2021免疫治療肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌（全文）一、免疫治療已成為晚期尿路上皮癌治療的基石之一KEYNOTE-045患者療效及安全性的Ⅲ期試驗(yàn)。2021ASCO更新5（R%s（S1個(gè)月7.2）及緩解持續(xù)時(shí)間（DOR：29.7個(gè)月vs4.4。達(dá)到完全緩解或部分緩解患者，OS（NRvs16.4HR0.20）[1]。IMvigor21012ESMO大會(huì)上更新的5OS21.6%，一旦患者產(chǎn)生應(yīng)答，不論P(yáng)D-L1DOR4[2如何擴(kuò)大免疫治療的獲益人群，是臨床專(zhuān)家一直關(guān)心的問(wèn)題。目前廣泛采用的策略是聯(lián)合治療，在尿路上皮癌領(lǐng)域同樣如此。比如免疫聯(lián)合藥物、FGFRADC藥物Enfortumab聯(lián)合帕博利珠單抗的EV-103研究2年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示：EV+帕博利珠單抗用于不能耐受鉑類(lèi)化療一線(xiàn)晚期尿路上皮癌患者R達(dá)到%（在肝轉(zhuǎn)移患者中的R為%，DOR25.6PFS12.3OS26.1[3]。NORSE研究是一項(xiàng)探索厄達(dá)替尼單藥或聯(lián)合PD-1抑制劑CetrelimabFGFRmUC202171953（單藥治療組26例，聯(lián)合治療組27例。單藥組ORR為33%，DCR為100%；聯(lián)合組ORR90[4]。2021ESMO上另外一項(xiàng)帕博利珠單抗（P）sEphB4-HSA（B4）治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的Ⅱ期試驗(yàn)也取得了積極的療效。sEphB4-HASEphB4EphrinB2，招募免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤微環(huán)境。研究納入PD-1/PD-L1mUC23ORR37.1PFS4.1OS14.6DOREphrinB2ORR52.2%，PFS5.7OS21.5DOR[5]。二、免疫治療突圍尿路上皮癌輔助治療困境，成為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌新選擇2021ASCOGU重磅發(fā)布了Ⅲ期研究CheckMate-274（MIUC）50%的病檢提示腫瘤侵入固有肌層或累及區(qū)域淋巴結(jié)，這些患者會(huì)出現(xiàn)致命的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療患者耐受性差；若患者已行新輔助順鉑化療，后續(xù)沒(méi)有系統(tǒng)性輔助所以，對(duì)于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的尿路上皮癌患者亟需有效的創(chuàng)新治療方案。CheckMate-274709MIUC（順鉑新ypT2-T4aypN+MIUC；或既往未行及不適合或拒絕接受順鉑新輔助化療a或+的C1隨機(jī)分配至納武利%患者的無(wú)病生存期T人群中，納武利尤單抗組較安慰劑組的中位無(wú)病生存期（mDFS）為20.8vs10.8個(gè)月；74.9vs60.330PD-L1表達(dá)≥1%患者中，納武利尤單抗組較安慰劑組6個(gè)月時(shí)存活且無(wú)病的百分比為74.5vs45%[6]。CheckMate-274主要研究結(jié)果：DFS納武利尤單抗的安全性與既往在其他實(shí)體瘤臨床研究報(bào)道的安全性一致。納武利尤單抗組和安慰劑組患者中發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的比例分別為%和%4級(jí)s的發(fā)生率分別為%和%。EORTCQLQ-C30整體健康狀況評(píng)分和 EQ-5D-3L視覺(jué)模擬評(píng)分隨時(shí)間的基線(xiàn)變化表明無(wú)論ITT人群或是PD-L1表達(dá)≥1%者接受納武單抗的患者和接受安慰劑的患者在生活質(zhì)量惡化方面沒(méi)有顯著差異[6]。819[7]。并進(jìn)入了NCCN膀胱癌指南2021V5版和2021CSCO尿路上皮癌診療指南推薦[8,9]，改變了尿路上皮癌圍手術(shù)期的治療格局，為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者提供了新的治療選擇。基于順鉑的新輔助化療方案已是可切除肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌的標(biāo)[1050MIBCpCR可達(dá)31%-46%[11-14]，顯示免疫治療在尿路上皮癌新輔助階段具有良好應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步探索。多項(xiàng)對(duì)順鉑耐受患者的Ⅱ期單臂研究報(bào)道顯示新輔助順鉑化療聯(lián)合免疫治療病理降期率（≤ypT1N0）56%~69%[15-19]。圍手術(shù)期加入免疫治療不僅有望提高pCR率和病理降期率，有助于手術(shù)達(dá)到根治目的。手術(shù)切除前開(kāi)始免疫治療具有理論優(yōu)勢(shì)，切除前抗原負(fù)荷較高，可能會(huì)更好地啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，從而增加對(duì)殘留轉(zhuǎn)移性疾病的根除，MIBCIO正在進(jìn)行的III期MIBC圍手術(shù)期臨床試驗(yàn)[20]四、免疫治療為MIBC保膀胱治療帶來(lái)的新機(jī)遇MIBCMIBC尋求最佳的腫瘤控制和生活質(zhì)量獲益，是臨床亟待解決的問(wèn)題。三聯(lián)綜合治療（tri-modalitytherapy，TMT）是現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)證據(jù)最充足的保膀胱治療方案，包括最大限度的TURBT聯(lián)合術(shù)后同步放化療。免疫治療在晚期患者中帶來(lái)的長(zhǎng)期療效，是否能夠給保膀胱治療帶來(lái)更多的選擇？今年的國(guó)際會(huì)議也有多個(gè)研究報(bào)道了免疫治療在保膀胱中的探索。HCRNGU16-257（NCT03558087）研究中，76名cT2-T4aN0M0的MIBC患者接受了吉西他濱、順鉑和納武單抗4個(gè)周期的治療，隨后4名進(jìn)行了臨床再分期；1名（%）臨床完全緩解（R，其中4止時(shí)仍然存活]。在另一個(gè) 2期試驗(yàn)中（1，4名cT2-T4aN0M0患者接受了一劑 pembrolizumab，然后是最大程度然后再次接受pembrolizumab以及全膀胱放療和吉西他濱。療效隊(duì)列中48名患者臨床CR為估計(jì)的1年膀胱完整無(wú)病生存率為88%[22]。IMMUNOPRESERVE-SOGUG（NCT03702179）中，32名cT2-T4aN0M0患者接受了經(jīng)尿道切除術(shù)，后予durvalumab聯(lián)合bw共3I啟動(dòng)后2周開(kāi)始的外照射放療。