糖尿病強化治療新觀念第1頁/共79頁悲觀：ACCORDADVANCEVADT研究欣喜：UKPDS后續(xù)研究、血糖記憶早期：早發(fā)現(xiàn)、早聯(lián)合、早強化08年糖尿病研究

關(guān)鍵詞第2頁/共79頁

2008年舊金山ADA年會:

至少對于研究中涉及的患者類型而言，

尚未發(fā)現(xiàn)強化降糖能降低2型糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生率ACCORDADVANCEVADT強化降糖路向何方

?第3頁/共79頁我們做錯了什么嗎?高血糖心血管事件×√早高血壓高血脂二級預(yù)防第4頁/共79頁糖尿病主要并發(fā)癥:心血管疾病冠心病、中風(fēng)、周圍血管病變CHD,stroke,andperipheralvasculardiseaseOtherCausesofmortalityinpeoplewithdiabetes67%第5頁/共79頁HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229-234.芬蘭人群追蹤7年MI的發(fā)生率

糖尿病是冠心病的等危癥FatalorNonfatalMI

(%)

發(fā)生過MI18.83.545.020.2P<0.001P<0.001發(fā)生過MI沒有過MI沒有過MI非糖尿病患者糖尿病患者(n=1373)(n=1059)第6頁/共79頁悲觀：循證之路充滿波折血糖控制與血管并發(fā)癥最早循證：

DCCT(糖尿病控制及并發(fā)癥)研究

UKPDS(英國前瞻性糖尿病)研究第7頁/共79頁?。?！第8頁/共79頁DCCT：強化組視網(wǎng)膜病變明顯降低

無視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組下降76%下降54%NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14第9頁/共79頁DCCT：強化組糖尿病腎病明顯減少

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h無視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%第10頁/共79頁DCCT、UKPDS：HbA1c>7%ACCORDADVANCEVADT命題：強化控制（HbA1c更低）可以減少糖尿病患者心血管事件第11頁/共79頁三大研究強化降糖均沒有顯著減少大血管并發(fā)癥第12頁/共79頁令人震驚的ACCORD研究203人257人P＜0.05第13頁/共79頁ACCORD研究：

強化治療組CVD死亡更多P=0.02135人94人第14頁/共79頁悲喜交加！悲：

UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT迷茫未褪喜：

UKPDS研究后續(xù)隨訪結(jié)果為我們帶來了欣喜第15頁/共79頁UKPDS（英國糖尿病前瞻性研究）20年干預(yù)性試驗（1977—1997）1977-1991年間5,102名新診斷T2DM患者入組從6年到20年，平均隨訪10年結(jié)果公布于1998EASD巴塞羅那會議10年后期追蹤試驗（1997—2007）每年隨訪前5年為門診隨訪后5年為調(diào)查問卷隨訪整體隨訪中位數(shù)為17.0年,范圍為16到30年第16頁/共79頁后期追蹤試驗HbA1c的變化UKPDSresults

presentedMean(95%CI)第17頁/共79頁平均8.5年后續(xù)試驗隨訪

總的終點事件

1997

2007任何糖尿病相關(guān)終點事件 RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心肌梗死 RRR: 16% 15%

P:

0.052

0.014所有原因?qū)е碌乃劳雎?/p>

RRR: 6% 13%

P:

0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRank早期血糖控制的益處第18頁/共79頁UKPDS10年隨訪最新結(jié)果：

早期強化治療降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率RuryR,etal.NEJM.2008;359:1-13.30年數(shù)據(jù)資料—20年干預(yù)治療，10年隨訪，涉及5102例2型糖尿病患者初診患者強化治療降低遠(yuǎn)期微血管并發(fā)癥發(fā)生率初診患者強化治療降低遠(yuǎn)期大血管并發(fā)癥發(fā)生率第19頁/共79頁盡管后期血糖控制差別不大，但早期強化組微血管病變風(fēng)險、新發(fā)心梗的風(fēng)險、以及全因死亡的風(fēng)險仍然持續(xù)降低結(jié)論UKPDS后續(xù)追蹤研究提示：早期強化、永久收益第20頁/共79頁UKPDS告訴我們：代謝記憶86.06.57.07.58.08.59.001234567910試驗期（5年）試驗后的隨訪期HbA1c(%)0.20.400.6強化治療并發(fā)癥進展的累積發(fā)病率UKPDS.Diabetes1995;44:1249-1258.常規(guī)治療強化治療第21頁/共79頁代謝記憶研究的典范：EDIC研究DCCT：10年對照干預(yù)研究（1983-1993年）1983-1989年1441例1型糖尿病患者入組從3年到9年，平均隨訪6.5年1993年公布對照干預(yù)的結(jié)果EDIC：11年對照干預(yù)研究（1993-2004年）1993年所有患者都強化治療平均隨訪7年，2004年結(jié)束第22頁/共79頁DCCT：兩組HbA1c有明顯差異

EDIC：兩組患者HbA1c相似糖化血紅蛋白(%)年93年DCCT1110987609常規(guī)治療強化治療123456781234567DCCT

結(jié)束EDIC常規(guī)治療組轉(zhuǎn)化為強化治療DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT/EDIC研究第23頁/共79頁EDIC研究：視網(wǎng)膜病變長期使用強化治療的患者的視網(wǎng)膜病變的累積發(fā)生率較原使用常規(guī)治療組降低62%（p<0.001）EDIC.JAMA2002;287:2563–9常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療的患者強化治療:DCCT中已使用強化治療的患者EDIC第24頁/共79頁DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.

常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療,的患者強化治療:DCCT中已使用強化治療的患者長期使用強化治療的患者的心血管是事件的風(fēng)險較原使用常規(guī)治療組降低42%EDIC研究：大血管并發(fā)癥第25頁/共79頁EDIC研究小結(jié)1型糖尿病強化治療可顯著減少糖尿病的并發(fā)癥；早期強化治療對1型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥都大有益處。高糖毒性存在記憶效應(yīng)；第26頁/共79頁代謝記憶的啟示UKPDS→UKPDS后續(xù)研究：強化組→非強化→原強化組收益大DCCT→EDIC研究非強化組→強化→原強化組收益大？→早期強化第27頁/共79頁三大試驗最新解讀：

越早強化獲益越大基線特征強化降糖結(jié)果年齡病程既往CV事件UKPDS53初診降低大血管及微血管事件發(fā)生率ADVANCE668年大血管病變32%減少微血管事件，但未減少大血管事件VADT6011.5年高血壓72%，大血管病變40%未減少心血管事件ACCORD6210年大血管病變35%未減少心血管事件第28頁/共79頁早期強化對中國2型糖尿病必要嗎?第29頁/共79頁在一項針對中國30家三甲醫(yī)院的研究中，有88.5%的患者沒有達(dá)標(biāo)平均空腹血糖7.9mmol/L平均餐后血糖11.1mmol/L平均HbA1C

7.5％

中國:88.5%的糖尿病沒達(dá)標(biāo)潘長玉國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2005年5月第25卷第3期HbA1C>6.5第30頁/共79頁為什么我們患者血糖控制如此糟糕？

條件差、患者知識低…

還有值得反思的嗎？指南怎么說？醫(yī)生有沒有做錯什么？第31頁/共79頁飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個月血糖未達(dá)標(biāo)3個月血糖未達(dá)標(biāo)2007年中國2型糖尿病防治指南治療程序圖第32頁/共79頁飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素正常體重患者3個月血糖未達(dá)標(biāo)2007年中國2型糖尿病防治指南治療程序圖第33頁/共79頁診斷

生活方式干預(yù)+二甲雙胍HbA1c≥7+基礎(chǔ)胰島素+磺脲類+TZDsHbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰島素強化+TZDs+基礎(chǔ)胰島素+磺脲類HbA1c≥7HbA1c≥7加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類第一步第二步第三步持續(xù)生活方式干預(yù)和二甲雙胍最新歐洲2型糖尿病治療指南DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972第四步第34頁/共79頁指南:帶來大量該和不該滴定中患者!

我們?yōu)槭裁匆味ǖ味ㄔ俚味?？？我們是不是錯失了什么？時間？機制？第35頁/共79頁769810治療失當(dāng)？AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.糖尿病病程

飲食控制和運動

口服降糖藥物*單藥口服降糖藥物聯(lián)合口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素

口服降糖藥物單藥增量口服降糖藥+每天多次胰島素注射

并發(fā)癥HbA1c(%)反思現(xiàn)狀!!第36頁/共79頁DeFronzo博士，目前是德克薩斯州大學(xué)健康科學(xué)中心的糖尿病系的主任和圣安東尼奧AudieL.Murphy退伍軍人醫(yī)院的教授將臨床研究和基礎(chǔ)實驗室研究有機結(jié)合起來，處于胰島素抵抗研究領(lǐng)域內(nèi)領(lǐng)先地位，同時他為推動2型糖尿病治療的全新干預(yù)策略進展作出了重要貢獻(xiàn)，例如：二甲雙胍、TZD、和GLP-1其研究即具有高度創(chuàng)新性，又具有遠(yuǎn)見卓識性，更為重要的是，他的研究結(jié)論的確經(jīng)得起國際上學(xué)者的重復(fù)驗證。發(fā)表了500篇以上的文章。連續(xù)36年（直到2011年）得到美國國立衛(wèi)生院（NIH）的研究資助，以及連續(xù)20年退伍軍人基金的研究資助Banting科學(xué)成就獎第37頁/共79頁2型糖尿病治療的新模式banting獎獲獎演說第38頁/共79頁在T2DM治療中應(yīng)阻止B細(xì)胞的衰竭必須早（IGT/IFG）必須針對引起B(yǎng)細(xì)胞衰竭的發(fā)病機制第39頁/共79頁高血糖的三因素學(xué)說

THETRIUMVIRATEDeFronzo2008ADA第40頁/共79頁高血糖的十因素學(xué)說衰老的線粒體功能異常高血糖遺傳基因異常(TCF7L2)胰島素抵抗脂毒性FFA高糖毒性胰淀粉樣多肽(IAPP)沉積腸促胰島素水平下降腦對葡萄糖和能量調(diào)控失衡細(xì)胞增殖分泌增加腎臟糖吸收增多TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用DeFronzo2008ADA第41頁/共79頁T2DM患者B細(xì)胞衰竭的病因B細(xì)胞衰竭遺傳（TCF7L2）胰島素抵抗

脂毒性FFA糖毒性胰淀素沉積incretin作用年齡TT基因型者第42頁/共79頁生活方式+三種聯(lián)合：TZD+二甲雙胍+GLP-1HbA1c<6%講者的觀點：

基于病理生理的治療模式ADA的治療模式生活方式+二甲雙胍HbA1c>7%基礎(chǔ)胰島素SUTZD強化胰島素基礎(chǔ)胰島素或TZDSU或基礎(chǔ)胰島素新模式的優(yōu)勢：B細(xì)胞保護無低血糖無體重增加長期維持血糖在正常范圍第43頁/共79頁2型糖尿病的治療新策略1需要多種藥物聯(lián)合以糾正多種病理生理缺陷2應(yīng)該基于已知的病因，而不是簡單地降低HbA1c3在糖尿病自然史更早期開始且強化治療,才可能阻止B細(xì)胞衰竭第44頁/共79頁早期強化實現(xiàn)困難嗎?何謂早期?如何強化?第45頁/共79頁β細(xì)胞功能受損胰島素抵抗基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量遞減糖尿病第一時相缺失脈沖分泌受損β細(xì)胞衰竭期高胰島素血癥β細(xì)胞衰減期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

2型糖尿病自然病程一、何謂早期?中國DMβ細(xì)胞衰減在什么階段第46頁/共79頁何謂早期?李光偉：大慶研究早期生活方式干預(yù)糖尿病高危人群可顯著降低累計糖尿病發(fā)病率,且全因死亡率和心血管死亡率均呈明顯下降趨勢

第47頁/共79頁CDQDPSDesign110,600人群577例IGTRandomized530completedDiet(n=130)D&E(n=126)Placebo(n=133)Exercise(n=141)CDQDPOSChinaDaQingDiabetesPreventionOutcomeStudy第48頁/共79頁HazardRateRatiosforDiabetesAccordingto

OriginalInterventionAssignment:20yearfollow-Up

InterventionGroupHRR(95%C.I.)Control1.0Diet0.58(0.38–0.89)Exercise0.51(0.31–0.83)Diet+Exercise0.66(0.41–1.09Interventioncombined0.57(0.41–0.81)*p<0.05Lietal.,Lancet,2008第49頁/共79頁中國2型糖尿病主要特色胰島素缺乏+餐后血糖高胰島素強化口服藥聯(lián)合二、如何強化?第50頁/共79頁CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時間(分鐘)nmol/L早相胰島素分泌不足導(dǎo)致高血糖中國2型糖尿病患者特點:胰島素缺乏第51頁/共79頁日本正常人及IGT患者胰島素分泌量均低于白種人，早時相減退更為嚴(yán)重020406080100120140160180-300306090120150180210胰島素濃度(μU/ml)Seino,Y:JapaneseJournalofClinicalMedicine52:2686-020406080100120140160180-300306090120150180210分鐘NGT—白種人IGT—白種人NGT—日本人IGT—日本人中國2型糖尿病患者特點:胰島素缺乏第52頁/共79頁日本人與白種人T2DM患者胰島素分泌功能的差異YutakaSeino,JapanDiabetesSociety,2005

胰島素水平(mU/ml)早在IFG階段胰島素分泌水平就有很大的差異美國白種人日本人中國2型糖尿病患者特點:胰島素缺乏第53頁/共79頁胰島素缺乏差異

決定了我們不能盲從西方干預(yù)策略針對歐美、白種人：

——起始干預(yù)目標(biāo)胰島素抵抗為主:二甲雙胍針對亞洲人（中國人）：

——起始治療目標(biāo)要針對胰島素缺乏和抵抗胰島素?二甲雙胍中國2型糖尿病患者特點:胰島素缺乏第54頁/共79頁中國2型糖尿病餐后血糖控制不理想潘長玉.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2005;25(3):174-178.GuidelineforManagementofPostmealGlucose.InternationalDiabetesFederation.121086420HbA1c(%)血糖水平(mmol/l)IDF指南血糖控制目標(biāo)流調(diào)平均血糖控制水平*2003年調(diào)查基于30家三甲醫(yī)院糖尿病?？?，2729名糖尿病患者的數(shù)據(jù)7.57.911.1024681012HbA1cFPGPPG中國2型糖尿病患者特點:餐后血糖高第55頁/共79頁亞洲與歐洲T2DM血糖譜特點DECODAStudyGroup,Diabetologia(2000)43:1470-1475亞洲T2DM患者，單純空腹血糖升高的比率較西方人少！DECODE研究DECODA研究中國2型糖尿病患者特點:餐后血糖高原因？第56頁/共79頁東方T2DM早相胰島素缺失突出

是餐后高血糖根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小時血糖(mg/dL)2小時胰島素的濃度(pmol/L)r=0.52P<0.01IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobese2-小時血糖(mg/dL)30分鐘胰島素的反應(yīng)(pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r=-0.75P<0.0001IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobeseAdaptedfromMitrakouAetal.NEnglJMed1992;326:22-29.第57頁/共79頁東西方飲食習(xí)慣也決定了干預(yù)策略的不同0

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14碳水化合物脂肪、蛋白質(zhì)血糖値飲食習(xí)慣的差異：歐美人（補充基礎(chǔ)胰島素為主）東方人（補充餐時胰島素為主）時間中國2型糖尿病患者特點:餐后血糖高第58頁/共79頁結(jié)論亞洲(中國)2型糖尿病患者β細(xì)胞功能減退嚴(yán)重，早時相胰島素分泌缺陷更為突出中國人飲食以碳水化合物為主,餐后升糖快中國指南似乎沒有全面反映這些差異!第59頁/共79頁如何解決胰島功能缺陷問題？如何重塑1相分泌和解決餐后高血糖？如何兼顧餐后和空腹血糖？補充胰島素補充餐時胰島素補充餐時+基礎(chǔ)胰島素面對中西方差異

強化之路何去何從?補充≠替代第60頁/共79頁在中國胰島素治療作為最后的晚餐并不合適

胰島素缺乏+餐后血糖高如何應(yīng)用胰島素治療？反思指南第61頁/共79頁翁建平：新診斷2型糖尿病早期強化胰島素治療,改變了糖尿病并發(fā)癥的自然病程,具有持久益處如何強化?第62頁/共79頁試驗設(shè)計目的：比較短期胰島素強化治療（CSII、MDI）和口服降糖藥治療對初診2型糖尿病患者B細(xì)胞功能和糖尿病緩解率的影響對象：382例，平均年齡51歲，平均BMI25.0kg/m2，平均FPG11.2mmol/L，CSIIn=137，MDIn=124，OHAn=121第63頁/共79頁方法：入選患者隨機接受CSII、MDI和OHA治療，達(dá)到血糖控制目標(biāo)（FPG<6.1mmol/L，PPG<8.0mmol/L）后繼續(xù)治療兩周停藥，在治療開始前、停藥后2天分別檢測空腹血糖、胰島素并進行IVGTT檢測10分鐘內(nèi)血胰島素停藥后飲食運動治療，并每3個月隨訪一次，1年后重復(fù)IVGTT第64頁/共79頁胰島素強化治療：

更多患者血糖控制達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)更早血糖達(dá)標(biāo)率（%）MDICSIIOHA使血糖達(dá)標(biāo)的時間（天）MDICSIIOHACSIIvsOHAp<0·0001，MDIvsOHAp=0·01第65頁/共79頁胰島素強化治療：一年后緩解率更高緩解率（%）停藥后時間（天）第66頁/共79頁急性胰島素反應(yīng)（AIRpmol/L/min）胰島素強化治療：一年后AIR保持更好第67頁/共79頁結(jié)論胰島素強化治療不僅可迅速消除糖毒性，而且可以減少對B細(xì)胞的過度刺激，使B細(xì)胞得到一定程度的“休息”胰島素強化治療與口服降糖藥治療初診T2DM患者相比，更有利于血糖控制、B細(xì)胞功能改善，并能進一步延長緩解期第68頁/共79頁胰島素泵:貴三短一長:痛

?:?

最佳餐時+基礎(chǔ)胰島素預(yù)混人胰島素類似物餐時要求:吸收越快越好基礎(chǔ)要求:吸收緩而平穩(wěn)基礎(chǔ)+餐時胰島素如何強化?第69頁/共79頁同時滿足基礎(chǔ)和餐時胰島素需求中國2型糖尿病餐后血糖升高比率相對高中國T2DM患者β細(xì)胞功能更低，早相胰島素分泌受損更突出諾和銳吸收更快諾和銳?30更適合中國T2DM患者諾和銳?30

—適合中國T2DM的胰島素起始治療方案第70頁/共79頁多中心，隨機，開放性，平行組研究考察口服藥控制欠佳的T2DM患者中每日兩次或每日三次諾和銳?

30的有效性和安全性

Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008第71頁/共79頁諾和銳?30皮下注射Tid諾和銳?30皮下注射Bid隨機篩查隨訪

1234567891011121314151617181920OOOOOOPOPOPOPOPOPOPO隨訪類型時間(周)

-20123456789101112141618202224研究設(shè)計Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008第72頁/共79頁胰島素初始劑量和血糖控制目標(biāo)根據(jù)FBG確定初始胰島素劑量血糖目標(biāo):餐前血糖:4.4–6.1mmol/l諾和銳?30初始每日劑量的比例:每日兩次治療組(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1早餐前血糖

晚餐時注射劑量

晚餐前血糖

第二天早餐時注射劑量每日三次治療組