遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥

遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第1頁一、發(fā)展概況

同一個(gè)藥品在不一樣動(dòng)物或人體上作用，可有“量”或“質(zhì)”差異：

對于不一樣種屬，如： ①嗎啡對人、犬及大白鼠是一個(gè)相當(dāng)強(qiáng)中樞神經(jīng)抑制藥，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，而對于貓、山羊和馬則可引發(fā)興奮和躁動(dòng)。②組胺使犬血壓下降，卻使兔血壓升高，對豚鼠則主要引發(fā)支氣管痙攣，這是受體機(jī)制不一樣結(jié)果。③“量”不一樣：環(huán)己巴比妥在小鼠、犬及人均可引發(fā)睡眠，但引發(fā)小鼠睡眠所需要血藥濃度約為引發(fā)人、犬睡眠所需濃度4倍以上，且睡眠連續(xù)時(shí)間也短于人和犬。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第2頁對于同一個(gè)屬，不一樣種族/品種、不一樣個(gè)體也有不一樣反應(yīng)，這叫個(gè)體差異（interindividualvariation）?；蚴侨梭w對藥品、毒物和激素等產(chǎn)生反應(yīng)最基本調(diào)控因子,也是決定這些物質(zhì)各種代謝酶活性表示基礎(chǔ)。因而基因是藥品體內(nèi)代謝與機(jī)體反應(yīng)決定原因。遺傳原因和非遺傳原因共同影響著人體內(nèi)藥品處置和效應(yīng)。遺傳原因是非遺傳原因基礎(chǔ)。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第3頁1.提出：19世紀(jì)后半葉，Mendel發(fā)覺遺傳規(guī)律后就提出了遺傳物質(zhì)在藥品體內(nèi)轉(zhuǎn)化中起決定作用理論，并認(rèn)為體內(nèi)藥品轉(zhuǎn)化酶受遺傳物質(zhì)控制。到20世紀(jì)30年代，已開始認(rèn)識(shí)到個(gè)體對藥品反應(yīng)不一樣是遺傳結(jié)構(gòu)差異所致。50年代末-60年代初，Kalow和Mustusky等明確提出不一樣個(gè)體對一些藥品反應(yīng)差異受著遺傳原因控制。Vogel首先創(chuàng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞，遺傳藥理學(xué)是研究遺傳在藥品處置(disposition)和效中作用,說明人體對外源性物質(zhì)反應(yīng)個(gè)體差異原因，它是藥理學(xué)和遺傳學(xué)邊緣學(xué)科。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第4頁

2.研究內(nèi)容

①藥動(dòng)學(xué)缺點(diǎn)（pharmacokineticsdefects）：遺傳原因?qū)λ幤吩隗w內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄影響。②藥效學(xué)缺點(diǎn)（pharmacodynamicsdefects）：組織、器官、細(xì)胞、受體遺傳原因使藥品在體內(nèi)產(chǎn)生不一樣反應(yīng)。3.研究范圍

①研究人體遺傳變異對藥品反應(yīng)影響；②研究基因控制藥品代謝和藥品反應(yīng)分子學(xué)原理；③研究用簡單方法預(yù)測藥品有沒有異常反應(yīng)以及預(yù)防方法（預(yù)防過敏、特異質(zhì)反應(yīng)）；④研究藥品對基因影響和遺傳性疾病治療。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第5頁二、遺傳是藥品體內(nèi)代謝和產(chǎn)生效應(yīng)決定原因

遺傳是藥品在人體內(nèi)處置（disposition）過程和產(chǎn)生效應(yīng)決定原因，是藥品代謝與反應(yīng)個(gè)體差異主要原因。藥品代謝或反應(yīng)遺傳差異經(jīng)常可由單基因變異或多基因變異引發(fā)。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第6頁1．單基因變異由一對等位基因控制所引發(fā)變異稱單基因變異（monogenicvariance）。遺傳藥理學(xué)單基因變異可表現(xiàn)為編碼某一特定藥品代謝酶基因DNA序列發(fā)生改變所致。因?yàn)檫@一酶特異性基因等位基因發(fā)生了改變而引發(fā)基因產(chǎn)物酶缺失或變異。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第7頁單基因性狀遺傳在遺傳藥理學(xué)方面基本類型及相關(guān)藥品代謝和反應(yīng)變異有：

①常染色體顯性性狀：醛脫氫酶代謝、香豆素抗凝血作用耐受癥、糖皮質(zhì)激素可治性高血壓病、胰島素受體基因引發(fā)胰島素耐受癥，青少年乳糖不耐受癥、惡性高熱癥、血栓形成傾向。②常染色體隱性性狀：乙酰化多態(tài)性、乙醇敏感度增高、α1-抗胰蛋白酶缺點(diǎn)、二氫吡啶脫氫酶缺點(diǎn)、雌激素耐受癥、果糖不耐受癥、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶缺點(diǎn)、甘草誘發(fā)假性醛固酮過多癥等。③X性聯(lián)隱性性狀：G6PD缺點(diǎn)，吡多醇反應(yīng)性貧血、血管加壓素耐受癥。④線粒體性狀：氨基糖苷類誘發(fā)耳聾。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第8頁2．多基因變異多基因性狀是由兩個(gè)或兩個(gè)以上非等位基因，以其相同或相互補(bǔ)累積效應(yīng)決定一個(gè)性狀。多基因性狀通常為一些可定量特征身高，智商，腎上腺素引發(fā)心率加緊，安替比林消除半衰期等。環(huán)境原因?qū)Χ嗷蛐誀羁僧a(chǎn)生影響。只要不是單基因變異，就包含遺傳和環(huán)境兩種原因。此時(shí)，遺傳原因被稱為遺傳率。比如，甲苯磺丁脲和苯妥英鈉，保泰松等藥品血漿半衰期，去除率，穩(wěn)態(tài)血藥濃度遺傳率普通為50%而安替比林可高達(dá)98%。不過，遺傳藥理學(xué)遺傳率并不具生物學(xué)普遍性，只限于被研究群體。比如，在同一個(gè)族和相同飲食習(xí)慣人群中非吸煙者之間安替比林代謝變異，則受到包含營養(yǎng)，生活方式，疾病在內(nèi)許多因互影響。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第9頁3．產(chǎn)生藥品代謝酶變異原因個(gè)體之間藥品代謝酶差異主要由遺傳原因和環(huán)境原因引發(fā)。普通來說，遺傳原因引發(fā)藥品代謝酶結(jié)構(gòu)變異造成代謝功效改變，環(huán)境原因則不改變酶結(jié)構(gòu)，只調(diào)整代謝酶活性。遺傳原因及環(huán)境原因都能引發(fā)體內(nèi)藥品代謝酶量改變。引發(fā)藥品代謝酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變遺傳原因有各種。如功效性等位基因周轉(zhuǎn)變異體引發(fā)藥品代謝酶活性增高或降低；功效性等位基因親和力變異體引發(fā)藥品代謝酶對底物親和力增高或降低；等位基因和選擇性變異體改變底物或抑制劑反應(yīng)過程，復(fù)合功效變異體，含有周轉(zhuǎn)變異體、親和力變異體、選擇性變異體三種變異體功效，含有影響藥品代謝酶結(jié)構(gòu)。

遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第10頁三、遺傳原因?qū)λ巹?dòng)學(xué)影響

1.藥品吸收：巨幼細(xì)胞性貧血遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第11頁三、遺傳原因?qū)λ巹?dòng)學(xué)影響

2.藥品分布：遺傳性甲狀腺結(jié)合球蛋白缺乏遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第12頁三、遺傳原因?qū)λ巹?dòng)學(xué)影響

3.藥品代謝酶多態(tài)性①異喹胍氧化代謝多態(tài)性異喹胍為抗高血壓藥，每日劑量為20～400mg,這種高達(dá)20倍個(gè)體差異是由異喹胍在不一樣個(gè)體內(nèi)不一樣代謝速率所引發(fā)。異喹胍主要經(jīng)肝代謝生成4’－羥異喹胍，人群對異喹胍4’－羥化能力呈二態(tài)分布：強(qiáng)代謝者（EM）和弱代謝者（PM）。這由異喹胍代謝比值決定,即：后者服用異喹胍8h內(nèi)尿中異喹胍原藥/4’－羥異喹胍凡＞12.6，這種類型個(gè)體不能對異喹胍進(jìn)行4’－羥異喹胍代謝（弱代謝者），系常染色體隱性遺傳，其基因型是隱性等位基因純合子（PP）；EM是顯性等位基因純合子(EE)雜合子(EP)。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第13頁三、遺傳原因?qū)λ巹?dòng)學(xué)影響

PM(異喹胍腸代謝)表型發(fā)生率在含有不一樣遺傳背景人群中有顯著差異，白種人PM發(fā)生率遠(yuǎn)高于中日人達(dá)5～10%。中國漢人0～1%，中國藏族1.52%，維吾爾族0.63%。所以，由遺傳決定一些藥品氧化代謝多態(tài)性不一樣分布可能成為不一樣種族病人對這些藥品所需劑量不一樣主要原因。4’-羥化代謝由CYP2D6催化，即由CYP2D6控制，所以弱代謝者代謝這些藥品能力受到損害，毒副作用升高。CYP2D6多態(tài)性與疾病發(fā)生有一定關(guān)系：PM弱代謝者易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森癥PM因CYP2D6等位基因突變預(yù)防肺癌發(fā)生；EM強(qiáng)代謝者易發(fā)生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃腸癌,78%為EM純合子,中國人EM高達(dá)99%是肺癌高發(fā)人群。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第14頁三、遺傳原因?qū)λ巹?dòng)學(xué)影響

②乙?；x多態(tài)性藥品乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶－乙?；D(zhuǎn)移酶控制，表示該酶基因NAT2基因外顯子密碼發(fā)生不一樣形式點(diǎn)突變(M1、M2、M3型)則造成肝內(nèi)NAT2含量不足,藥品乙?；俾蕼p慢，則表現(xiàn)為慢乙?；硇停ǚQ慢乙?；撸Ｋ幤芬阴；芰υ谌巳褐斜憩F(xiàn)出遺傳多態(tài)性，分慢、中、快代謝者。慢乙?；撸撼Ｈ旧w，純合子，隱性性狀；快乙?；撸弘s合子或純合子，顯性性狀。另外，一些非遺傳原因能夠增強(qiáng)或減弱乙?；磻?yīng)。比如：飲酒，大量攝取葡萄糖，激素治療，腎功衰竭，肝病患者在這些環(huán)境原因只改變NTA2活性并不改變NTA2結(jié)構(gòu)，這沒有遺傳原因影響顯著。白種人快乙?；哒?0～50%，中國人快乙酰化者占70～80%，加拿大愛斯基摩人高達(dá)95%。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第15頁三、遺傳原因?qū)λ巹?dòng)學(xué)影響

意義：查明快、慢乙?；硇头植悸视欣趯?jīng)乙酰化代謝藥品治療效應(yīng)或毒性作用控制。比如：異煙肼，普魯卡因胺，磺胺類，硝西泮等在體內(nèi)均經(jīng)乙?；x。①臨床療效：正因?yàn)橐阴；x多態(tài)性在結(jié)核病中影響很大，程度上取決于治療方案：300mgqd無影響，而300mg每七天一次,則快乙?；咻^難治療,而且復(fù)發(fā)率高，異煙肼血漿濃度低，痰菌消失慢易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第16頁三、遺傳原因?qū)λ巹?dòng)學(xué)影響

②不良反應(yīng)：異煙肼治療結(jié)核時(shí)，慢乙酰化者形成較高血藥濃度，藥理作用增強(qiáng)易發(fā)生外周神經(jīng)炎，能夠因?yàn)楫悷熾滦罘e造成肝細(xì)胞混合功效氧化酶抑制；異煙肼可引發(fā)肝炎，與代謝產(chǎn)物乙酰肼相關(guān)，因?yàn)榭煲阴；唧w內(nèi)，異煙肼生成大量乙酰肼深入生成活生成活性代謝產(chǎn)物致肝壞死。東方人大多數(shù)屬于快乙酰化者。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第17頁③乙?；硇秃鸵恍┳园l(fā)性疾病發(fā)生有親密關(guān)系，慢乙?；撸螂装┌l(fā)病率比隨機(jī)人群高30%。因?yàn)?，慢乙?；吒魏湍c粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質(zhì)，使抵達(dá)膀胱芳香胺物質(zhì)增多。膀胱粘膜乙?；敢簿叨鄳B(tài)性，所以慢乙酰化者不能代謝抵達(dá)膀胱芳香胺類物質(zhì)，而快乙酰化者易致結(jié)腸癌，直腸癌。因?yàn)?，人類結(jié)腸粘膜酶特征和膀胱不一樣，膀胱氮位乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）活性較高，而Ｎ－羥基芳香胺氧氧位乙酰轉(zhuǎn)移酶（OAT）活性較低,但結(jié)腸二者活性都很高。所以，能經(jīng)過OAT作用活化羥基芳香胺類。三、遺傳原因?qū)λ巹?dòng)學(xué)影響

遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第18頁四、遺傳原因?qū)λ幮W(xué)影響

1.G6PD缺點(diǎn)癥遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第19頁四、遺傳原因?qū)λ幮W(xué)影響

2.華法林耐受癥遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第20頁四、遺傳原因?qū)λ幮W(xué)影響

3.過氧化氫酶缺乏遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第21頁四、遺傳原因?qū)λ幮W(xué)影響

4.甘草致假性醛固酮過多癥

遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座第22頁5．惡性高熱（ｍalignanthyperthermia）

四、遺傳原因?qū)λ幮W(xué)影響

遺