病人教育口服藥第1頁/共44頁

口服降糖藥的臨床應(yīng)用第2頁/共44頁胰島細(xì)胞的種類細(xì)胞種類(主要類型)約占胰島細(xì)胞總數(shù)的%分泌物A細(xì)胞()20%胰高血糖素B細(xì)胞()75%胰島胰、C肽及胰島素原D細(xì)胞()3-5%生長抑素及小量胃泌素F細(xì)胞(PP)<2%胰多肽第3頁/共44頁胰島素的分泌通過細(xì)胞排粒作用，釋放入血液基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)餐刺激：24UCa++增加微管微絲活動，加速細(xì)胞顆粒的移動細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的第4頁/共44頁生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流第5頁/共44頁

正常人的胰島素分泌特點PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰島素分泌pmol/min時間第6頁/共44頁胰島素的生物活性

胰島素是一種合成性激素促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生第7頁/共44頁2型糖尿病的發(fā)生

胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙第8頁/共44頁PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

2型糖尿病患者(n=16)8006am時間

10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病患者的胰島素分泌模式第9頁/共44頁口服降糖藥分類促胰島素分泌劑非磺脲類藥物: 瑞格列奈磺脲類藥物: 格列吡嗪增加胰島素敏感性

雙胍類藥物:二甲雙呱胰島素增敏劑: 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖第10頁/共44頁各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑

腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第11頁/共44頁口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者第12頁/共44頁臨床常用的磺脲類第13頁/共44頁一、磺脲類降糖藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

O||R1—

—SO2—NH—C—NH—R2

磺基與脲?；慕Y(jié)合決定了磺胺類藥物的降糖作用，R1、R2種類決定藥物降糖的強度和時間長短。第14頁/共44頁磺脲類藥物作用機理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素

可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca++通道，細(xì)胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用

減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗第15頁/共44頁磺脲類降糖藥的適應(yīng)癥

由于磺脲類藥物的降糖機理主要是刺激胰島釋放胰島素,故適用于尚有一定胰島功能的,經(jīng)飲食療法仍不滿意的2型糖尿病病人.第16頁/共44頁磺脲類藥物的副作用

磺脲類主要副作用為低血糖---低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)？？--有爭論

UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng)第17頁/共44頁磺脲類藥的禁忌癥(1)糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒時禁用口服藥.有易發(fā)生酮癥酸中毒傾向的患者不宜再依靠磺脲類,應(yīng)使用胰島素.(2)在感染.手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況時,應(yīng)暫?？诜?改為胰島素治療.(3)嚴(yán)重肝.腎功能不全者,一般不用口服藥,應(yīng)使用胰島素第18頁/共44頁瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu)

化學(xué)名稱：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC第19頁/共44頁去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點瑞格列奈的結(jié)合位點磺脲類降糖藥物第20頁/共44頁瑞格列奈的作用機理

ATP敏感的鉀通道電壓依賴的鈣離子通道細(xì)胞膜電位Ca2+ATP胰島素葡萄糖依賴鈣離子的鉀通道代謝蛋白質(zhì)合成胰島素顆粒細(xì)胞核鈉離子通道氯離子通道123瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes1998;47第21頁/共44頁瑞格列奈藥代動力學(xué)

服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400第22頁/共44頁血漿胰島素和血糖水平:治療前（）經(jīng)4周治療后（）DiabetesCare,Volume25,Number2,February2002諾和龍?模擬自然恢復(fù)生理性胰島素分泌

0.750.600.300.450.15004208121624時間(小時)血漿胰島素

nmol/L諾和龍?使用劑量：0.75mg/天血糖

mmol/L時間(小時)1701115913704812162024第23頁/共44頁瑞格列奈的作用特點其特點：快速起效有效

快速代謝控制整體血糖

起效最快的口服降糖藥1h達(dá)最大血藥濃度

半衰期1h第24頁/共44頁諾和龍與磺脲類不同：結(jié)合位點不同，不進(jìn)入β細(xì)胞內(nèi)不抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成不引起胰島素的直接胞泌作用不導(dǎo)致β細(xì)胞功能耗竭第25頁/共44頁瑞格列奈的不良反應(yīng)

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正第26頁/共44頁瑞格列奈無腎毒性作用92%

經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥藥第27頁/共44頁雙胍類降糖藥結(jié)構(gòu)：

NHNH||||R—NH—C—NH—C—NH2種類：二甲雙胍，苯乙雙胍第28頁/共44頁藥理作用1、增加周圍組織攝取葡萄糖，促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的無氧酵解2、降低肝糖元異生3、抑制食欲及腸壁對葡萄糖吸收（有減肥作用）4、不刺激胰島素分泌，增強胰島素與其受體的結(jié)合5、降脂作用第29頁/共44頁適應(yīng)癥1、2型糖尿病伴肥胖者應(yīng)首選2、可與磺脲類，葡萄糖苷酶抑制劑合用，也可與諾和龍（瑞格列奈）、文迪雅等合用3、與胰島素聯(lián)合作用第30頁/共44頁禁忌癥1、肝腎功能受損者2、妊娠婦女3、即往有乳酸性酸中毒者4、心功能不全，循環(huán)失調(diào)及慢性肺疾患者第31頁/共44頁葡萄糖苷酶抑制劑作用機理淀粉-----多糖-------寡糖、雙糖，然后和小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣上的葡萄糖苷酶結(jié)合-----單糖----吸收葡萄糖苷酶抑制劑為寡糖的類似體，和葡萄糖苷酶結(jié)合而影響了寡糖、雙糖的結(jié)合，延緩糖類吸收。第32頁/共44頁α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理

雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第33頁/共44頁糖苷酶抑制劑的常用藥物

阿卡波糖-----拜唐蘋50mg/片伏格列波糖-----倍欣0.2mg/片用藥劑量拜唐蘋50mg---100mg/次，3次/日倍欣0.2mg---0.4mg/次，3次/日第34頁/共44頁

適應(yīng)癥有餐后高血糖的糖尿病人，對輕型、早期患者可單獨應(yīng)用，其余患者可和磺脲類、諾和龍、雙胍類及胰島素聯(lián)合應(yīng)用，也可以IGT的干預(yù)治療和2型糖尿病早期出現(xiàn)低血糖的治療。禁忌癥潰瘍病，不全性腸梗阻，妊娠、哺乳期婦女。第35頁/共44頁副作用主要是消化道反應(yīng)，由于葡萄糖苷酶抑制劑延緩了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入結(jié)腸，在細(xì)菌的作用下分解產(chǎn)氣，導(dǎo)致腹脹，個別人出現(xiàn)腹痛、腹瀉，一般在1--2周后自行緩解。因隨著雙糖、寡糖排入小腸下段，可激活小腸下段葡萄糖苷酶，使這部分糖分在小腸下段吸收。葡萄糖苷酶抑制劑單獨應(yīng)用不會出現(xiàn)低血糖，如和其他藥物引起低血糖者，進(jìn)食碳水化合物不能緩解，應(yīng)口服葡萄糖。第36頁/共44頁胰島素增敏劑種類1、曲格列酮（troglitazone）目前已不用2、羅格列酮（Rosiglitazone）3、吡格列酮（Pioglitazone）4、噻格列酮（Ciglitazone）5、恩格列酮（englitazone）第37頁/共44頁藥理作用1、羅格列酮與PPAR-γ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）結(jié)合，增強胰島素敏感性，改善糖、脂肪代謝紊亂2、抑制壞死因子α(TNT-α)的表達(dá)↓Tyr-R酪氨酸激酶↓TRs-1磷酸化胰島素受體底物-1的磷酸化↓Glut-4（葡萄糖轉(zhuǎn)子-4）胰島素抵抗第38頁/共44頁IZD明顯抵制脂肪組織產(chǎn)生TNF-α，促進(jìn)Glut-4在骨骼肌的表達(dá)，提高胰島素敏感性激活核受體PPAR-γ，減輕胰島素抵抗3、對代謝作用改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，降低血糖降低游離脂肪酸對脂代謝紊亂有積極作用降低餐后血糖和HbA1c水平第39頁/共44頁2型糖尿病的分級管理第40頁/共44頁口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用△聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ)

單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差△聯(lián)合治療的目的

改善糖代謝，長期良好的血糖控制保護(hù)細(xì)胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡第41頁/共44頁口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)一）聯(lián)合治療的原則

△掌握指征：單一藥物療效不滿意

△聯(lián)合應(yīng)用作用機理不同的藥物

△發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點或特點

△減輕不同類型藥物的不足之處