一、起草背景及指導(dǎo)思想二、整體結(jié)構(gòu)三、主要內(nèi)容四、相關(guān)問題說明五、結(jié)語1中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第1頁2

一、起草背景《藥品管理法》和《藥品注冊管理方法》實施中試研究主要性中試研究現(xiàn)實中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第2頁3

一、起草背景無系統(tǒng)中試研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)中試研究中存在問題較多申報資料中存在問題中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第3頁一、起草背景

1990年衛(wèi)生部藥政局公布了《中藥新藥研究指南》，要求：“對確定工藝后，應(yīng)有三批以上中試結(jié)果，從其各項質(zhì)量指標(biāo)上來反應(yīng)此工藝穩(wěn)定性和成熟程度”。

1999年國家藥監(jiān)局公布了《中藥新藥研究技術(shù)要求》，對中試研究定義、目標(biāo)、意義及中試規(guī)模、批次、成品質(zhì)量檢測提出了要求。4中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第4頁中試研究中存在問題

中試工藝研究不夠中試工藝參數(shù)確定有誤差不進行中試或者流于形式相關(guān)數(shù)據(jù)積累和綜合分析不夠大生產(chǎn)難以實施5中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第5頁中試研究資料中存在問題

經(jīng)過對200個品種分析，發(fā)覺主要問題：未提供中試數(shù)據(jù)中試規(guī)模小、批次不足成品率低數(shù)據(jù)不全，主要缺乏中間體、輔料量及中間體檢測數(shù)據(jù)等。6中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第6頁一、指導(dǎo)思想

明確中試研究意義強調(diào)中試研究目標(biāo)指導(dǎo)和規(guī)范中試研究表達普通標(biāo)準(zhǔn)和詳細問題詳細分析順利實施生產(chǎn)7中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第7頁二、整體結(jié)構(gòu)一、概述二、基本內(nèi)容（一）中試研究作用（二）中試研究相關(guān)問題

1、規(guī)模與批次

2、質(zhì)量控制8中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第8頁9三、主要內(nèi)容中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第9頁（一）概述－1

明確了中藥、天然藥品中試研究概念

中藥、天然藥品中試研究是指在試驗室完成系列工藝研究后，采取與生產(chǎn)基本相符條件進行工藝放大研究過程。

中試研究是小型生產(chǎn)模擬和放大試驗。

目標(biāo)：實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并使樣品質(zhì)量相對穩(wěn)定、可控。10中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第10頁（一）概述－2強調(diào)了中試研究主要意義

中試研究是對試驗室工藝合理性驗證與完善是確保工藝到達生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性必經(jīng)步驟直接關(guān)系到藥品安全、有效和質(zhì)量可控。11中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第11頁12依據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為大生產(chǎn)設(shè)備選型提供依據(jù)。依據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)核實等。

——中試研究是試驗室向工業(yè)化生產(chǎn)過渡“橋梁”

中試研究意義中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第12頁13經(jīng)過中試制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)。在模擬生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求產(chǎn)品，且含有良好重現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品原材料等技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)問題。中試研究要實現(xiàn)目標(biāo)中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第13頁（一）概述－3本技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)作用

為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場地、設(shè)備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導(dǎo)。14中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第14頁15工藝路線已確定。小試工藝考查已完成，工藝過程及工藝參數(shù)已確定。如：提取（時間、方法、溶劑）、分離純化、濃縮（方法、溫度）、中間體和成品質(zhì)量控制等。小試工藝基本可行、穩(wěn)定。原料、中間體和產(chǎn)品質(zhì)量控制方法已建立。

——成熟小試是進行中試最主要基礎(chǔ)進行中試研究前提條件中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第15頁（二）基本內(nèi)容1、中試研究作用為確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、穩(wěn)定性考查、藥理毒理和臨床研究結(jié)果可靠，所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定工藝制備而成。經(jīng)過中試研究，可發(fā)覺工藝可行性、勞動保護、環(huán)境保護、生產(chǎn)成本等方面存在問題，以降低藥品研發(fā)風(fēng)險。

——

修訂、完善制備工藝及工藝參數(shù)16中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第16頁相關(guān)說明“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂”：是指在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前期研究基礎(chǔ)上，依據(jù)中試樣品檢測結(jié)果最終確定。

制訂過程中對上述內(nèi)容相關(guān)討論17中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第17頁（二）基本內(nèi)容2、中試研究相關(guān)問題中試研究設(shè)備與生產(chǎn)設(shè)備技術(shù)參數(shù)應(yīng)基本相符。中試樣品如用于臨床研究，應(yīng)該在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件車間制備。相關(guān)說明：設(shè)備、場地18中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第18頁（二）基本內(nèi)容2、中試研究相關(guān)問題因為藥品劑型不一樣，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等都有很大差異，所以在中試研究中要結(jié)合劑型，尤其要考慮怎樣適應(yīng)生產(chǎn)特點開展工作。（1）規(guī)模與批次（2）質(zhì)量控制19中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第19頁中試研究規(guī)模普通標(biāo)準(zhǔn)：

中試研究投料量為制劑處方量(以制成1000個制劑單位計算)10倍以上。為何這么定?1000個制劑單位：制劑單位為“粒、片、貼、克、毫升”等。

20中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第20頁中試研究規(guī)模不一樣劑型和工藝應(yīng)有所區(qū)分:

適當(dāng)擴大中試規(guī)模裝量大于或等于100ml液體制劑適當(dāng)降低中試研究投料量

1、有效成份、有效部位為原料

2、以全生藥粉入藥制劑等

——均要到達中試研究目標(biāo)；半成品率、成品率應(yīng)相對穩(wěn)定21中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第21頁中試研究批次

普通要求申報臨床研究時，應(yīng)提供最少1批穩(wěn)定中試研究數(shù)據(jù)，包含批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。中試研究普通需經(jīng)過多批次試驗，以到達工藝穩(wěn)定目標(biāo)。

關(guān)于“最少1批穩(wěn)定中試數(shù)據(jù)”和對批次討論22中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第22頁中試研究規(guī)模與批次

補充申請

變更藥品規(guī)格補充申請普通不需提供中試研究資料，但改變輔料除外。對上述內(nèi)容了解及說明

改變裝量規(guī)格普通不提供中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，多數(shù)補充申請需要提供。

舉例：增加裝量規(guī)格、有糖型顆粒改為無糖型顆粒、糖衣片改為薄膜衣片等。

23中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第23頁中試研究質(zhì)量控制

中試研究過程中應(yīng)考查各關(guān)鍵工序工藝參數(shù)及相關(guān)檢測數(shù)據(jù)，注意建立中間體內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。半成品和成品質(zhì)量檢驗與含量測定相關(guān)藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試樣品含量測定數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。對上述內(nèi)容了解和討論24中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第24頁中試研究關(guān)注問題

關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)考查工藝與設(shè)備適應(yīng)性考查過程中質(zhì)量控制生產(chǎn)可行性和成本核實申報資料整理25中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第25頁26成份復(fù)雜，工藝復(fù)雜。普通以中藥材為起始原料，除少數(shù)情況直接使用藥材粉末外,普通藥材都需要經(jīng)過提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型工藝過程。劑型不一樣，工藝研究過程中關(guān)鍵控制點不一樣。

例：顆粒劑、口服液、注射液中藥制備工藝特點中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第26頁27原藥材、輔料要符合要求

藥材、輔料有沒有法定標(biāo)準(zhǔn)注意藥材品種依法檢驗、自建檢測方法及結(jié)果是否符合要求主要考查內(nèi)容中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第27頁28關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)考查

以小試結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合設(shè)備，進行工藝優(yōu)化，不一樣工藝，質(zhì)控點不一樣。

提取工藝：浸膏得量/率、有效成份/指標(biāo)成份含量

分離、純化工藝：如醇沉工藝：醇沉濃度、藥液相對密度、溫度、攪拌速度、靜置時間等，使用有機溶劑：安全性、防爆辦法、環(huán)境保護等

濃縮、干燥工藝：方法、溫度、時間等

成型工藝：方法、輔料等中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第28頁29關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)考查例：顆粒劑：水提、醇提提?。核幉姆鬯槎取⑷軇┝?、提取次數(shù)、溫度、壓力等分離、純化：濾過速度、醇沉濃縮：溫度、浸膏相對密度、浸膏量制粒成型：制粒時輔料用量、制粒方法、攪拌速度和時間、制粒篩目干燥：干燥溫度和時間中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第29頁30設(shè)備及其性能適應(yīng)性試驗室用設(shè)備和中試生產(chǎn)設(shè)備原理可能不一樣，但中試生產(chǎn)和大生產(chǎn)設(shè)備原理應(yīng)一致，與設(shè)備技術(shù)參數(shù)基本相符。例：1、揮發(fā)油提取和包合設(shè)備小試和中試不一樣。

2、原回流提取、濃縮分步進行，現(xiàn)為熱回流抽提-濃縮機組引發(fā)改變。

中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第30頁31工藝參數(shù)改變：程度、原因等質(zhì)量改變：關(guān)注中試工藝和小試工藝異同，同時應(yīng)關(guān)注改變對產(chǎn)品質(zhì)量影響程度。小試、中試工藝參數(shù)和質(zhì)量比較中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第31頁32提供資料簡單甚至有誤——缺乏評價客觀基礎(chǔ)，造成發(fā)補，延誤注冊進程。普通要求提供內(nèi)容：批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率、可測成份轉(zhuǎn)移率、半成品和成品質(zhì)量控制和檢測數(shù)據(jù)等。資料整理中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第32頁批號123藥材投料量(g)出粉量(g)出粉率(%)揮發(fā)油提取及β-CD包合揮發(fā)油量(ml)β-CD包合物(g)包結(jié)率(%)70%乙醇提取相對密度出膏率(%)水煎煮相對密度出膏率(%)46.5044.8044.6033例中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第33頁批號****0605****0305****0612藥材總重（kg）半成品總重（kg）生藥細粉重（kg）干浸膏得重（kg）干浸膏得率（％）加入淀粉量（kg）成品膠囊數(shù)（粒）平均粒重（g/粒）成品率（％）34例：中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第34頁批號****0605****0305****0612半成品外觀性狀判別水分(％)嗎啡含量(％)麻黃堿含量(％)35例：中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第35頁36批號****0605****0305****0612中試成品外觀性狀鑒別崩解時限（min)886水分（％）4.264.144.19嗎啡含量（mg/粒）0.4320.4420.427麻黃堿含量（mg/粒）1.962.011.88重金屬(ppm)<10<10<10砷鹽(ppm)<2<2<2細菌302030霉菌101010大腸桿菌未檢出未檢出未檢出活螨含測成份轉(zhuǎn)移率（％）未檢出46％未檢出51％未檢出54％例：中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第36頁37

四、相關(guān)問題說明

中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第37頁38臨床試驗用樣品生產(chǎn)車間必須符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件中試研究數(shù)據(jù)和試驗室研究數(shù)據(jù)比較

互聯(lián)網(wǎng)征求意見和長春座談會意見中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第38頁39相同點：中試研究是對試驗室工藝合理性驗證與完善，是確保制劑【制法】到達生產(chǎn)可操作性必經(jīng)步驟。供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、穩(wěn)定性考查、藥理毒理和臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究確定工藝制備而成。規(guī)模：制劑處方量10倍以上。質(zhì)量控制與中藥新藥研究技術(shù)要求中試研究比較中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第39頁40不一樣點：增加了中試研究定義供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂樣品增加了對工藝可行性、勞動保護、生產(chǎn)成本等關(guān)注。增加了對中試設(shè)備和對臨床研究用樣品生產(chǎn)場地要求。與中藥新藥研究技術(shù)要求中試研究比較中藥中試研究的技術(shù)要求專家講座第40頁