InsulinSignaling胰島素信號通路專家講座第1頁引言一二胰島素信號傳遞路徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四引發(fā)糖尿病其它作用機(jī)制目錄2胰島素信號通路專家講座第2頁一、引言1.糖尿病現(xiàn)實(shí)狀況

年全球約有4.15億糖尿病患者，到2040年將發(fā)展為6.42億。糖尿病是一個被嚴(yán)重低估全球公共健康威脅，而中國情況尤為嚴(yán)峻，中國已成為世界上患糖尿病人數(shù)最多國家，約占全球病患1/3[1]。糖尿病在臨床上以高血糖、高血脂、高粘血癥傾向為主要標(biāo)志，是一個全身慢性代謝性疾病。糖尿病往往會引發(fā)一系列并發(fā)癥，包含視網(wǎng)膜病變、腎衰竭、肢體壞死、中風(fēng)、心血管疾病等。3胰島素信號通路專家講座第3頁2.糖尿病藥品一、引言4胰島素信號通路專家講座第4頁3.胰島素一、引言胰島素(insulin)

·是由胰島β細(xì)胞分泌·是含有51個氨基酸小分子蛋白·經(jīng)過二硫鍵連接A鏈和B鏈胰島素對糖代謝作用

·加速葡萄糖經(jīng)過轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞

·促進(jìn)糖在體內(nèi)利用

·促進(jìn)糖原合成、抑制糖原分解

·促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞偷鞍踪|(zhì)

·抑制糖異生5胰島素信號通路專家講座第5頁正常情況下，胰腺分泌胰島素與細(xì)胞表面胰島受體（Insulinreceptor）結(jié)合，激活胰島素信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)葡萄糖利用和糖原合成，從而降低血糖。糖尿病情況下，細(xì)胞會產(chǎn)生胰島素抵抗(IR)，使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用效率下降，造成血糖濃度升高。一、引言3.胰島素6胰島素信號通路專家講座第6頁4.胰島素受體一、引言Y927－P近膜結(jié)構(gòu)域Y1158-PY1162-pY1163-P激酶結(jié)構(gòu)域1328Y-P1334y-PC端結(jié)構(gòu)域受體胰島素βαP-S967P-S968P-S1305P-S1306P-T1348近膜Tyr-927為IRS-1結(jié)合部位；激酶結(jié)構(gòu)域三個Tyr同時磷酸化，受體才激活；C端結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞增殖相關(guān)；SerThr殘基可被PKC磷酸化（調(diào)整相關(guān)）胰島素受體為酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受體。胰島素與其受體胞外-亞基結(jié)合后快速造成構(gòu)象改變，從而激活受體β亞基酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。7胰島素信號通路專家講座第7頁5.胰島素受體底物IRS一、引言IRS蛋白激活可募集和活化各種信號傳導(dǎo)蛋白，介導(dǎo)IRS多向性細(xì)胞信號傳導(dǎo)效應(yīng)，防止了由各種受體直接招募SH2類蛋白到它本身磷酸化位點(diǎn)，所以是一個經(jīng)濟(jì)而有效細(xì)胞信號傳導(dǎo)方式。經(jīng)過各種受體分享使用IRS蛋白，胰島素和其它激素、細(xì)胞因子之間進(jìn)行著主要聯(lián)絡(luò)和功效調(diào)整。β亞基酪氨酸磷酸化，在胰島素受體底物1/2(insulinreceptorsubstrate1/2,IRS-1/2)參加下，與含SH2區(qū)Grb2和PI3K結(jié)合，進(jìn)而激活PI3K及Ras-Raf-MEK-MAPK等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。8胰島素信號通路專家講座第8頁引言一二胰島素信號傳遞路徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四糖尿病其它作用機(jī)制目錄9胰島素信號通路專家講座第9頁

1.PI-3K路徑二、胰島素信號傳遞路徑活化IRS與PI3K調(diào)整亞基p85

SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而激活PI3K催化亞基p110。A.PI3K激活10胰島素信號通路專家講座第10頁

1.PI-3K路徑二、胰島素信號傳遞路徑胰島素代謝功效主要經(jīng)過這條路徑。PI3K激活后,促使PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)生成,這些產(chǎn)物被認(rèn)為是胰島素和其它生長因子第二信使,與含有PH區(qū)段下游分子結(jié)合,將信號下傳。PI3K下游信號分子PKB可被PDK1及PDK2磷酸化而激活,為PI3K通路中關(guān)鍵分子，可產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng),如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、抗脂解、抑制細(xì)胞凋亡等，并介導(dǎo)β細(xì)胞生存通路，與β細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡等親密相關(guān)。PKB還可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT-1、GLUT-4轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上,攝取葡萄糖。B.PI3K路徑11胰島素信號通路專家講座第11頁Insulin-ReceptorInsulin與其受體結(jié)合，受體蛋白磷酸化（Tyr激酶IRS-pShc-p活化）使IRS-1及Shc特異Tyr－P。Grb2SosRas

二、胰島素信號傳遞路徑2.Ras-MAPK路徑A.Ras激活形成P-Tyr與Grb2（含SH2與SH3）結(jié)合。Grb2(SH3)與Sos結(jié)合并使之活化。激活Sos即可與膜上Ras相結(jié)合12胰島素信號通路專家講座第12頁二、胰島素信號傳遞路徑2.Ras-MAPK路徑B.Ras-MAPK路徑13胰島素信號通路專家講座第13頁二、胰島素信號傳遞路徑3.PTP1B與InsulinSignaling14胰島素信號通路專家講座第14頁引言一二胰島素信號傳遞路徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四糖尿病其它作用機(jī)制目錄15胰島素信號通路專家講座第15頁

三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程mTOR是PKB主要底物之一。PKB可直接磷酸化mTOR

ser位點(diǎn)，激活mTOR及其下游信號通路，胰島素信號通路被證實(shí)在細(xì)胞生長及調(diào)控中發(fā)揮主要作用。16胰島素信號通路專家講座第16頁

三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程mTOR主要經(jīng)過磷酸化其下游靶蛋白40s核糖體S6蛋白激酶(pT0ribosomalproteinS6kinases，p70S6K)，比如S6KI及真核開啟因子4E結(jié)合蛋白l(eukaryoticinitiationfactor4Ebindingprotein1，4EBPl)來調(diào)整下游蛋白翻譯。4EBPl與真核轉(zhuǎn)錄開啟因子4E(eukaryotictranslationinitiationfactor-4E，eIF4E)結(jié)合并抑制其活性。進(jìn)而抑制依賴eIF4E轉(zhuǎn)錄起動及蛋白質(zhì)表示。當(dāng)mTOR磷酸化4EBPl后，可使其激活，活化4EBPl與eIF4E分離，于是解除了對轉(zhuǎn)錄抑制作用?；罨疭6KI

可磷酸化細(xì)胞底物，如40S核糖體蛋白S6(p70S6)等，從而促進(jìn)真核細(xì)胞翻譯延長因子-2(eEF2)，polyA結(jié)合蛋白等蛋白質(zhì)翻譯及表示。17胰島素信號通路專家講座第17頁三、胰島素信號調(diào)控翻譯過程RasRaf-1MEKMAPKPI-3KPDKsPKB基因表示細(xì)胞生長增殖及分化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)糖酵解糖原合成蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞凋亡18胰島素信號通路專家講座第18頁引言一二胰島素信號傳遞路徑三胰島素信號調(diào)控翻譯過程四糖尿病其它作用機(jī)制目錄19胰島素信號通路專家講座第19頁1.藥品降糖活性酶分子水平篩選四、糖尿病其它作用機(jī)制PTP1B在調(diào)整胰島素敏感性和能量代謝過程中均起著主要作用，PTP1B基因敲除小鼠對胰島素敏感性顯著增高，而且對肥胖癥含有抵抗性。PTP1B特異性抑制劑能夠提升機(jī)體對胰島素敏感性。α-葡萄糖苷酶(α-G)醛糖還原酶（AR）

抑制α-葡萄糖苷酶活性,可使葡萄糖生成及吸收減緩,降低餐后血糖峰值,調(diào)整血糖水平,從而降低高血糖對胰腺刺激,提升胰島素敏感性,保護(hù)胰腺功效,有效預(yù)防糖尿病并改進(jìn)并發(fā)癥發(fā)生。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）二肽基肽酶IV（DPPIV）醛糖還原酶是糖代謝中限速酶，催化葡萄糖向山梨醇轉(zhuǎn)換。人體器官中山梨醇含量異常升高會引發(fā)糖尿病后遺癥如白內(nèi)障和神經(jīng)疾病，醛糖還原酶抑制劑可有效抑制器官內(nèi)山梨醇過高。二肽基肽酶IV能夠快速裂解和失活腸促胰島素,神經(jīng)肽和細(xì)胞因子,使用二肽基肽酶抑制劑抑制二肽基肽酶,可增強(qiáng)這些物質(zhì)內(nèi)源性生物活性,從而降低空腹和餐后葡萄糖濃度及糖化血紅蛋白水平,改進(jìn)胰島素敏感性。20胰島素信號通路專家講座第20頁2.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ER-Stress四、糖尿病其它作用機(jī)制ERS參加了外周組