2017-2018年抗腫瘤藥物行業(yè)研究報告導(dǎo)語創(chuàng)新藥是醫(yī)藥研發(fā)最尖端的產(chǎn)業(yè)。過去幾十年里，我國醫(yī)藥工業(yè)聚焦于原料藥、仿制藥的生產(chǎn)，甚少有創(chuàng)新藥物面世。在腫瘤、艾滋病、心血管疾病等重要領(lǐng)域，外資巨頭壟斷了創(chuàng)新藥物的供給，高昂的藥價使得多數(shù)中國人民難以享受到科技進步帶來的幸福感。▌抗腫瘤靶向藥物市場快速增長癌癥發(fā)病率居高不下，抗腫瘤靶向藥空間廣闊癌癥是人類需要克服的重大醫(yī)療難題之一。據(jù)《2018年全國最新癌癥報告》，2014年全國新發(fā)惡性腫瘤380.4萬，死亡229.6萬例，惡性腫瘤已經(jīng)超過心腦血管疾病成為我國居民的頭號殺手，占我國死亡比例的25%以上。據(jù)2017年《中國衛(wèi)生和計劃生育統(tǒng)計年鑒》披露數(shù)據(jù):2016年我國腫瘤患者出院疾病轉(zhuǎn)歸人數(shù)達到237萬人，其中肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤，也是癌癥死因之首。胃癌、乳腺癌和肝癌是緊隨其后。中國是一個新興工業(yè)國，伴隨著老齡化進程，腫瘤的發(fā)病率和死亡率還在攀升，癌癥已成為重要的公共健康問題。隨著發(fā)病率的攀升以及新型抗腫瘤藥的不斷推出，近年來抗腫瘤藥物成了全球醫(yī)藥市場當之無愧的領(lǐng)頭羊。根據(jù)IMS調(diào)查顯示2017年全球抗腫瘤藥物處方藥銷售額占全部處方藥銷售額的10%以上，羅氏正是憑借其在抗腫瘤領(lǐng)域三款強勢單抗產(chǎn)品成為全球TOP3的藥企。隨著環(huán)境污染的加劇、生活壓力的加大，全球腫瘤發(fā)病率不斷上升，腫瘤診斷及治療藥物的需求非常旺盛，未來10年抗腫瘤藥物的市場空間非?？捎^。全球抗腫瘤藥物獲批情況:靶向藥的黃金20年1997至2017年，F(xiàn)DA共批準141個抗腫瘤藥物上市(不含輔助藥物)，其中化學(xué)藥物106個，生物制品35個(包括2個ADC)。106個化學(xué)藥物中包括50個常規(guī)化療藥物和56個分子靶向藥物。1997年FDA批準了第一個靶向腫瘤藥物:利妥昔單抗，開啟了腫瘤治療的新時代;1997年至2005年間有少數(shù)靶向小分子和大分子單抗上市，靶向藥物正在快速發(fā)展中;2005至2017年間FDA批準的抗腫瘤藥物中，靶向藥物所占比例越來越高。2015年批準的14個抗腫瘤藥物中，靶向藥物達到12個，2016、2017年批準的全部都是靶向藥物。靶向藥物特異性高、毒副作用較小，對多種惡性腫瘤具有顯著療效，近十年間已成為抗腫瘤新藥的主流。全球抗腫瘤藥物銷售情況:靶向小分子與生物藥的天下?lián)蘒MS統(tǒng)計，2016年全球用于癌癥治療以及相關(guān)輔助治療的總花費為1130億美元，同比增長11.6%?；颊叩某掷m(xù)用藥和抗腫瘤新藥的高昂價格將推動這個市場繼續(xù)保持高增長，據(jù)IMS預(yù)測到2020年，抗腫瘤藥物整體市場規(guī)模將超過1500億美元。腫瘤治療方式的變化不僅反映在FDA審批目錄中，也反映在市場中。2017年全球前10大抗腫瘤藥全部為靶向藥，其中6種為大分子靶向抗腫瘤藥(單抗、細胞因子)，4種為小分子靶向抗腫瘤藥。2017年前十藥物合計銷售額共540.9億美元，較上年增長33.4%，占2017年全球抗腫瘤市場份額達47.9%，可以說當前全球抗腫瘤藥物市場的高速增長是由靶向藥物來推動的。小分子藥物來那度胺過去數(shù)年保持高速增長，在2017超越利妥昔單抗成為銷售額第一的抗腫瘤藥物;羅氏的抗癌三劍客:利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗占據(jù)2-4位;免疫療法的代表，2014年上市的BMS的PD-1單抗納武單抗和默沙東的派姆單抗分列5、8位。未來隨著利妥昔單抗、貝伐珠單抗專利到期，兩款藥物將大概率會退出榜單。而PD-1單抗藥物納武單抗、派姆單抗以及CDK抑制劑帕博西尼將有望扛起腫瘤藥市場的大旗，成為新的代表性品種。中國抗腫瘤藥物獲批情況:剛剛起步的靶向治療截止2017年12月，CFDA共批準160個抗腫瘤藥物(不含輔助藥物)，其中化學(xué)藥物120個，生物制品40個;靶向藥物僅有37個，8個為國產(chǎn)靶向藥。在FDA批準的90多個靶向藥中，僅有1/3在中國上市，中國腫瘤患者可選擇的抗腫瘤新藥仍然不多。但是隨著注冊審批速度加快，以及一系列鼓勵進口抗癌藥物在國內(nèi)上市的政策實施，我們認為這一情況將會在這幾年發(fā)生改變:2018年審批審批速度加快，新批準上市9個靶向抗癌藥;近2年具有創(chuàng)新意義的靶向抗腫瘤藥物均被納入了CDE“優(yōu)先審批”名單，2015-2018Q3僅替尼類藥物就有117個申報CDE生產(chǎn)或臨床(包括原研藥與仿制藥)，未來幾年我們將看到大量靶向藥物上市。中國抗腫瘤藥物銷售情況:靶向藥物成長空間廣闊癌癥的整體發(fā)病率在不斷升高，而治療技術(shù)的進步降低了癌癥的死亡率、延長了患者的生存時間?？傮w病患數(shù)量擴大、用藥時間延長，導(dǎo)致對治療藥物的需求增加。據(jù)IMS的數(shù)據(jù)顯示，2008年至2016年間我國抗腫瘤藥物的市場規(guī)模穩(wěn)步增長，由289億元增長到1109億元，復(fù)合增長率為18.3%與國外以靶向小分子、單抗藥物為主導(dǎo)不同，國內(nèi)抗腫瘤治療手段以傳統(tǒng)藥物為主，抗代謝類、鉑類、抗生素、植物藥和烷化劑等傳統(tǒng)非靶向藥物在樣本醫(yī)院仍然占據(jù)可觀的市場規(guī)模，雖然相比2012年占比70%略有下降，但目前占比仍然達65%。植物藥近6年的市場份額都在快速下降，抗代謝類藥物表現(xiàn)依然穩(wěn)健，是目前樣本醫(yī)院占比最大的藥物種類。隨著腫瘤治療方式的變化，靶向藥物市場規(guī)模不斷增長，在樣本醫(yī)院2012年治療腫瘤的靶向小分子和單抗合計市場規(guī)模不到30億元，2017年已經(jīng)超過50億元。隨著國家鼓勵抗腫瘤藥物進口的政策推進(進口抗腫瘤藥物免關(guān)稅等)，以及本土藥企新藥的上市，靶向藥物的市場規(guī)模將越來越大。靶向藥物不僅是當前抗腫瘤藥物極其重要的一部分，在未來也將成為整個醫(yī)藥行業(yè)中最具潛力，增長最強勁的領(lǐng)域。靶向藥物的增長也反映在樣本醫(yī)院腫瘤治療藥物的銷售額前十中，2012年前十藥物中4款靶向藥物，分列3、6、8、10位，占前十銷售額35.7%;2017年前十藥物中也是4款靶向藥物，分列2、3、8、9位，占前十銷售額40.8%。前十藥物中化療藥物占比還很高，未來這部分份額有相當一部分將會被靶向藥物替代。▌腫瘤靶向藥物研發(fā)大熱腫瘤靶向藥物是全球研發(fā)熱點面對巨大的需求，近年來抗腫瘤藥物的研發(fā)熱度達到了前所未有的高度，抗腫瘤藥物研發(fā)投入占到全球新藥研發(fā)投入的40%~45%。目前全球有2000多個腫瘤治療藥品和疫苗正處于不同研發(fā)階段，其中超過90%為靶向藥物，有相當一部分是已上市藥物聯(lián)合用藥、針對新適應(yīng)癥的臨床研究。全球范圍內(nèi)，已上市和在研藥物最多的靶點是EGFR(主要治療非小細胞肺癌)、HER2(主要治療乳腺癌)、VEGFR(主要治療胃腸道腫瘤)、PI3K(治療淋巴瘤)、CDK(主要治療乳腺癌)、PD-1/L1(免疫療法，廣譜抗癌)等。緊跟熱點、迎頭趕上:國產(chǎn)靶向抗癌藥后勁十足快速增長的市場促使越來越多國內(nèi)的上市藥企也加入抗腫瘤創(chuàng)新藥物的研發(fā)。A股上市公司中，恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、麗珠集團、貝達藥業(yè)等多家企業(yè)在腫瘤領(lǐng)域有所布局。盡管進入研發(fā)比較晚，但緊跟熱點，重點切入靶向抗腫瘤藥物領(lǐng)域，即靶向小分子與單抗、融合蛋白等生物制品。目前CFDA已經(jīng)批準8個國產(chǎn)1類靶向抗癌新藥上市，其中6個為靶向小分子抗癌藥物，2款為生物大分子類藥物，大部分取得了不俗的銷售業(yè)績。當前國內(nèi)處于在研階段的一類抗腫瘤藥物項目超過200個，國內(nèi)的靶向藥物主要集中在VEGFR、PDGFR、EGFR、HER2等開發(fā)較為充分的靶點，而國際上一些新型熱門靶點如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子受體Raf、PI3K等、細胞周期激酶(CDK)等，國內(nèi)研究較少?？上驳氖窃谀壳白罨鸨哪[瘤免疫靶點市場，國內(nèi)藥企十分積極，目前有3款PD-1單抗已提交上市申請，并納入了CFDA優(yōu)先評審名單，部分項目在美國也同步開展臨床?？傮w來說，國產(chǎn)新藥進入靶向抗癌藥物研發(fā)的節(jié)奏很快，在某些靶點的研發(fā)進度上可以與國際保持一致，但是在新靶點的研發(fā)上依然落后于發(fā)達國家。惡性腫瘤的發(fā)生原因是指細胞在基因水平上發(fā)生變化，從而可以進行無限增殖。而細胞的增殖是由信號通路控制的，腫瘤細胞能夠無限增殖正是由于其信號通路的某個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題。靶向藥物的研究思路就是找到腫瘤細胞信號通路中的異常靶點，針對該靶點設(shè)計藥物分子，從而使終端接受到的信號回到正常狀態(tài)。癌癥發(fā)生的幾個關(guān)鍵的信號通路如下:JAK-STAT信號通路JAK-STAT信號通路參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。與其它信號通路相比，這條信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。臨床上JAK抑制劑主要用于篩選血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等治療藥物。目前FDA已批準上市兩個JAK抑制劑藥物。第一個是蘆可替尼，該產(chǎn)品是FDA批準的第一個用于治療骨髓纖維化的藥物，原研公司為Incyte，諾華獲得其在北美以外的開發(fā)權(quán)，2017年該產(chǎn)品全球銷售額約為19億美金，是名副其實的重磅產(chǎn)品。第二個是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的托法替尼，原研廠家為輝瑞，2017年全球銷售額為13億美金。P53信號通路P53基因是迄今發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤的相關(guān)性最高的基因，與50%以上的人類惡性腫瘤有關(guān)。它可以促進損傷DNA的修復(fù)，當DNA損傷嚴重不能被修復(fù)時，該基因則會誘導(dǎo)細胞凋亡，以免發(fā)展為不受控制的癌細胞。P53基因是當下腫瘤研究的熱門靶點之一，但目前尚無針對該靶點的藥物上市。NF-kB信號通路NF-kB能抑制細胞凋亡，促進腫瘤轉(zhuǎn)移，還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達，促進血管形成。IFN-a、IFN-b、TNF-a、IL-2、G-CSF、GM-CSF是被批準用于腫瘤臨床治療的幾種細胞因子，它們均與NF-kB的信號通路有關(guān)。Ras,PI（3)K,和mTOR信號這是一類與細胞增殖緊密相關(guān)的蛋白激酶，是目前研究得最為清楚的信號通路之一。該通路的關(guān)鍵調(diào)控因子發(fā)生變化，會導(dǎo)致細胞發(fā)生癌病。該條信號通路與多種癌癥相關(guān)，比如超過60%的人類惡性黑色素瘤發(fā)生B-raf的激活突變，這種突變還存在于一些直腸癌以及甲狀腺和肺部的腫瘤中。10%~20%的胰腺癌、40%的肝癌和50%的結(jié)腸癌中都可以檢測到Ras-PI(3)K信號通路中的AKT2基因的大量表達。RAS基因在人類腫瘤細胞中的變異率為20%-30%，發(fā)生率