第十三章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的

類型和酶系

一、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化，稱為藥物的體內(nèi)過(guò)程。二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述

藥物的代謝轉(zhuǎn)化又名藥物的生物轉(zhuǎn)化，它是指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來(lái)有機(jī)化合物包括藥物或毒物在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化。多數(shù)藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化成為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄的物質(zhì)

藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位

肝臟藥物代謝酶催化藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化的酶系稱為藥物代謝酶

藥物代謝的研究方法

藥物代謝和一般正常代謝的研究方法類似，有臨床觀察、動(dòng)物整體和離體實(shí)驗(yàn)等。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是以不同途徑結(jié)予一定劑量的藥物，在一定時(shí)間內(nèi)，從血、尿、膽汁、組織、糞便等樣品中分離和鑒定代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物離體實(shí)驗(yàn)可用組織切片、勻漿、細(xì)胞微粒體或離心上清液，在適當(dāng)條件下與藥物保溫，然后分離和鑒定代謝產(chǎn)物藥物進(jìn)入人體后，小分子藥物和極性化合物在體內(nèi)生理pH條件下，可以完全呈電離狀態(tài)，而由腎排出，從而終止藥效

但大多數(shù)藥物為非極性化合物（脂溶性藥物），在生理pH范圍內(nèi)不電離，或僅部分電離，并且常與血漿蛋白呈結(jié)合狀態(tài)，不易由腎小球?yàn)V出。顯然，僅由腎排泄不能消除脂溶性藥物脂溶性藥物在體內(nèi)要經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化，即藥物代謝。藥物的代謝轉(zhuǎn)化可分為非結(jié)合反應(yīng)（或稱第一相反應(yīng)）和結(jié)合反應(yīng)（或稱第二相反應(yīng)）。由于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中往往有許多可代謝基團(tuán)，因此一種藥物可能有許多種代謝轉(zhuǎn)化方式和產(chǎn)物。）例如碳?xì)浠衔铮≧H）在體內(nèi)可以氧化產(chǎn)生含羥基化合物（ROH）（第一相反應(yīng)），此羥基還可以進(jìn)一步O-甲基化或與葡糖醛酸（GA）或硫酸鹽結(jié)合（第二相反應(yīng)）(一)氧化反應(yīng)類型、酶系和作用機(jī)制（1）微粒體藥物氧化酶系

1、羥化：可分為芳香族環(huán)上和側(cè)鏈羥基的羥化，以及脂肪族烴鏈的羥化。2、脫烴基：可分為N-脫烴基、O-脫烴基和S-脫烴基3、脫氨基：這種脫氨基與氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脫氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用的胺類，如苯異丙胺脫氨基生成丁酮和氨。4、S-氧化：如氯丙嗪的氧化5、N-氧化和羥化：如三甲胺的N-氧化和苯胺的N-羥化。6、脫硫代氧：如有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥對(duì)硫磷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒力更大的對(duì)氧磷藥物氧化酶系包含許多成分，一種是細(xì)胞色素P450，簡(jiǎn)稱P450。微粒體氧化酶系還含有另一種成分，稱為NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶，此酶催化NADPH和P450間的電子傳遞P334P4503+P4503+-DOHP4503+-DHP4503+-O2-DHP4502+-DHP4503+-O22--DHNADPHeO2DHDOHNADPHeH2O（3）其他氧化酶系

單胺氧化酶：存在于線粒體，是催化胺類氧化為醛及氨，但芳香族環(huán)上氨基則不被作用

醇和醛氧化酶：這類酶在胞質(zhì)和線粒體中產(chǎn)生作用。如乙醇由肝細(xì)胞中乙醇脫氫酶氧化生成乙醛，再經(jīng)氧化成乙酸而進(jìn)入三羧酸循環(huán)。甲醇在體內(nèi)變通過(guò)同一酶氧化，生成高毒性甲醛及甲酸，后者形成代謝性酸中毒。乙醇與酶的親和力大于甲醇，故而在甲醇中毒時(shí)，可用乙醇競(jìng)爭(zhēng)脫氫酶，而減少對(duì)肝細(xì)胞損害及酸中毒

3、水解反應(yīng)

酯、酰胺和酰肼等藥物可以水解生成相應(yīng)的羧酸，如普魯卡因、雙香豆素醋酸乙酯、琥珀酰膽堿、有機(jī)磷農(nóng)藥等的水解，其他如可卡因及丙酸睪丸素在體內(nèi)的水解也有類似反應(yīng)。催化藥物水解的酶系多存在于微粒體，細(xì)胞其他部分也有存在

結(jié)合反應(yīng)在藥物代謝轉(zhuǎn)化是很普遍的。所謂結(jié)合反應(yīng)是指藥物或其初步（第一相反應(yīng)）代謝物與內(nèi)源結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)），它是由相應(yīng)基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶所催化的。結(jié)合反應(yīng)一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出，所以它是真正的解毒反應(yīng)（二）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）結(jié)合反應(yīng)的結(jié)合劑也有多種，如葡糖醛酸、硫酸鹽、乙酰化劑、甲基化劑和氨基酸等許多藥物如嗎啡、可卡因、樟腦、大黃蒽醌衍生物、類固醇、甲狀腺素、膽紅素等在體內(nèi)可與葡糖醛酸結(jié)合。1、葡糖醛酸結(jié)合此反應(yīng)主要是硫酸鹽與含羥基（酚、醇）或芳香胺類的氨基結(jié)合，包括正常代謝物或活性物如甲狀腺素、5－羥色胺、酪氨酸、腎上腺素、類固醇激素等；外來(lái)藥物如氯霉素、水楊酸等；吸收的腸道腐敗產(chǎn)物如酚和吲哚酚。此外，硫酸鹽也與胺類（如苯胺、萘胺）的氨基結(jié)合2、硫酸鹽結(jié)合3、乙?；Y(jié)合

許多含伯胺基或磺酰胺基的生理活性物質(zhì)或藥物可以在體內(nèi)進(jìn)行乙?；Y(jié)合，如對(duì)氨基苯甲酸、氨基葡萄糖、苯乙胺、異煙肼、組胺和磺胺類藥物等。在通常情況下，磺胺乙?；词タ咕钚裕苄苑炊档?，可以引起尿道結(jié)石5、氨基酸結(jié)合

許多氨基酸可作為結(jié)合，例如甘氨酸易與自由羥基（如苯甲酸）結(jié)合生成馬尿酸。甘氨酸結(jié)合的酶系存在于肝和腎線粒體。作用機(jī)制是先活化底物，后由甘氨酸N－酰化酶將?；D(zhuǎn)移至甘氨酸

6、硫氰化物的生成

CN-在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為CNS-。含硫氨基酸代謝產(chǎn)物S2O32-可作為供硫體。S2O32-雖可使劇毒的CN-轉(zhuǎn)化為毒性小100倍的CNS-，但它的解毒效力并不高，尤其是急性中毒，往往由于時(shí)間來(lái)不及，因?yàn)镾2O32-透過(guò)細(xì)胞膜很慢

CN-+S2O32-CNS-+SO32-硫氰酸酶一般來(lái)說(shuō)，藥物經(jīng)過(guò)代謝，活性或毒性降低，這樣藥物代謝誘導(dǎo)劑可以促進(jìn)藥物的活性或毒性降低。例如動(dòng)物預(yù)先給予苯巴比妥，可降低有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥的毒性。臨床用藥配伍禁忌相反，有此藥物經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化，活性或毒性反而增加，這樣藥物代謝酶誘導(dǎo)劑可促使藥物的活性或毒性增加。例如預(yù)先給苯巴比妥，可促使非那西?。垢忻八帲┝u化為毒性更大的對(duì)氨酚，后者可使血紅蛋白變?yōu)楦哞F血紅蛋白，苯巴比妥和非那西汀合用副反應(yīng)增加即此故。第三節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

清除外來(lái)異物改變藥物活性或毒性對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活闡明藥物不良反應(yīng)的原因?qū)ふ倚滤幍囊饬x對(duì)某些發(fā)病機(jī)制的解釋臨床合理用藥提供依據(jù)進(jìn)入體內(nèi)的藥物主要由腎排出體外，也有少數(shù)由膽汁排出。腎小管和膽管上皮細(xì)胞是一種脂溶性，脂溶性物質(zhì)易通過(guò)膜而被再吸收，排泄較慢。為了使藥物易于排出，必須將脂溶性藥物代謝轉(zhuǎn)化為易溶于水，使其不易通過(guò)腎小管和膽管上皮細(xì)胞膜，不易被再吸收，而易于排泄體內(nèi)生理活性物質(zhì)如激素等在體內(nèi)不斷生成，發(fā)揮作用后也不斷滅活，構(gòu)成動(dòng)態(tài)平衡，以維持