達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議背景牽頭：胡大一、馬長生教授組織：中華心血管病雜志編輯委員會血栓栓塞防治循證工作組參與專家：全國心血管病、神經(jīng)病學(xué)、老年醫(yī)學(xué)、急診醫(yī)學(xué)和血液病及循證醫(yī)學(xué)等知名專家近40位。討論經(jīng)過：2012年12月啟動首輪撰稿，經(jīng)過4輪討論，最終定稿。發(fā)表：本應(yīng)用建議發(fā)表在中華心血管病雜志2014年3月期。2達比加群大事記32005年12月，開始Re-ly研究2010年10月19日，美國FDA批準SPAF適應(yīng)癥2011年11月8日，歐盟批準SPAF適應(yīng)癥2013年2月，中國SFDA批準SPAF適應(yīng)癥首個在中國獲批房顫卒中預(yù)防適應(yīng)癥的NOAC目前全球100多個國家和地區(qū)獲批SPAF適應(yīng)癥超過250萬/年的患者使用RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用達比加群酯在特殊人群的臨床應(yīng)用達比加群酯臨床應(yīng)用常見問題的處理內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子XaIXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa利伐沙班阿哌沙班Edoxaban達比加群酯：全新的直接凝血酶抑制劑達比加群達比加群酯為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)而發(fā)揮強效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義達比加群酯口服給藥后，迅速在胃和小腸被吸收，并通過非特異性酶的蛋白水解作用變成活性產(chǎn)物—達比加群而發(fā)揮藥理作用達比加群酯藥物特點PD=藥效學(xué);PK=藥代動力學(xué);VTE=靜脈血栓栓塞線性藥代動力學(xué)，藥效可預(yù)測口服2小時內(nèi)起效，不依賴肝臟P450血漿藥物濃度和抗凝效果密切相關(guān)藥物血漿半衰期12~14小時藥物間相互作用少無需進行常規(guī)抗凝監(jiān)測達比加群酯RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用達比加群酯在特殊人群的臨床應(yīng)用達比加群酯臨床應(yīng)用常見問題的處理*存在嚴重心瓣膜疾病，篩查前14天內(nèi)曾發(fā)生卒中或6個月內(nèi)發(fā)生嚴重卒中，出血風(fēng)險升高的疾病，肌酐清除率<30mL/min,活動性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=國際標準化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–5RE-LY?研究設(shè)計主要目標:明確達比加群的療效不劣于華法林

中位隨訪2年：最短1年，最長3年伴1個危險因子的房顫患者不存在禁忌癥*R達比加群110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達比加群150mgBIDn=6000BID=一日兩次;NI=非劣;RR=相對風(fēng)險;RRR=相對風(fēng)險的降低;Sup=優(yōu)勢ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–69RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞發(fā)生率(%/yr)事件數(shù)/患者數(shù):183/6015134/6076202/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%與控制良好的華法林相比，達比加群酯150mg顯著降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險35%RRR24%P=0.03(Sup)RRR74%P<0.001(Sup)卒中年發(fā)生率(%)bid=一日兩次;RR=相對危險;RRR=相對危險減低;Sup=優(yōu)效性華法林達比加群150mgbid與控制良好的華法林相比，達比加群酯150mg顯著降低缺血性卒中風(fēng)險24%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.與控制良好的華法林相比，

達比加群酯150mg大出血風(fēng)險相當(dāng)ConnollySJetal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876p=0.052%/年p=0.003p=0.32與控制良好的華法林相比，

達比加群酯150mg有更高的臨床凈獲益特征達比加群110mgBID達比加群

150mgBID華法林P值

D110mgvs.WP值

D150mgvs.W患者(n)601560766022––臨床凈獲益7.347.117.91 0.09 0.02卒中/全身性栓塞1.541.111.71<0.001(NI) 0.30(Sup)<0.001(NI)<0.001(Sup)死亡3.753.644.13 0.13 0.051嚴重出血2.873.323.57 0.003 0.32肺栓塞0.120.150.10 0.71 0.30心肌梗死0.820.810.64 0.09 0.12數(shù)據(jù)表示%/年;*臨床凈獲益由卒中/全身性栓塞(SSE),心梗,死亡

或大出血組成;BID=一天兩次;D=達比加群;NI=非劣性;Sup=優(yōu)效性;W=華法林

ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–612RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用達比加群酯在特殊人群的臨床應(yīng)用達比加群酯臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié)達比加群酯適應(yīng)癥用于CHADS2評分≥1的非瓣膜病房顫患者（以下危險因素至少一項者）心力衰竭，NYHA心功能≥II級高血壓年齡≥75歲糖尿病先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞15達比加群酯禁忌癥重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風(fēng)險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜達比加群酯劑量選擇*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。達比加群酯150mg適用于大部分人群達比加群酯110mg年齡≥75歲中度腎功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者CHADS2≥1分以上的非瓣膜病房顫患者應(yīng)用達比加群酯不需常規(guī)監(jiān)測個別情況下（器官的嚴重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術(shù)）時，以下檢測指標，可以評估服用達比加群后的抗凝強弱：校準稀釋凝血酶時間（dTT）蝰蛇毒凝血時間（ECT）aPTT提示出血風(fēng)險升高谷濃度*>200ng/ml谷濃度*高于正常上限3倍谷濃度*高于正常上限2倍*谷濃度：在臨近服用下次藥物前測定的濃度INR不適合于監(jiān)測達比加群酯的抗凝活性18停用華法林，待INR≤2.0，立即起始達比加群CrCl≥50ml/min時，達比加群停藥前3天開始給予華法林30ml/min≤CrCl＜50ml/min時，達比加群停藥2天前給予華法林二者合用時，INR>2時，停用達比加群轉(zhuǎn)換后的最初一個月，嚴密監(jiān)測INRVKAs達比加群達比加群VKAs達比加群末次給藥12小時后開始下一次治療時間前2小時內(nèi)服用達比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時服用達比加群酯達比加群腸外抗凝腸外抗凝達比加群

達比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換

使用達比加群酯患者的隨訪專業(yè)醫(yī)護人員應(yīng)定期對服用達比加群酯的患者進行隨訪用藥依從性密切觀察和注意提示全身性、腦部和肺部栓塞的任何征象任何不良事件尤其是出血事件合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥定期復(fù)查血紅蛋白、肝功能和腎功能RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用達比加群酯在特殊人群的臨床應(yīng)用達比加群酯臨床應(yīng)用常見問題的處理老年和腎功能不全患者的用藥建議患者群達比加群酯建議劑量年齡≥75歲110mgbid中度腎功能不全（CrCl30-50ml/min）110mgbid重度腎功能不全（CrCl<

30ml/min）禁忌高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導(dǎo)致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風(fēng)險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹慎。對卒中及全身性栓塞的預(yù)防

在不同年齡與腎功能亞組有效性終點相同BID=一日兩次;CNS=中樞神經(jīng)系統(tǒng);D=達比加群;相互作用P值ConnollySJetal.NewEnglJMed2009;361:1139–51;EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2363–72年發(fā)生率(%)D110

mgBIDD150mgBID華法林年齡(歲)<751.320.901.43751.891.432.14肌酐清除率(mL/min)<502.151.522.7850–791.701.201.76800.940.750.98華法林更好2.0達比加群

更好0P=0.60達比加群110mgBID

vs.華法林P=0.810.51.01.52.0P=0.54達比加群150mgBID

vs.華法林P=0.810.51.01.5達比加群

更好華法林更好075歲以上年齡亞組

達比加群酯110mg安全性終點更好EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2362–72年齡與腎功能亞組安全性終點外科圍手術(shù)期的用藥建議任何抗凝治療均會增加手術(shù)操作的出血風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)患者的腎功能、手術(shù)出血風(fēng)險暫時停用達比加群酯。腎功能（CrCl，ml/min）擇期手術(shù)前停用達比加群酯出血風(fēng)險高或大手術(shù)一般出血風(fēng)險

≥802天前24小時前>50~<802-3天前1-2天前>30~≤504天前2-3天前（>48小時）外科圍手術(shù)期

達比加群與華法林的出血事件無差異CI=confidenceinterval;D110=dabigatran110mgtwicedaily;D150=dabigatran150mgtwicedaily;

RBC=redbloodcell;RR=relativeriskHealeyJSetal.Circulation2011;124:A12041%patientsD110vs.warfarinD150vs.warfarinD110n=1487D150n=1546Warfarinn=1558RR

(95%CI)P

valueRR

(95%CI)Pvalue大出血3.85.14.60.83

(0.59–1.17)0.281.09(0.80–1.49)0.58致命性出血0.20.10.11.57

(0.26–9.39)0.621.01(0.14–7.15)0.99再次手術(shù)0.61.41.00.59

(0.26–1.33)0.201.39

(0.73–2.63)0.32輸血3.33.54.00.81

(0.56–1.18)0.270.86

(0.60–1.23)0.42小出血8.19.07.81.03(0.81–1.31)0.811.15(0.91–1.45)0.24在房顫復(fù)律治療中的用藥建議達比加群酯可作為華法林的替代抗凝藥物。在復(fù)律前至少3周和之后4周使用。根據(jù)患者的卒中/出血風(fēng)險評分，選擇150mg或110mg。復(fù)律圍手術(shù)期亞組

達比加群酯對華法林的優(yōu)勢同樣存在BID=twicedaily;CI=confidenceinterval;RR=relativeriskNagarakantiRetal.Circulation2011;123:131–6Events/number:5/6472/6724/664Dabigatran

110mgBIDDabigatran

150mgBID卒中和全身性栓塞(%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR0.49(95%CI0.09–2.69)RR1.28(95%CI0.35–4.76)P=0.71P=0.40基于出血和血栓風(fēng)險的抗栓用藥建議28房顫患者+PCI支架*中高危卒中風(fēng)險（CHADS2≥1）共識建議三聯(lián)抗血栓治療抗凝藥物（如：達比加群110mg）聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑以減少

消化道不適或出血

低到中危HAS-BLED=0~3出血高危HAS-BLED>3BMS1個月:三聯(lián)抗栓2-12月:OAC+一種抗血小板藥DES6個月:三聯(lián)抗栓7-12個月:OAC+一種抗血小板藥BMS1個月:三聯(lián)抗栓2-12個月:

-OACOAC+一種抗血小板藥（支架血栓高危）DES3個月:三聯(lián)抗栓4-12月:?OAC?OAC+一種抗血小板藥（支架血栓高危）*房顫患者需PCI治療時，應(yīng)盡可能選擇金屬裸支架，以減少對三聯(lián)抗血栓的需求BMS：金屬裸支架；DES：藥物洗脫支架目前缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)支持出現(xiàn)急性缺血性卒中時的應(yīng)用建議1.服用抗凝藥后出現(xiàn)急性卒中，不推薦溶栓治療2.如考慮溶栓，需綜合評估獲益/出血（風(fēng)險加大）3.如果dTT、ECT或aPTT不超過正常上限，可考慮溶栓治療RE-LY研究中，未入選14天內(nèi)的急性卒中或6個月內(nèi)的嚴重致殘性卒中患者，在此類患者中缺乏研究數(shù)據(jù)的支持。房顫射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用建議達比加群酯可作為導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物術(shù)前術(shù)中術(shù)后12~24小時停用達比加群酯（術(shù)前停服1-2次）根據(jù)ACT值給予肝素拔鞘管后次日早晨恢復(fù)使用，部分高?；颊弋?dāng)晚恢復(fù)消融后應(yīng)使用達比加群酯至少2個月達比加群酯射頻消融圍手術(shù)期的血栓栓塞和大出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)對14項射頻消融圍手術(shù)期的對照試驗的薈萃分析結(jié)果，共包括4782例陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者，其中1823例接受達比加群治療，2959例接受華法林治療。ProvidenciaR,etal.Heart.2013Jul22.[Epubaheadofprint]卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P值達比加群酯更優(yōu)達比加群酯（n=1823）華法林（n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%華法林更優(yōu)RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用達比加群酯在特殊人群的臨床應(yīng)用達比加群酯臨床應(yīng)用常見問題的處理達比加群酯遺漏服藥的處理患者不慎遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量