DXDX-PTP-B04V1.2.重要基因變異解析3.1體細胞相關(guān)重要基因變異解析基因突變基因變異解析基因功能描述（供參考）KRASc.35G>Ap.G12D51.61%該樣本檢出c.35G>A；p.G12D的錯義突變，此突變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。該患者檢測到KRAS基因第12位氨基酸錯義突變，該位點在COSMIC數(shù)據(jù)庫中記載13438次，在腸癌，胰腺癌，肺癌，膽管癌和卵巢癌中檢測發(fā)現(xiàn)，其中在腸癌中記載8076次。KRAS第12號密碼子位于GTP結(jié)構(gòu)域上，是KRAS最常見突變。在結(jié)直腸癌患者中，KRAS突變的頻率為36-40%（18316791，19679400)，在KRAS突變的結(jié)直腸癌中，該突變的比例為33.5-34.4%(COSMIC，2010MolecularMarkers，Abstract96)。KRAS基因突變能自發(fā)促進細胞增殖，這主要是因為突變后的P21蛋白不經(jīng)生長因子刺激即可結(jié)合GTP，并且不能將其迅速的水解，因而始終保持在活化的狀態(tài)，持續(xù)地激活靶分子，使細胞持續(xù)增殖，同時第12號密碼子突變可以減弱P21內(nèi)在的GTP酶活性，并使細胞凋亡減少，細胞間接觸抑制減弱，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，該突變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。KRAS屬于Ras基因家族成員，編碼P21蛋白，在MAPK信號通路中起作用，是致癌基因，能夠與GDP/GTP結(jié)合并促進GTP酶活性。當(dāng)KRAS發(fā)生突變時不能被水解酶水解失活，處于持續(xù)激活狀態(tài)，引起RAF/MAPK的上調(diào)，傳遞多種生存通路信號，從而使細胞過度生長、增殖，抵抗EGFR-TKIs的作用。其突變可以導(dǎo)致多種惡性腫瘤，包括肺癌，黏蛋白腺瘤，胰腺導(dǎo)管癌和結(jié)腸癌等。KRAS基因被激活最常見的方式是點突變，多發(fā)生在N端的第12、13和61、146密碼子，其中以第12密碼子突變最常見。不同突變位點對P21蛋白的活化機制不同，第12密碼子突變可以減弱P21內(nèi)在的GTP酶活性，并使細胞凋亡減少，細胞間接觸抑制減弱。Ras家族基因在癌癥中沒有可用的藥物直接拮抗此靶點，主要影響信號通路上下游靶點藥物的使用效果，突變主要導(dǎo)致EGFR靶藥，BRAF靶藥的耐藥性。APCc.1234C>Tp.Q412*34.35%該樣本檢出c.1234C>T;p.Q412*的無義突變，此突變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。該患者檢測到APC基因第412位氨基酸的無義突變，該變異在COSMIC數(shù)據(jù)庫中暫無記載。APC基因編碼蛋白全長2843個氨基酸，第412號密碼子無義突變導(dǎo)致蛋白編碼的提前終止，產(chǎn)生截短蛋白。據(jù)報道，APC基因編碼一個多區(qū)域蛋白，通過拮抗Wnt信號通路而在腫瘤抑制中起重要作用。由于缺失APC功能而導(dǎo)致的信號通路異常激活會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展（11900252）。COSMIC數(shù)據(jù)庫記載APC在腸癌中的突變頻率為45%，是其疾病發(fā)生發(fā)展的高頻突變基因。因此，該突變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。APC基因能夠編碼腫瘤抑制蛋白，并在經(jīng)典WNT信號通路中起拮抗作用，它與β連環(huán)蛋白（β-catenin）的穩(wěn)定性密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)大約85%的結(jié)直腸癌中APC基因均發(fā)生了突變，其缺失突變會導(dǎo)致結(jié)直腸癌中的腺瘤性息肉。APC基因突變導(dǎo)致其不能與β連環(huán)蛋白相互作用，失去了調(diào)節(jié)表達水平的能力，信號通路下游相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄激活，從而導(dǎo)致細胞增殖異常和腫瘤的發(fā)生。APC基因突變可發(fā)生于任何外顯子區(qū)，其中以第15號外顯子（654-2843密碼子）最為常見，1020-1169密碼子和1323-2075密碼子編碼區(qū)域被認為是β連環(huán)蛋白與APC的結(jié)合位點，該區(qū)域突變即可導(dǎo)致β連環(huán)蛋白不能與APC結(jié)合。目前還沒有直接靶向APC基因產(chǎn)物的適合治療方式。APCc.1495C>Tp.R499*25.05%該樣本檢出c.1495C>T;p.R499*的無義突變，此突變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。該患者檢測到APC基因第499位氨基酸的無義突變，該變異在COSMIC數(shù)據(jù)庫中暫無記載。APC基因編碼蛋白全長2843個氨基酸，第499號密碼子無義突變導(dǎo)致蛋白編碼的提前終止，產(chǎn)生截短蛋白。據(jù)報道，APC基因編碼一個多區(qū)域蛋白，通過拮抗Wnt信號通路而在腫瘤抑制中起重要作用。由于缺失APC功能而導(dǎo)致的信號通路異常激活會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展（11900252）。COSMIC數(shù)據(jù)庫記載APC在腸癌中的突變頻率為45%，是其疾病發(fā)生發(fā)展的高頻突變基因。因此，該突變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。ARID2c.4726C>Tp.Q1576*32.23%該樣本檢出c.4726C>T;p.Q1576*的無義突變，此突變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。該患者檢測到ARID2基因第1576位氨基酸的無義突變，該位點在COSMIC數(shù)據(jù)庫中暫無記載。ARID2基因1576號密碼子所在區(qū)域功能研究不詳，但無義突變導(dǎo)致編碼蛋白提前終止，產(chǎn)生截短蛋白，影響蛋白正常功能，可能導(dǎo)致蛋白缺失或失活。ARID2是肝癌中重要的抑癌基因。研究發(fā)現(xiàn)，在美國和歐洲的丙肝病毒相關(guān)的肝癌患者中有18.2%攜帶有ARID2的失活突變(21822264)。有文獻報道，ARID2和ARID1B的缺失與腫瘤進展有關(guān)，但是它們?nèi)笔У年P(guān)聯(lián)性比ARID1A?。?6637902）。因此，該突變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。ARID2是PBAF染色體重塑復(fù)合物的亞基，參與轉(zhuǎn)錄激活并且通過染色體重塑抑制特定基因。可能參與將SWI/SNF復(fù)合物靶向不同的基因過程。對肝癌的研究顯示，約18%的肝癌腫瘤中包含有ARID2基因關(guān)閉的突變。染色體重塑的變化有可能導(dǎo)致某些基因激活或關(guān)閉，因此ARID2在肝癌細胞中的突變可能導(dǎo)致了肝癌生長基因的不適當(dāng)表達（或表達的喪失）。3.2遺傳性腫瘤基因變異解析基因突變基因變異解析疾病背景BRCA2c.6418delGp.G2140Vfs*28該樣本檢出BRCA2基因c.6418delG；p.G2140Vfs*28移碼突變，此突變?yōu)橐阎虏⊥蛔儭Ｔ谑軝z者的BRCA2基因中檢測出突變c.6418delG（p.G2140Vfs*28，Het），會導(dǎo)致BRCA2基因編碼區(qū)6418位刪除G堿基，并導(dǎo)致框移突變，從而導(dǎo)致編碼蛋白在2167位氨基酸提前終止。而正常情況下，此基因可編碼3418個氨基酸。這是一個新的突變位點，目前尚未有文獻報道過此突變，但是BRCA2基因編碼蛋白的提前終止會影響編碼蛋白的正常功能。同時該突變在正常人里出現(xiàn)的頻率極低，綜合判斷，該突變是一個疑似致病突變。遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合癥（HBOC）HBOC是由BRCA1/2基因生殖細胞突變所導(dǎo)致的疾病，患者有較高的乳腺癌、卵巢癌以及一些其他癌癥的發(fā)病風(fēng)險，且一般表現(xiàn)為早發(fā)或多發(fā)性癌癥。BRCA1/2均是抑癌基因，兩者編碼的蛋白參與DNA雙鏈損失修復(fù)，對于維持基因組的穩(wěn)定性起重要作用。BRCA1/2突變發(fā)生率在歐美人群中1/400-1/800，存在一定的種族差異。現(xiàn)有研究表明，在遺傳性乳腺癌中，約40-45%的患者是由BRCA1/2基因突變導(dǎo)致，而在乳腺癌和卵巢癌高發(fā)家族中，80%的患者存在BRCA1/2基因突變。HBOC是一個常染色體顯性遺傳疾病，后代會有50%的可能性遺傳到BRCA1/2基因突變并增加患HBOC的風(fēng)險。4.常見癌種NCCN指南推薦靶向藥物及相關(guān)基因突變類型4.1非小細胞肺癌NCCN指南（V3.2017）推薦靶向藥物及突變類型檢測基因基因突變NCCN指南推薦靶向藥物相關(guān)性檢測結(jié)果EGFRG719X吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）、*?？颂婺幔↖cotinib）可能敏感未見突變L858RL858RL861Q未見突變19號外顯子缺失未見突變20號外顯子插入吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）、*?？颂婺幔↖cotinib）可能耐藥未見突變T790M吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐藥未見突變奧希替尼（Osimertinib）可能敏感ALK基因重排克唑替尼（Crizotinib）、色瑞替尼（Ceritinib）、艾樂替尼（Alectinib）可能敏感未見突變吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐藥ROS1基因重排克唑替尼（Crizotinib）可能敏感未見突變吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐藥BRAFV600E威羅菲尼（Vemurafenib）、達拉菲尼（Dabrafenib）、達拉菲尼+曲美替尼（Dabrafenib+Trametinib）可能敏感未見突變HER2*突變阿法替尼（Afatinib）、曲妥珠單抗（Trastuzumab）可能敏感未見突變MET擴增吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐藥未見突變擴增克唑替尼（Crizotinib）可能敏感未見突變14號外顯子跳躍可能敏感未見突變RET基因重排卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）可能敏感未見突變KRAS突變型吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐藥未見突變注釋：*埃克替尼（Icotinib）：CFDA批準(zhǔn)藥物，非NCCN推薦藥物。*突變：NCCN指南引用文獻中患者攜帶突變?yōu)镠ER2exon20插入突變。4.2結(jié)直腸癌NCCN指南（V1.2017）推薦靶向藥物及突變類型檢測基因基因突變NCCN指南推薦靶向藥物相關(guān)性檢測結(jié)果KRAS突變型帕尼單抗（Panitumumab）、西妥昔單抗（Cetuximab）可能耐藥未見突變NRAS未見突變KRAS野生型帕尼單抗（Panitumumab）、西妥昔單抗（Cetuximab）可能敏感未見突變NRAS未見突變BRAFV600E帕尼單抗（Panitumumab）、西妥昔單抗（Cetuximab）可能耐藥未見突變4.3乳腺癌NCCN指南（V2.2016）推薦靶向藥物及突變類型檢測基因基因突變NCCN指南推薦靶向藥物相關(guān)性檢測結(jié)果HER2擴增曲妥珠單抗（Trastuzumab）、帕妥珠單抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）、Ado-Trastuzumabemtansine（T-DM1)可能敏感未見突變4.4胃癌NCCN指南（V3.2016），食管癌和食管胃交界部癌（V2.2016）推薦靶向藥物及突變類型檢測基因基因突變NCCN指南推薦靶向藥物相關(guān)性檢測結(jié)果HER2擴增曲妥珠單抗（Trastuzumab）可能敏感未見突變4.5卵巢癌NCCN（V1.2016）指南推薦靶向藥物及突變類型檢測基因基因突變NCCN指南推薦靶向藥物相關(guān)性檢測結(jié)果BRCA1germline突變奧拉帕尼（Olaparib）可能敏感未見突變BRCA2未見突變4.6黑色素瘤NCCN指南（V1.2017）推薦靶向藥物及突變類型檢測基因基因突變NCCN指南推薦靶向藥物相關(guān)性檢測結(jié)果BRAFV600突變達拉菲尼（Dabrafenib）+曲美替尼(Trametinib)、威羅菲尼(Vemurafenib)+卡比替尼（Cobimetinib）、威羅菲尼(Vemurafenib)、達拉菲尼（Dabrafenib）可能敏感未見突變KIT激活突變伊馬替尼（Imatinib）可能敏感未見突變4.7胃腸道間質(zhì)瘤NCCN指南（V1.2017）推薦靶向藥物及突變類型檢測基因基因突變NCCN指南推薦靶向藥物相關(guān)性檢測結(jié)果KITEX9/11伊馬替尼（Imatinib）可能敏感未見突變PDGFRAD842V伊馬替尼（Imatinib）可能耐藥未見突變PDGFRA突變型（除D842V）伊馬替尼（Imatinib）可能敏感未見突變PDGFRAD842V達沙替尼（Dasatinib）可能敏感未見突變5.參考文獻PMID:24623990.Proactivestrategiesforregorafenibinmetastaticcolorectalcancer:implicationsforoptimalpatientmanagement.PMID:22568966.Regorafenib(BAY73-4506)inadvancedcolorectalcancer:aphaseIstudy.PMID:25322874.PhaseIIstudyofselumetinib(AZD6244,ARRY-142886)plusirinotecanassecond-linetherapyinpatientswithK-RASmutatedcolorectalcancer.PMID:24170544.ModelingRASphenotypeincolorectalcanceruncoversnovelmoleculartraitsofRASdependencyandimprovespredictionofresponsetotargetedagentsinpatients.PMID:24170544.ModelingRASphenotypeincolorectalcanceruncoversnovelmoleculartraitsofRASdependencyandimprovespredictionofresponsetotargetedagentsinpatients.PMID:24136682.KRASmutationconfersresistancetoantibody-dependentcellularcytotoxicityofcetuximabagainsthumancolorectalcancercells.PMID:23152013.Predictivebiomarkersforanti-EGFRantibodies.PMID:23997940.Integratinganti-EGFRtherapiesinmetastaticcolorectalcancer.PMID:20619739.EffectsofKRAS,BRAF,NRAS,andPIK3CAmutationsontheefficacyofcetuximabpluschemotherapyinchemotherapy-refractorymetastaticcolorectalcancer:aretrospectiveconsortiumanalysis.PMID:20100961.Molecularmechanismsofresistancetocetuximabandpanitumumabincolorectalcancer.PMID:17470858.Open-labelphaseIIItrialofpanitumumabplusbestsupportivecarecomparedwithbestsupportivecarealoneinpatientswithchemotherapy-refractorymetastaticcolorectalcancer.PMID:18316791.Wild-typeKRASisrequiredforpanitumumabefficacyinpatientswithmetastaticcolorectalcancer.PMID:21398618.EffectofsimvastatinoncetuximabresistanceinhumancolorectalcancerwithKRASmutations.PMID:19679400.FrequencyandtypeofKRASmutationsinroutinediagnosticanalysisofmetastaticcolorectalcancer.PMID:11900252.APC,signaltransductionandgeneticinstabilityincolorectalcancer.PMID:23539443.Anoveltankyrasesmall-moleculeinhibitorsuppressesAPCmutation-drivencolorectaltumorgrowth.PMID:21822264.InactivatingmutationsofthechromatinremodelinggeneARID2inhepatocellularcarcinoma.PMID:26637902.LossofARID1A,ARID1B,andARID2ExpressionDuringProgressionofGastricCancer.6.OseqTM-T/ct基因列表GenelistforBGIOseq(n=508)AABL1ABL2ACVR1BACVR2AAJUBAAKT1AKT2AKT3ALKALOX12BANGPT1ANGPT2APCAPCDD1ARARAFARFRP1ARHGAP35ARID1AARID1BARID2ARID5BASXL1ATMATRATRXAURKAAURKBAXIN1AXIN2AXLBB2MB4GALT3BACH1BAK1BAP1BARD1BCL2BCL2A1BCL2L1BCL2L11BCL2L2BCL6BCORBCORL1BCRBLMBMPR1ABRAFBRCA1BRCA2BRIP1BTG1BTKCC1RC1SC1QACARD11CASP8CBFBCBLCBLBCBR1CCND1CCND2CCND3CCNE1CD79ACD79BCDC25CCDC42CDC73CDH1CDK12CDK2CDK4CDK6CDK8CDKN1ACDKN1BCDKN2ACDKN2BCDKN2CCDX2CEBPACFLARCHD1CHD2CHD4CHEK1CHEK2CHUKCICCRBNCREBBPCRIPAKCRKLCRLF2CROTCSF1RCTCFCTLA4CTNNA1CTNNB1CUL4ACUL4BCYLDCYP17A1DDAXXDDR1DDR2DIS3DNMT1DNMT3ADOT1LDUSP6EEDNRAEGFREGR3EIF4A2ELAC2ELF3EML4EP300EPCAMEPHA2EPHA3EPHA5EPHB1EPHB2EPHB6EPPK1ERBB2ERBB3ERBB4ERCC2ERCC3ERGESR1ETV1ETV6EWSR1EXT1EXT2EZH2FFAM123BFAM46CFANCAFANCCFANCD2FANCEFANCFFANCGFANCIFANCLFANCMFAT3FBXW7FCGR1AFCGR2AFCGR2BFCGR2CFCGR3AFCGR3BFGF10FGF12FGF14FGF19FGF23FGF3FGF4FGF6FGF7FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4FHFLCNFLT1FLT3FLT4FNTAFOXA1FOXA2FOXL2FPGSFUBP1FYNGGAB2GATA1GATA2GATA3GID4GNA11GNA13GNAQGNASGNRHRGPR124GRIN2AGRM3GSK3BHH3F3AH3F3CHCKHDAC1HDAC2HDAC3HDAC4HDAC6HDAC8HGFHIF1AHIST1H1CHIST1H2BDHIST1H3BHNF1AHRASHRH2HSD17B3HSD3B2HSP90AA1HSPA4IIDH1IDH2IFNAR1IFNAR2IGF1IGF1RIGF2IKBKBIKBKEIKZF1IL7RINHBAIRF4IRS2ITGB2JJAK1JAK2JAK3JUNKKAT6AKDM5AKDM5CKDM6AKDRKEAP1KIF1BKIF5BKITKLF4KLHL6KRASLLCKLIMK1LRRK2LYNMMALAT1MAP2K1MAP2K2MAP2K4MAP3K1MAP3K13MAPK1MAPK3MAPK8MAPK8IP1MAXMC1RMCL1MDM2MDM4MECOMMED12MEF2BMEN1METMIR142MITFMLH1MLH3MLLMLL2MLL3MLL4MPLMRE11AMS4A1MSH2MSH3MSH4MSH5MSH6MSR1MTORMUC1MUTYHMYCMYCL1MYCNMYD88NNAV3NBNNCOA1NCOA2NCOR1NEK11NF1NF2NFE2L2NFE2L3NFKBIANKX2-1NKX3-1NOTCH1NOTCH2NOTCH3NOTCH4NPM1NR3C1NRASNSD1NTRK1NTRK2NTRK3NUP93PPAK3PAK7PALB2PARP1PARP2PARP3PARP4PAX5PBRM1PCBP1PCM1PDGFRAPDGFRBPDK1PHF6PIGFPIK