高峰為上午6～12時§應用方案:上午或早上應用§心肌缺血有兩個高峰主峰：上午6～12時----最為明顯次峰：下午18～24時第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五4.他汀類調(diào)血脂藥§肝內(nèi)膽固醇合成具有晝夜節(jié)律性------膽固醇主要在夜間合成§應用方案：晚上給藥第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五§腎排泄率具有明顯晝夜節(jié)律性在白天，人體腎功能相對較好，尿pH值高§應用方案

利尿藥晨起空腹服用療效好如：氫氯塞嗪早晨7:00服用療效好,不良反應小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最強三、利尿藥第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五§哮喘---夜間發(fā)作黎明前加重,哮喘在睡眠時的發(fā)作率是白天的100倍

凌晨0:00～5:00

是支氣管哮喘發(fā)作高峰，四、平喘藥§應用方案多數(shù)平喘藥以日低夜高的給藥方案最佳。如：※β2受體激動藥---特布他林晨8:00為5mg,晚20:00為10mg※沙酊胺醇緩釋片---睡前服用16mg,能獲好療效?！糠辈鑹A療效最佳,且毒性最低第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五五、解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥◎環(huán)加氧酶在晚間活性較強?！蜻胚崦佬岭m然在7:00口服可得到最高血藥濃度,

但晨服比晚服的不良反應大2～5倍§應用方案：風濕、類風濕病患者服用吲哚美辛晚間宜酌情增量,

早晨劑量宜小。第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----晝夜節(jié)律性

早晨有一峰值(即“拂曉現(xiàn)象)§胰島素的降血糖作用-----晝夜節(jié)律凌晨4:00

靶組織對胰島素最敏感§糖尿病患者的致糖因子------具有晝夜節(jié)律早晨有一峰值其升糖作用遠遠大于胰島素降糖作用§應用方案：早晨(7:00)用藥+增加劑量六、降血糖藥（一）胰島素第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五降血糖藥（二）口服降糖藥----磺酰脲類§應用方案：為了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用藥+增加劑量⑴糖尿病患者----“拂曉現(xiàn)象”⑵T2DM患者----午餐前(11時)

高血糖第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五§腫瘤細胞：上午10時繁殖最旺盛,

22～23是第2個生長小高峰正常細胞：下午16時生長最快§最佳化療時間：上午或晚上------療效最好,不良反應最小應用方案：正常細胞不作快速分裂時化療七、抗癌藥物

第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五§腫瘤細胞對不同化療藥物具有特定的時間敏感性如◎阿霉素

18時-----毒性最小抗癌藥物10,22時給藥最佳◎甲氨蝶呤

6時------毒性最大24時------毒性最小(療效最小)

◎卡鉑

凌晨2時給藥動物死亡率最低,平均存活期最長,

對骨髓毒性較低,而下午14時給藥死亡率最高腫瘤抑制率治愈率一日內(nèi)其他時間點＞第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五抗癌藥物

◎阿糖胞苷類阿糖胞苷的毒性23:00

～2:00時毒性最大

11:00

～14:00時最小

應用方案：一般采用每天1次或每周1或2次給藥方法給藥時間：11:00

～14:00時第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五◎多柔比星與順鉑類※多柔比星毒性在夜間最大,而白天(尤其是上午)毒性比較小?！樸K6:

00時給藥尿藥濃度最高，AUC最大;18:

00給藥,尿藥濃度最低，AUC最小,腎臟毒性最低根據(jù)兩者的時辰節(jié)律差異，二藥合用時的應用方案：6:

00～6:

30時給多柔比星18:

00～18:30時給順鉑抗癌藥物

第56頁，共63頁，2023年，2月20日，星期五§氨基糖苷類藥物的毒性是白天低,夜間高,應用方案：白天劑量增加,夜間劑量減少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反應§青霉素皮試陽性反應率7:00～11:00最低23:00---------最高夜間皮試發(fā)生過敏性休克可能性大應用方案：白天皮試八