癲癇治療的方法藥物治療外科治療生酮飲食迷走神經(jīng)刺激術(shù)康復(fù)第一頁，共41頁?；疾÷?.0‰，全國有900萬癲癇病人；活動(dòng)性癲癇患病率4.6‰；活動(dòng)性癲癇的治療缺口：61.8%-75.6%；我國癲癇的流行病學(xué)第二頁，共41頁。治療中存在的問題1診斷問題2用藥不規(guī)范＊用藥量?。缓侠淼?種或2種以上藥物合用3中藥暗中加西藥4沒有經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的療法皮下埋藏藥片、“穴位”埋線、割治、頭皮埋磁鐵、“治療儀”5偏方、巫術(shù)6外科治療不講求科學(xué)慎重定位，追求數(shù)量。第三頁，共41頁。用藥前思考最佳首選藥物是什么？什么是最佳初始劑量和加量計(jì)劃？不良反應(yīng)的發(fā)生率如何？什么是合理的目標(biāo)劑量？最恰當(dāng)?shù)乃幬锝M合是什么？第四頁，共41頁。主要內(nèi)容簡單介紹:藥物量效關(guān)系12534足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)的相關(guān)性？5總體評價(jià)第五頁，共41頁。增加藥物劑量可能增加療效但可能降低耐受性劉麗麗.臨床合理用藥雜志2014;7(29):77KrumholzA,etal.Neurology.2015Apr21;84(16):1705-13.療效↑耐受性↓在一定范圍內(nèi)，用藥的劑量決定著靶部位的濃度，而藥物的效應(yīng)則與靶部位濃度呈正相關(guān)關(guān)系A(chǔ)EDs的許多不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，減少藥物劑量可減少不良事件藥物劑量↑第六頁，共41頁。合理的目標(biāo)劑量應(yīng)達(dá)到療效和副作用的最佳平衡7療效和副作用的最佳平衡療效最佳副作用最小EdwardFaught.EpilepticDisord2012;14(2)_114-2第七頁，共41頁。AEDs在體內(nèi)的量效關(guān)系——療效AEDs的三種可能劑量-療效模式療效隨劑量呈線性增加療效在較低劑量時(shí)即比較穩(wěn)定，增加劑量獲益不明顯達(dá)到閾劑量后才出現(xiàn)明顯療效EdwardFaught.EpilepticDisord2012;14(2)_114-2劑量－療效的理論型式劑量比發(fā)作減少中位值（％）第八頁，共41頁。A曲線代表：苯妥英鈉血藥濃度

治療窗：10-20μg/ml

中毒量：20-30μg/ml出現(xiàn)眼球震顫

30-40μg/ml出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)

﹥40μg/ml共濟(jì)失調(diào)和精神癥狀當(dāng)血藥濃度在10-18μg/ml時(shí)已具有非線性動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。AEDs在體內(nèi)的量效關(guān)系——副作用圖：AUC與劑量的關(guān)系Ａ：非線性藥物動(dòng)力學(xué)Ｂ：線性藥物動(dòng)力學(xué)劑量ＡＵＣＡB第九頁，共41頁。左乙拉西坦具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征PatsalosPN.PharmacolTher2000;8577-85健康受試者（n=8）單次口服左乙拉西坦（500-5000mg）的血藥濃度-時(shí)間曲線圖左乙拉西坦的Tmax（血藥達(dá)峰時(shí)間）和t1/2（半衰期）不隨劑量變化，說明該藥在體內(nèi)表現(xiàn)出線性藥代特征（注：LEV的Tmax=1.3hr，t1/2為：Adults6–8hr,elderly10–11hr,children6hr）第十頁，共41頁。劑量如何影響左乙拉西坦的療效和安全性？第十一頁，共41頁。主要內(nèi)容簡單介紹:藥物量效關(guān)系121234足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)的相關(guān)性？5總體評價(jià)第十二頁，共41頁。首個(gè)AED達(dá)無發(fā)作的常見劑量AEDSDoserange卡馬西平400mg/d丙戊酸鈉600-1000mg/d拉莫三嗪125-200mg/d左乙拉西坦1000mg/dPeruccaE,etal.LancetNeurol.2011May;10(5):446-56.第十三頁，共41頁。左乙拉西坦在中國成人患者中的處方劑量較低IMSReportforKeppra2015NPSTrackingStudy左乙拉西坦（開浦蘭）在成人患者中的平均劑量為1056mg/天，僅略超過最低推薦劑量左乙拉西坦在成人患者中的日劑量平均日劑量（mg/d）亞洲國家的左乙拉西坦平均日劑量1000mg/天2000mg/天平均日劑量：1056mg/天第十四頁，共41頁。最小有效劑量:成人：1000mg/d兒童：20mg/kg/d最大推薦劑量：成人：3000mg/d兒童：60mg/kg/d左乙拉西坦量的推薦劑量范圍：

左乙拉西坦產(chǎn)品說明書2009版第十五頁，共41頁。左乙拉西坦目標(biāo)劑量？？？1000mg?2000mg?3000mg?4000mg?………左乙拉西坦中國批準(zhǔn)的說明書推薦治療劑量為1000mg/天--3000mg/天第十六頁，共41頁。主要內(nèi)容簡單介紹:藥物量效關(guān)系121734足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)的相關(guān)性？5總體評價(jià)第十七頁，共41頁。例一：左乙拉西坦的量效關(guān)系

（1000mgvs.2000mg）18——左乙拉西坦添加治療成人難治性部分性癲癇的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照交叉研究BoonP,etal.EpilepsyRes.2002Jan;48(1-2):77-89.第十八頁，共41頁。研究概況19BoonP,etal.EpilepsyRes.2002Jan;48(1-2):77-89.治療序列A期（n=324）B期（n=278*）完成研究（n=232*）安慰劑→LEV1000mg/天安慰劑→LEV2000mg/天LEV1000mg/天→安慰劑LEV1000mg/天→LEV2000mg/天LEV2000mg/天→安慰劑LEV2000mg/天→LEV1000mg/天585453535452504745494344453436453636*A期及B期均有46人提前退出研究此交叉研究分為4期：基礎(chǔ)期、兩個(gè)連續(xù)治療期（A期和B期）及停藥期（或進(jìn)入隨訪期）其中治療期由2～4周的加量期（加量速度：1000mg/天，隔兩周調(diào)整一次）和12周的評估期（穩(wěn)定劑量）組成主要療效指標(biāo)：平均每周發(fā)作次數(shù)（即發(fā)作頻率）次要療效指標(biāo)：有效率（評估期發(fā)作頻率較基礎(chǔ)期降低50%及75%以上的患者百分率）安慰劑安慰劑LEV1000mgLEV2000mgLEV1000mgLEV1000mg安慰劑LEV2000mgLEV2000mgLEV2000mg安慰劑LEV1000mgA期n=324B期n=278基礎(chǔ)期治療期停藥/隨訪期治療序列第十九頁，共41頁。結(jié)果-左乙拉西坦的療效具有劑量依賴性20BoonP,etal.EpilepsyRes.2002Jan;48(1-2):77-89.降低百分比（%）每周部分性癲癇發(fā)作頻率較安慰劑降低百分比P＜0.001第二十頁，共41頁。結(jié)果-左乙拉西坦的療效具有劑量依賴性21患者內(nèi)比較（n=93）分析顯示，左乙拉西坦2000mg的有效率（發(fā)作頻率較基礎(chǔ)期降低≥50%）顯著高于1000mg（P=0.018）BoonP,etal.EpilepsyRes.2002Jan;48(1-2):77-89.安慰劑→LEV1000mg/天

LEV1000mg/天→安慰劑安慰劑→LEV2000mg/天LEV2000mg/天→安慰劑

LEV1000mg/天→LEV2000mg/天LEV2000mg/天→LEV1000mg/天0510152025303540有效患者（%）安慰劑左乙拉西坦1000mg/天左乙拉西坦2000mg/天第二十一頁，共41頁。例二：左乙拉西坦的量效關(guān)系

（1000mgvs.2000mgvs.3000mg）22——左乙拉西坦添加治療成人難治性部分性癲癇研究的合并分析第二十二頁，共41頁。所納入研究概況23研究方案病例數(shù)（ITT)安慰劑1000mg2000mg3000mgBen-Menachemetal.隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行、多中心研究；12基礎(chǔ)期+4周加量期+14周固定劑量添加治療286105--181Cereghinoetal.隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行、多中心研究；12基礎(chǔ)期+4周加量期+14周固定劑量添加治療2949598-101Shorvonetal.(Part1)多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、交叉研究-part1（平行研究）；8-12周基礎(chǔ)期+4周加量期+12周固定劑量添加治療324112106106-Boonetal.(Part2)Crossover交叉研究-part2；8-12周基礎(chǔ)期；2個(gè)治療期（含4周加量期+12周固定劑量添加治療）治療序列：?Placebo-1000mg/dayLEV、?Placebo-2000mg/dayLEV?1000mg/dayLEV-placebo、?1000mg/dayLEV-2000mg/dayLEV?2000mg/dayLEV–placebo、?2000mg/dayLEV-1000mg/dayLEV324165*216*213*Bettsetal+.

(未納入療效分析)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行、多中心研究；4周基礎(chǔ)期，無加量期，24周固定劑量添加治療11939-42-*在交叉研究兩個(gè)階段中應(yīng)用同一劑量的患者只記入一次；+.38名LEV4000mg組病人未納入安全性分析（因?qū)儆诔m應(yīng)癥用量）納入分析的研究：療效分析3個(gè)、安全性分析4個(gè)H.-J.Meenckeaetal.EuropeanJournalofNeurology2006,13:942–946第二十三頁，共41頁。左乙拉西坦的療效隨劑量的增加而增加24患者百分比（%）13.1%28.5%**34.3%**41.3%***P＝0.003**P＜0.001（n＝367）(n＝277)（n＝175）（n＝269）H.-J.Meenckeaetal.EuropeanJournalofNeurology2006,13:942–9461000mg、2000mg和3000mg劑量組的無發(fā)作率（4.7%、6.3%、8.6%）及有效率（28.5%、34.3%、41.3%）均顯著高于安慰劑，且從1000mg至3000mg呈遞增趨勢第二十四頁，共41頁。主要內(nèi)容簡單介紹:藥物量效關(guān)系122534足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)的相關(guān)性？5總體評價(jià)第二十五頁，共41頁。左乙拉西坦各劑量組的不良事件發(fā)生率與安慰劑類似

（1000mgvs.2000mg）

26不良事件發(fā)生率P=NS報(bào)告有不良事件發(fā)生的患者百分率分別為67.5%、75.5%和72.0%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義BoonP,etal.EpilepsyRes.2002Jan;48(1-2):77-89.第二十六頁，共41頁。左乙拉西坦各劑量組的不良事件發(fā)生率與安慰劑類似

（1000mgvs.2000mgvs.3000mg）H.J.Meenckeetal.EuropeanJournalNeurology.2012,13,942-946安慰劑組及/或左乙拉西坦組加量期不良反應(yīng)發(fā)生率≥5％安慰劑組及/或左乙拉西坦組劑量穩(wěn)定期不良反應(yīng)發(fā)生率≥5％第二十七頁，共41頁。第二十八頁，共41頁。主要內(nèi)容簡單介紹:藥物量效關(guān)系122934足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)的相關(guān)性？5總體評價(jià)第二十九頁，共41頁?？傮w評價(jià)-左乙拉西坦療效肯定，且耐受性良好對AEDs添加治療難治性部分性癲癇（成人或兒童）的隨機(jī)對照研究進(jìn)行的Meta分析：AED研究數(shù)量總計(jì)患者數(shù)AED組患者數(shù)日劑量（mg）左乙拉西坦410236721000-4000*加巴噴丁5997578600-1800拉莫三嗪11124376275-400奧卡西平2961659600-2400替加賓376949416-56托吡酯91049680200-1000唑尼沙胺3499269100-400Meta分析納入的研究（治療時(shí)間≥8周）終點(diǎn)指標(biāo)：有效率（癲癇發(fā)作頻率較基礎(chǔ)期減少≥50%的患者比例）停藥率*有效率分析包括3項(xiàng)研究，日劑量范圍1000-3000mg；停藥率分析包括4項(xiàng)研究，日劑量范圍1000-4000mgOtoulC,etal.ClinNeuropharmacol2005;28:72-78.第三十頁，共41頁?？傮w評價(jià)-左乙拉西坦療效肯定，且耐受性良好左乙拉西坦的有效率（癲癇發(fā)作頻率較基礎(chǔ)期減少≥50%的患者比例）顯著高于加巴噴丁（2.64，95%CI：1.51–4.63）和拉莫三嗪（1.86，95%CI：1.04–3.34），且略高于奧卡西平但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異左乙拉西坦的停藥率顯著低于奧卡西平（0.55，95%CI：）和托吡酯（0.52，95%CI：0.29–0.93）左乙拉西坦與其他AEDs的間接比較（OR）OtoulC,etal.ClinNeuropharmacol2005;28:72-78.AED有效率比值比（95%CI）P值停藥率比值比（95%CI）P值左乙拉西坦vs加巴噴丁2.64（1.51-4.63）0.0011.21（0.68-2.15）0.522左乙拉西坦vs拉莫三嗪1.86（1.04-3.34）0.0361.09（0.64-1.83）0.756左乙拉西坦vs奧卡西平1.53（0.88-2.66）0.1300.55（0.33-0.92）0.022左乙拉西坦vs替加賓1.40（0.72-2.73）0.3260.62（0.35-1.11）0.109左乙拉西坦vs托吡酯1.02（0.59-1.77）0.9300.52（0.29-0.93）0.027左乙拉西坦vs唑尼沙胺1.80（0.94-3.45）0.0780.71（0.36-1.38）0.310第三十一頁，共41頁。左乙拉西坦更接近理想抗癲癇藥的評判標(biāo)準(zhǔn)OtoulC,etal.ClinNeuropharmacol2005;28:72-78.停藥率比值比有效率比值比托吡酯（n=1049）奧卡西平（n=961）拉莫三嗪（n=1243）第三十二頁，共41頁。近期的Meta分析也表明

左乙拉西坦療效肯定，且耐受性良好CostaJ,etal.Epilepsia.2011Jul;52(7):1280-91.2011年發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析對新一代AEDs治療成人/兒童難治性部分性癲癇的療效和耐受性進(jìn)行了評估和比較共納入70項(xiàng)對照研究（維持治療時(shí)間8周以上）安慰劑對照62項(xiàng)，總計(jì)12902人頭對頭研究8項(xiàng)，總計(jì)1370人主要終點(diǎn)指標(biāo)：有效率（癲癇發(fā)作頻率較基線減少≥50%的患者比例）與安慰劑比較相對療效（OR）絕對療效（NNT，得到1例有利結(jié)果需要治療的患者數(shù)）停藥率相對停藥率（OR）NNH（每治療多少例患者才會(huì)發(fā)生1例因治療所致的不良事件）第三十三頁，共41頁。左乙拉西坦具有療效更好的趨勢

——vs.所有其它AEDs有效率比值比（OR）OR（95%CI）1.11[0.59,2.06]0.75[0.52,1.09]1.52[1.06,2.20]0.67[0.46,0.97]1.24[0.74,2.05]0.99[0.67,1.47]1.26[0.73,2.16]1.31[0.92,1.87]左乙拉西坦奧卡西平拉莫三嗪托吡酯加巴噴丁普瑞巴林唑尼沙胺替加賓0.50.711.52有利于其它AEDs有利于該AEDCostaJ,etal.Epilepsia.2011Jul;52(7):1280-91.與所有其它AEDs的有效率比值比顯示，托吡酯的療效顯著優(yōu)于所有其他AEDs，左乙拉西坦療效其次不建議引用這個(gè)文獻(xiàn)因?yàn)樽笠依魈共⒎亲顑?yōu)，而且最優(yōu)藥物托吡酯并不是公認(rèn)最有效藥物，降低了結(jié)果的效能第三十四頁，共41頁。左乙拉西坦安全性更好

——vs.其它所有AEDs停藥率-OR值OR（95%CI）1.60[1.12,2.29]0.78[0.57,1.06]1.68[1.07,2.63]0.65[0.42,1.00]1.03[0.77,1.40]1.08[0.72,1.63]1.39[0.88,2.19]0.62[0.43,0.89]左乙拉西坦奧卡西平拉莫三嗪托吡酯加巴噴丁普瑞巴林唑尼沙胺替加賓0.50.711.52有利于該AED有利于所有其它AEDs左乙拉西坦和加巴噴丁的停藥率顯著低于所有其他AEDs奧卡西平和托吡酯停藥率比值比顯著高于所有其他AEDsCostaJ,etal.Epilepsia.2011Jul;52(7):1280-91.與所有其它AEDs的停藥率比值比顯示，左乙拉西坦停藥率更低，耐受性更好第三十五頁，共41頁。左乙拉西坦是短期療效和耐受性

綜合效益更好的AEDs之一BayesianNetworkMeta分析顯示，左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊酸鈉和加巴噴丁具有更好的短期療效和耐受綜合效益

交點(diǎn)越位于右下方（即NNT低和NNH高），其療效和耐受性綜合效益越好；交點(diǎn)越位于左上方（即N