第十章滅菌制劑與無菌制劑廣東醫(yī)學院藥劑學教研室王勤1藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第1頁第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑相關技術和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑2藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第2頁定義與類型滅菌制劑：滅菌法殺滅或除去全部微生物

活體藥品制劑。無菌制劑：在無菌條件下進行生產不含任何微生物活體藥品制劑?；铙w：微生物繁殖體和芽孢第一節(jié)概述3藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第3頁

無菌制劑注射用制劑注射劑輸液粉針劑眼科用制劑植入劑手術或創(chuàng)面用制劑滴眼劑眼用軟膏劑眼用凝膠劑植入片植入棒植入微球等止血海綿劑外傷用溶液劑軟膏劑和氣霧劑4藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第4頁滅菌和無菌制劑質量要求無菌無熱原可見異物和不溶性微粒，應符合藥典要求安全性：生物相容性，對組織不刺激性滲透壓：等滲pH：與血液或組織靠近或相等穩(wěn)定性降壓物質：必須符合要求5藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第5頁第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑相關技術和理論水處理技術液體過濾技術熱原去除技術滅菌和無菌操作技術6藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第6頁原水自來水深井水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水符合《生活飲用水衛(wèi)生標準》，可用于藥材漂洗、制藥用具粗洗一、水處理技術原水蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得供藥用水純化水經蒸餾制得蒸餾水。去除細菌內毒素，無熱原注射用水經滅菌制得。作為注射用無菌粉末溶劑或一些注射劑稀釋劑7藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第7頁目標

除去大部分離子和固體雜質

方法

過濾法離子交換法

電滲析法反滲透法原水處理技術8藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第8頁初濾和精濾除去原水中懸浮固體雜質有效方法組合過濾裝置石英砂濾器→活性炭濾器→細過濾器9藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第9頁

離子交換法

1）離子交換樹脂陽離子強酸性交換樹脂（＃732）氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）RSO3-Na+

陰離子強堿性交換樹脂（＃717）氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：RN+(CH3)3Cl-陽床陰床混合床串連組合10藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第10頁2）離子交換原理2RSO3-

H+

+Ca2＋＋2Cl－1(RSO3-)2Ca2＋+2HClRN(CH3)+OH-

+

H+＋HCO3－1RN(CH3)+HCO3-

+

H2O11藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第11頁3）離子交換法特點設備簡單，耗能小，成本低水純度高，可除去部分陰、陽離子對熱原、細菌有一定去除作用對樹脂需要進行預處理，再生處理，需用到大量酸堿12藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第12頁4）離子交換水質量控制比電阻法（電導儀測定）比電阻越大，水中離子越少普通要求比電阻在100萬Ω.cm-1以上13藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第13頁5）離子交換水應用范圍主要供蒸餾法制備注射用水用于洗瓶等也較多當前不能到達注射用水標準14藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第14頁電滲析法

電滲析是依據在電場作用下離子定向遷移及交換膜選擇性透過而設計。

主要特點：經濟，節(jié)約酸堿，但水比電阻低，普通在5萬－10萬?cm

應用范圍：用于原水預處理陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)15藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第15頁反滲透法主要用于原水處理，也能夠用于制備注射用水半透膜：醋酸纖維素膜和聚酰胺膜濃度差：產生滲透壓外壓力：大于滲透壓，到達鹽、水分離特點：除去離子，可除去分子量大于300化合物、熱原。16藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第16頁反滲透法制備原理恒溫條件下Gibbs吸附公式：

Γ＝(-C/RT)(dσ/dc)如C增加，σ增加，即dσ/dc＞0，則Γ＜0，即負吸附，表面溶質比內部少17藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第17頁氯化鈉等多為負吸附，界面上鹽濃度低醋酸纖維膜，只吸附水分子，排斥溶質，界面上形成一個純水層加壓，界面上純水經過膜毛細管滲出，完成鹽與水分離18藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第18頁

蒸餾法是制備注射用水最經典方法。

水源要求：以去離子水為水源普通過程：純化水→蒸發(fā)→隔膜裝置→冷凝

→加熱蒸發(fā)→冷凝蒸餾設備小量生產塔式和亭式蒸餾水器

大量生產多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器注射用水制備技術19藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第19頁飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80℃）或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水制備工藝流程:20藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第20頁

注射用水搜集與貯存

1.初餾液不要

2.檢驗合格后帶有沒有菌過濾裝置密閉系統(tǒng)搜集

3.80°C以上保溫、70°C以上保溫循環(huán)或于4°C以下無菌狀態(tài)下貯存

4.12內小時用完

21藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第21頁

注射用水質量檢驗

常規(guī)檢驗項目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、重金屬等

注射用水：內毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％22藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第22頁液體過濾技術概述過濾：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體經過，將固體微粒與液體分離過程濾材濾漿濾餅濾液濾材濾漿濾餅濾液23藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第23頁過濾機制與影響原因過濾過程介質過濾表面過濾深層過濾濾餅過濾截留在介質表面分離度高微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜截留在介質“內部”慣性、重力、擴散→“架橋”；被吸附沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉過濾24藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第24頁架橋現象濾餅過濾深層過濾25藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第25頁影響過濾原因

液體流動遵照Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－單位面積上過濾容量；P－操作壓力；r－流過層中毛細管半徑；t－過濾時間；－液體粘度；L－毛細管長度；V/t－過濾速度。操作壓力越大，濾速越塊孔徑越窄，阻力越大，濾速越慢粘度愈大，濾速愈慢濾速與毛細管長度成反比，所以沉積濾餅量愈多，濾速愈慢26藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第26頁增加濾速方法有①提升壓力差②升溫降低溫黏度③預濾降低濾餅厚度④使顆粒變粗27藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第27頁慣用助濾劑：

①硅藻土(主要成份二氧化硅)；

②活性炭(有較強吸附熱原和微生物能力，能吸附生物堿類藥品)；

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性揮發(fā)油和色素，適合用于含粘液、樹膠較多液體)；

④紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應用較多)。28藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第28頁濾器種類垂熔玻璃器砂濾棒微孔濾膜濾器板框壓濾機鈦濾器29藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第29頁

垂熔玻璃濾器適于精濾或膜濾器前預濾垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器球和濾棒)1號和G2號常壓過濾；4號和G3號減壓或加壓過濾；G5、G6號用于無菌過濾；使用完成用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。30藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第30頁

砂濾棒適于高粘度和高濃度藥液濾過31藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第31頁微孔濾膜濾器內裝微孔濾膜進液口出液口主要用于注射劑精濾和除菌過濾膜材質：纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜優(yōu)點：孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無介質遷移；無交叉污染。缺點：易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。32藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第32頁濾過方式慣用組合（二級過濾）：砂濾棒→垂熔玻璃濾器→微孔膜濾器濾過動力：a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢b.加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快c.減壓濾過：壓力不穩(wěn)33藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第33頁定義:熱原(pyrogen)是微生物產生內毒素，微量即可引發(fā)恒溫動物體溫異常升高。內毒素：磷脂、脂多糖、蛋白質組成脂多糖含有很強熱原活性。熱原＝內毒素＝脂多糖熱原分子量普通為106左右熱原去除技術34藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第34頁熱原污染路徑1.溶劑帶入2.原料帶入3.容器、用具、管道和裝置等帶入4.制備過程和生產環(huán)境中污染5.輸液器具帶入35藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第35頁熱原性質耐熱性（180℃、3h）濾過性（1～5nm）水溶性不揮發(fā)性強酸、堿、氧化劑、超聲波破壞除去熱原方法1．高溫法2．吸附法（活性炭）3．超濾法4．蒸餾法5．酸堿法6．其它：凝膠過濾、反滲透、離子交換等36藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第36頁滅菌和無菌操作技術滅菌：殺滅和除去全部微生物繁殖體和芽孢方法無菌：不存在任何活微生物無菌操作：整個過程在無菌環(huán)境中制備防腐：抑制微生物生長和繁殖伎倆消毒：殺滅和除去芽孢以外病原微生物37藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第37頁滅菌目標

殺滅或除去全部微生物繁殖體和芽孢，最大程度地提升藥品制劑安全性，保護制劑穩(wěn)定性，確保制劑臨床療效38藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第38頁分類滅菌法物理滅菌法化學滅菌法無菌操作法干熱滅菌法（2種）濕熱滅菌法（4種）過濾滅菌法射線滅菌法（3種）氣體滅菌法藥液滅菌法39藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第39頁物理滅菌法機理：加熱或射線滅菌可破壞蛋白質與核酸氫鍵,造成蛋白質變性或凝固、核酸破壞，酶失活，從而使微生物死亡。過濾除菌是一個機械截留。40藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第40頁一、干熱滅菌法

利用火焰或干熱空氣進行滅菌方法（一）火焰滅菌法

定義：直接在火焰中燒灼滅菌方法特點：滅菌快速、可靠、簡便適用范圍：耐火材質物品41藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第41頁（二）干熱空氣滅菌

定義：是在高溫干熱空氣中滅菌方法特點：滅菌溫度高，時間比較長。適用范圍：耐高溫物品、油脂類及部分化學藥品滅菌條件及標準：160～170℃120min以上170～180℃60min以上250℃45min以上42藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第42頁二、濕熱滅菌法定義：是在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌方法。特點：蒸汽潛熱大，穿透力強，輕易使蛋白質變性或凝固，滅菌效率高。方法：熱壓滅菌、流通蒸汽滅菌、煮沸滅菌、低溫間歇滅菌43藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第43頁（一）熱壓滅菌法

定義：用高壓飽和水蒸氣加熱殺死微生物方法特點：滅菌效果可靠，能殺滅全部細菌繁殖體和芽孢適用范圍：耐高壓蒸汽藥品和物品熱壓滅菌條件與標準：116℃（67kPa）40min121℃（97kPa）30min

126.5℃（139kPa）15min

44藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第44頁熱壓滅菌設備：

臥式熱壓滅菌柜立式熱壓滅菌柜手提式熱壓滅菌器45藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第45頁注意事項1）必須使用飽和蒸汽2）必須將滅菌器內空氣排除3）滅菌時間計算必須要正確4）一定要注意安全操作46藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第46頁影響滅菌效果原因：－微生物種類與數量芽孢＞繁殖體＞衰老體－藥品性質和滅菌時間溫度高時間長滅菌效果好溫度高時間長藥品易分解－蒸汽性質飽和蒸汽－其它原因介質性質（酸堿、營養(yǎng)）47藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第47頁（二）流通蒸汽滅菌法定義：

100℃常壓蒸汽滅菌方法特點：不能確保殺滅全部芽孢，條件較溫和適用范圍：消毒、不耐高熱制劑滅菌條件：100℃，30min～60min48藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第48頁（三）煮沸滅菌法定義：沸水中加熱方法特點：不能確保殺滅全部芽孢，如加入適當抑菌劑，可殺死芽孢適用范圍：器皿消毒和不耐高熱藥品制劑等滅菌條件：煮沸30～60min49藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第49頁（四）低溫間歇滅菌法定義：指將待滅菌物置60-80℃水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，重復屢次，直至殺滅全部芽孢。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。缺點：費時、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。50藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第50頁三、射線滅菌法

1、輻射滅菌定義：以放射性同位素釋放γ射線進行滅菌方法機理：使有機分子電離，產生自由基，造成微生物體內生物大分子分解特點：不升高溫度，穿透性強，包裝后也能夠滅菌不足之處：設備貴，有安全防護等問題，可能促進藥品降解51藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第51頁2、紫外線滅菌定義：用紫外線照射殺滅微生物方法機理：使核酸蛋白質變性；空氣受照射后產生臭氧也有較強殺菌作用特點：表面滅菌，較易穿透清潔空氣及純凈水

52藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第52頁條件：λ：200～300nm，最強254nm

注意事項：人員進入前開啟1－2小時，人員進入時關閉；如須在操作中照射，則皮膚和眼睛須有防護辦法53藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第53頁3、微波滅菌法定義：系采取微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產生熱能殺滅微生物和芽孢方法。適用范圍：適合于液體和固體物料，對固體物料含有干燥作用。特點：微波能穿透到介質和物料深部，表里加熱一致，且含有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護，產品保質期長(可延長1/3以上)等。54藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第54頁四、濾過除菌法（機械除菌）

定義：用濾過方法除去微生物方法機理：細菌不能經過致密具孔材料濾器要求：孔徑≤0.22μm，濾器不吸附、不脫落、易清洗、易操作55藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第55頁適用范圍：對熱不穩(wěn)定藥品溶液、氣體、水等注意：無菌操作；成品須進行無菌檢驗56藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第56頁過濾除菌濾器要求：(1)能有效除凈微生物，溶液經過濾器順暢，濾器輕易清洗，操作簡便。(2)孔徑大小必須足以阻止細菌和芽孢進入濾孔之內，以LRV（在要求條件下，指定菌液經過濾器后截留在濾膜上孢子數對數值）表示過濾能力。孔徑通常為0.22μm（每平方厘米有效過濾面積LRV大于7）或更小。57藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第57頁(3)采取微孔濾膜濾器除菌，常選取孔徑0.22μm濾膜。(4)G6號垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在1.5μm以下，能夠除去細菌，對藥品不吸附，也不影響藥液pH，是慣用滅菌濾器。58藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第58頁定義：是指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅方法，同時不應損害制品質量。殺菌劑：對微生物含有觸殺作用化學藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效。影響殺菌效果原因：微生物種類與數量、物體表面情況、殺菌劑性質。?；瘜W殺菌目標：降低微生物數目以控制一定無菌狀態(tài)。慣用方法：（1）氣體滅菌法和（2）藥液滅菌法。五、化學滅菌法59藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第59頁(1)氣體滅菌法

定義：指采取氣態(tài)殺菌劑進行滅菌方法。適用范圍：適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌醫(yī)用器具、設備和設施等消毒，粉末注射劑。應注意殺菌劑殘留量和與藥品相互作用。品種：環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等60藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第60頁(2)藥液滅菌法定義：指采取殺菌劑溶液進行滅菌方法。適用范圍：常應用于其它滅菌法輔助辦法，適合于皮膚、無菌器具和設備消毒。慣用具種：0.1％-0.2％新潔爾滅溶液、75％乙醇、1％聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意：因為化學殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過高，以防其化學腐蝕作用。

61藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第61頁滅菌參數在滅菌中意義與作用無菌檢驗往往難以檢出極微量微生物，為了確保產品無菌，有必要對滅菌方法可靠性進行驗證是很必要。主要原因：①滅菌溫度多系測量滅菌器內溫度，不是滅菌物體內溫度；②無菌檢驗方法也在不足，難以用現行無菌檢驗法檢出微量微生物。滅菌參數（F值和F0值）62藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第62頁（一）D值：∵滅菌過程符合一級動力學過程dN/dt=-KNlgNt=lgN0-(kt/2.303)斜率＝－k/2.303令斜率負倒數為D值∴D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt）N0/Nt=10/1時，D=tD值意義：在一定溫度下，殺滅90%微生物（即使之下降一個對數單位）所需要滅菌時間。（反應了微生物抗熱性）63藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第63頁影響原因不一樣微生物含有不一樣D值。D值越小，證實微生物抗熱性越弱。曝熱時間較短即可殺滅九成。同一微生物，曝熱溫度T越高，D值越低（圖3）T↑，lgN下降得快，D小;T↓，lgN下降得慢，D大D1D3D2121℃lgN125℃115℃Ot164藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第64頁環(huán)境條件（介質）

介質對D值影響65藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第65頁（二）Z值∵在100～138℃時，lgD與溫度之間存在直線關系(負相關）令Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2）當lgD1-lgD2＝1，即D1/D2=10時，Z=T2-T1上式可改寫成：D2/D1=10（T1-T2）/ZZ值意義：將滅菌時間降低到原來1/10所需要升高滅菌溫度。（Z值反應了微生物對熱敏感程度。）Z值通常在濕熱滅菌時取10℃，在干熱滅菌時取20℃。66藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第66頁不一樣微生物，有不一樣Z值。同一微生物在不一樣溶液中，Z值不一樣Z值越小，斜率越大，→T↑→D值改變大Z值越大，斜率越小，→T↑→D值改變小即Z值越大，此微生物對溫度改變敏感性越弱，企圖經過升高溫度來加速殺滅微生物效果就不顯著。67藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第67頁理想狀態(tài)，滅菌過程中升溫、降溫瞬間完成，滅菌溫度恒定不變。則可用公式計算：FT=DT×lgN0，F0=D121×lgN0N0：滅菌前微生物數。實際上，一個產品滅菌過程總有三個階段：升溫、保溫、冷卻。即滅菌過程不是一直在恒定溫度下進行。（下列圖）68藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第68頁在濕熱滅菌時，因為包裝材料性能及其它原因影響而使升溫度各異，而F0將伴隨產品溫度(T)改變而呈指數改變，故溫度即使很小差異(如0.1-1)將對F0值產生顯著影響。同時要求測定滅菌物品內實際溫度，將不一樣滅菌溫度折算到相當于121℃濕熱滅菌時效力，故F0值可作為滅菌過程比較參數。

69藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第69頁F=?t∑10（T-T0）/Z

?t：是測量被滅菌物料溫度時間間隔（0.5-1.0分鐘）T：每個時間間隔?t所測得被滅菌物料溫度T0：參比溫度（170℃）Z值取20℃表示式意思：F值為一系列溫度T下，給定Z值所產生滅菌效力與參比溫度T0下給定Z值所產生滅菌效力相同時，所相當T0溫度下滅菌時間。（即整個滅菌過程效果相當于T0溫度下F時間滅菌效果。）F值：70藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第70頁F0值：F0=?t∑10（T-121）/10在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產生濕熱滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產生滅菌效果相同時所相當時間(min)。F0值是121℃熱壓滅菌時殺滅微生物所需要時F0=D121℃×(lgN0-lgNt)當Nt為10-6時(原有菌數百萬分之一)，71藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第71頁滅菌過程中不一樣時間（min）滅菌物溫度（℃）時間012345溫度100102104106108110時間678～383940溫度112114115114112時間414243444546溫度11010810610410210072藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第72頁結果表明，上述滅菌程序46min滅菌效果與121℃，8.40min滅菌效果相當。73藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第73頁影響F0值原因：

①容器大小、形狀及熱穿透性等。②滅菌產品溶液性質、填充量等。③容器在滅菌器中數量及分布等。測定F0值應注意：①先應選擇靈敏度高，重現性好，精密度為0.1熱電偶，并對熱電偶進行校驗。②滅菌時應將熱電偶探針置于被測物內部，經滅菌器通向柜外濕度統(tǒng)計儀，有些滅菌統(tǒng)計儀附有F0計算器，在滅菌過程中和滅菌后，自動顯示F0值。74藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第74頁為了確保滅菌效果，還應注意兩個問題：①依據F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時間越長，故生產過程中應盡可能降低微生物污染，應采取各種辦法使每個容器含菌數控制在10以下。②其次計算F0時，應適當考慮增加安全原因，普通增加50％，如要求F0為8分，則實際操作應控制F0為12分。

75藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第75頁無菌操作法

定義整個過程在無菌條件下進行一個操作方法適用范圍不耐熱藥品注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。層流潔凈工作臺76藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第76頁層流潔凈工作臺無菌操作室滅菌空間：紫外線照射、乳酸、甲醛、丙二醇蒸氣。地面、用具：酚溶液、來蘇爾、乙醇、苯扎溴銨溶液等。用具可采取濕熱或干熱滅菌。無菌檢驗法在層流工作臺中進行，《中國藥典》要求無菌檢驗法有“直接接種法”和“薄膜過濾法”77藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第77頁空氣凈化技術與濾過技術空氣凈化是以創(chuàng)造潔凈空氣為主要目標空氣調整辦法空氣凈化工業(yè)凈化生物凈化懸浮塵埃懸浮塵埃微生物78藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第78頁空氣凈化標準與測定方法1、空氣凈化標準含塵濃度表示法：計數濃度：個/L或個/m3

重量濃度：mg/m379藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第79頁凈化方法

(1)普通凈化

指標是溫度和濕度，采取初效過濾器。(2)中等凈化

指標是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子(0.15-0.25mg/m3，塵埃粒子不得大于1.0m)，采取初、中效過濾器。(3)超凈凈化

指標是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子（要求更嚴格），初、中、高效過濾器。80藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第80頁《藥品生產管理規(guī)范》潔凈度標準潔凈度級別塵粒最大允許數/m3微生物最大允許數≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15潔凈室潔凈度標準81藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第81頁2、含塵濃度測定方法-光散射式粒子計數測定法-濾膜顯微鏡計數定法-光電比色計數測定法82藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第82頁空氣凈化技術-含塵空氣經過多孔濾過介質時，塵粒被孔壁吸附或截留而與空氣分離方法空氣過濾法（主要方法）-方式：表面過濾深層過濾分離粒徑大于介質微孔粒子用于要求高無塵無菌潔凈室末級過濾分離粒徑可小于介質微孔83藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第83頁空氣過濾機理①攔截作用(表面過濾）②慣性③擴散④靜電⑤其它：重力、范德華力等作用吸附作用（深層過濾）84藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第84頁空氣過濾影響原因①粒徑影響②過濾風速③介質纖維直徑和密實性④附塵作用85藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第85頁空氣過濾器（按效率分類）初效過濾器板式過濾器袋式過濾器粒徑>5μm中效過濾器濾材不一樣于初效過濾器粒徑>1μm亞高效過濾器疊式過濾器粒徑<1μm高效過濾器（HEPAF)對粒徑0.3μm塵粒效率在99.97%以上86藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第86頁濾過器主要參數濾過效率：反應濾除含塵量穿透率：表明濾過器沒有濾除含塵量凈化系數指濾過后含塵濃度降低程度容塵量：指過濾器允許積塵最大量87藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第87頁潔凈室設計

注射劑生產車間區(qū)域劃分：普通生產區(qū)、控制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)(100級)。

1、潔凈區(qū)基本布局：人流(紅色箭頭)、物流（綠色箭頭）和空氣流88藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第88頁

2、潔凈室對人員、物件及內部結構要求

人員要求：水洗、更衣、風淋

物件要求：潔凈處理

內部結構要求：耐用、安全，不易染塵、便于清洗等

3、空氣凈化系統(tǒng)設計及要求

(1)空氣凈化系統(tǒng)設計要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采取三級過濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統(tǒng)采取二級過濾裝置(初效－中效)。潔凈室常采取側面和頂部送風方式，回風普通安裝于墻下。

局部凈化：100級，無菌小室、潔凈工作臺、生物安全柜等89藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第89頁90藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第90頁91藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第91頁風機高效過濾器回風夾層風道垂直層流水平層流回風口潔凈室氣流形式層流（平行流）各流線間塵粒不易相互擴散慣用于100級無菌區(qū)垂直層流水平層流

氣流含有不規(guī)則運動

塵粒輕易擴散到全室，含塵空氣被潔凈空氣稀釋降低粉塵濃度以到達空氣凈化潔凈度與送、回風布置形式和換氣次數相關亂流（紊流)92藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第92頁制劑生產廠房內部布置能夠劃分為普通生產區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)沒有潔凈度要求車間和生產崗位：如割瓶、成品檢漏、燈檢、包裝崗位等潔凈度：30萬級或10萬級工作區(qū)30萬級：需滅菌口服液體、固體藥品暴露工序，表皮外用藥、直腸用藥暴露工序，非無菌原料藥精制、干燥、包裝環(huán)境等10萬級：注射劑濃配工序，非最終滅菌口服液體藥品暴露工序，深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼劑暴露工序，陰道、鼻粘膜藥暴露工序潔凈度：10000級普通無菌工作區(qū)用于注射劑稀配、過濾、小容量注射劑灌封，手術用滴眼劑配制和罐裝潔凈度：100級需滅菌大容量注射劑罐裝，不需除菌過濾藥液配制、灌封、分裝和壓塞，凍干粉針罐裝、壓塞

潔凈區(qū)劃分93藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第93頁第二節(jié)注射劑94藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第94頁概述95藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第95頁注射劑定義注射劑分類

系指藥品制成供注入體內滅菌制劑溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末皮內注射（ID）≤0.2ml皮下注射（SC)1～2ml肌內注射（IM）1～5ml靜脈注射（IV）5～50ml,幾千ml脊錐腔注射（vertebracavalroute)≤10ml其它96藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第96頁注射劑特點優(yōu)點：藥效快速、作用可靠適合用于不宜口服藥品：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強適合用于不宜口服病人：不能吞咽、昏迷、嚴重嘔吐產生局部定位作用缺點：使用不方便、注射疼痛安全性問題制備過程復雜、質量要求高、成本高97藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第97頁注射劑質量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性其它（降壓物質）98藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第98頁二、熱原檢驗方法

1．熱原檢驗法家兔法檢驗體內檢驗法靈敏度為0.001ug/ml試驗結果靠近人體真實情況操作繁瑣費時。2．細菌內毒素體外檢驗法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產生細菌內毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外微生物產生內毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。99藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第99頁注射劑處方組分100藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第100頁一、注射用原料

二、注射用溶劑

三、注射用附加劑

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調整劑、等滲調整劑、其它附加劑注射用水注射用油其它注射用溶劑

必須符合《中國藥典》年版或國家藥品質量標準所要求各項要求101藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第101頁原水自來水深井水純化水注射用水滅菌注射用水制藥用水注射用水及相關概念原水蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得供藥用水純化水經蒸餾而制得蒸餾水。去除細菌內毒素，無熱原注射用水經滅菌制得。作為注射用無菌粉末溶劑或一些注射劑稀釋劑包含純化水、注射用水和滅菌注射用水102藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第102頁注射用油

慣用麻油、茶油花生油、玉米油、橄欖油、棉子油、豆油、蓖麻油等。

質量要求為：應無異臭、無酸敗味、色澤不得深于黃色6號標準比色液，在10℃時應保持澄明。

碘值為79-128，皂化值為185-200，酸值小于0.56。

103藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第103頁其它注射用溶劑

1.親水性非水溶劑

乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑

苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

104藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第104頁1、目標：增加藥品理化穩(wěn)定性；增加主藥溶解度；抑制微生物生長；減輕疼痛或對組織刺激性2、質量要求：應符合藥用規(guī)格，用量較大是必須是注射用規(guī)格注射用附加劑

105藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第105頁注射劑慣用抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體類別名稱慣用濃度（％）應用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液二丁基羥基甲苯(BHT)0.005～0.02丁基羥基茴香醚(BHA)0.005～0.02金屬螯合劑EDTA-2Na0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳

增加藥品理化穩(wěn)定性106藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第106頁注射劑慣用抑菌劑類型慣用抑菌劑慣用濃度（％）應用范圍酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液用于靜脈或脊髓等注射注射液一律不得加抑菌劑107藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第107頁注射劑慣用局部止痛劑類型慣用局部止痛劑慣用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2三氯叔丁醇0.3～0.5局麻藥鹽酸普魯卡因1利多卡因0.5～1108藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第108頁注射劑慣用pH值調整劑pH值調整劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1醋酸，醋酸鈉0.22，0.8酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量注射劑均應有適宜pH值，以確保產品穩(wěn)定，預防在貯存期間發(fā)生藥品降解、藥品與容器(玻璃或橡皮塞)相互作用等弊端，及確保注射時對機體安全并無刺激性109藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第109頁注射劑慣用其它附加劑類別名稱慣用濃度（％）增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂（靜脈注射）0.5～2.3聚維酮0.2～1.0聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80（溶血）0.04～4.0脫氧膽酸鈉0.21普朗尼克F－68（靜脈注射，但用少）0.2助懸劑明膠2.0果膠0.2甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75填充劑（凍干劑）乳糖1～8甘氨酸1～2保護劑（蛋白藥品、脂質體）蔗糖2～5甘露醇1～10乳糖2～5麥芽糖2～5人血白蛋白0.2～2110藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第110頁第三節(jié)注射劑制備111藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第111頁注射用水質量要求及其制備注射劑制備注射劑質量檢驗P73112藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第112頁注射劑容器安瓿西林小瓶輸液瓶軟包裝◆注射容器處理113藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第113頁安瓿

種類

有頸安瓿粉末安瓿曲頸易折安瓿—SFDA強制推行使用

顏色

無色透明（利于檢驗藥品澄明度）琥珀色（適合用于光敏藥品）

114藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第114頁玻璃種類

1.中性玻璃

低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性很好，作近中性或弱酸性注射劑容器。2.含鋇玻璃耐堿性能好3.含鋯玻璃

較高化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕115藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第115頁注射劑容器質量要求應無色透明；應含有低膨脹系數、優(yōu)良耐熱性；熔點低；不得有氣泡、麻點及砂粒；應含有足夠物理強度；應含有高度化學穩(wěn)定性。116藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第116頁安瓿檢驗物理檢驗：外觀、尺寸、應力、清潔度、物理穩(wěn)定性等。化學檢驗：耐酸、堿性和中性檢驗。裝藥試驗：安瓿與藥液相容性。117藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第117頁

注射劑容器處理普通流程切割圓口灌水蒸煮洗滌干燥與滅菌118藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第118頁安瓿處理1.洗滌

洗滌方式甩水洗滌法：三次，5ml加壓噴射氣水洗滌法（質量高）氣---水---氣---水---氣（4-8次），最終洗滌用水須用微孔濾膜精濾注射用水，適合用于洗滌大安瓿超聲波洗滌法潔凈空氣吹洗法119藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第119頁2.干燥或滅菌

120-140℃、180℃，90分鐘（無菌操作、低溫滅菌）隧道式干燥設備：紅外線發(fā)射＋自動傳送（＋局部層流），平均溫度在200°C左右遠紅外線加熱：可達250℃－350℃，350℃5分鐘就能夠滅菌滅菌空安瓿放置：凈化空氣下，并盡快使用，放置時間小于24小時120藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第120頁1．原輔料選取原料藥必須到達注射用規(guī)格輔料符合藥典要求藥用標準，若有注射用規(guī)格，應選取注射用規(guī)格。

◆原料準備121藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第121頁2．投料計算按照處方要求計算原輔料用量如滅菌后含量下降顯著，可增加投料量原料含結晶水，應注意換算稱量時應兩人查對122藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第122頁

方法

稀配法全部原料藥品加入全量溶劑中適于質量很好和溶解度低原料

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度適于質量較差原料

◆注射液配制123藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第123頁配制用具選擇與處理

慣用裝有攪拌器夾層鍋配液用具材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。用具處理：清潔液或洗滌劑洗凈→新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）→備用，使用完成后馬上刷洗潔凈。124藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第124頁配制注意事項注射用水貯存時間≤12小時注射用油先150℃－160℃，1－2小時，冷卻難濾清時可加助濾劑（活性炭、紙漿）配制劇毒藥液時，容器、儀器專用對于化學不穩(wěn)定藥品應注意調配次序藥液配好后，要進行質檢（pH值、含量）125藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第125頁

注射劑灌封（灌裝和熔封）最關鍵操作：最高潔凈度（100級）＋最短暴露時間在同一臺機器上完成灌裝劑量準確：針頭吸留、瓶壁黏附常見質量問題：封口不嚴、焦頭、鼓泡、癟頭、尖頭、劑量不準等126藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第126頁熔封

要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對于易氧化藥品：通氣問題通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封127藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第127頁

注射劑生產自動化

當前已經有洗、灌、封聯(lián)動機和割、洗、灌、封聯(lián)動裝置128藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第128頁安瓿洗灌封聯(lián)動機129藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第129頁

注射劑滅菌和檢漏

1、滅菌（按滅菌效果F0大于8進行驗證）滅菌效果與藥品穩(wěn)定性耐熱產品，115℃，30min不耐熱產品，1－5ml安瓿，100℃30mim10－20ml安瓿，100℃45min不一樣批號、不一樣品種或相同色澤注射劑，不得在同一滅菌區(qū)內同時滅菌從配制到滅菌，須在要求時間（12h）完成130藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第130頁

檢漏滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿注射劑印字與包裝廣泛使用印字包裝機131藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第131頁注射劑質量檢驗

澄明度檢驗裝量檢驗熱原檢驗無菌檢驗降壓物質檢驗其它檢驗132藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第132頁注射劑制備注射劑生產工藝流程純化水原輔料注射劑成品安瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質量檢驗包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾133藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第133頁第四節(jié)輸液134藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第134頁定義分類輸液(infusionsolution)指由靜脈滴注輸入人體內大劑量（一次給藥100ml以上）注射液電解質輸液（氯化鈉注射液）營養(yǎng)輸液（氨基酸輸液）膠體輸液（多糖類、高分子化合物類）含藥輸液（苦參堿類）135藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第135頁輸液質量要求基本要求與普通注射劑是一致無菌、無熱原、澄明度要求更嚴不得添加任何抑菌劑不能含有過敏性物質或降壓物質不能用低滲溶液136藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第136頁滲透壓調整1）依據定義進行調整1mmol分子（離子）可產生1mOsm滲透壓體液滲透壓為298mOsm/L(280-310)等滲溶液濃度就等于298mmol/L（P70）137藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第137頁例等滲氯化鈉注射液1L，需氯化鈉（g）？解：1mmol/LNaCl產生2mmol/L離子，即可產生2mOsm/L滲透壓；xmmol/LNaCl，產生298mOsm/L滲透壓則：1:2=x:298x=149mmol/L需NaCl=149×58.5mg=9g氯化鈉等滲溶液濃度就是0.9%138藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第138頁2）氯化鈉等滲當量法硼酸氯化鈉等滲當量為0.47即1g硼酸可產生與0.47g氯化鈉相同滲透壓氯化鈉等滲當量能夠從表中查出139藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第139頁例

配制2％鹽酸麻黃堿溶液100ml，欲使其等滲，需加入多少克氯化鈉或無水葡萄糖？解：查表可知：1g鹽酸麻黃堿氯化鈉等滲當量是0.28；100ml中氯化鈉為0.9g即為等滲溶液100ml中2%鹽酸麻黃堿∝氯化鈉2×0.28g100ml中還需要X克氯化鈉或Y克葡萄糖2×0.28＋X＝0.9X=0.34g100ml上述溶液中需要氯化鈉0.34克140藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第140頁同理：1克葡萄糖氯化鈉等滲當量為0.180.28×2+0.18Y=0.9Y=1.89克100ml上述溶液中需加入無水葡萄糖1.89克141藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第141頁3）冰點降低法體液冰點為-0.52℃如某溶液冰點調至-0.52，溶質數量與體液一致，是等滲溶液W=(0.52-a)/bWb+a=0.52142藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第142頁冰點降低值有加和性當低滲調為等滲時：0.52℃=藥1冰點降低值（℃/(g/100ml)）×藥1濃度（g/100ml）+藥2冰點降低值（℃/(g/100ml)）×藥2濃度（g/100ml）+調整劑冰點降低值（℃/(g/100ml)）×調整劑濃度（g/100ml）143藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第143頁例配制2％鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調整等滲，求所需氯化鈉加入量解：2％鹽酸普魯卡因溶液冰點下降度為a=0.12×2=0.24℃1％氯化鈉溶液冰點下降度b=0.58W=(0.52-0.24)/0.58=0.48即，配制2％鹽酸普魯卡因溶液100ml需加入氯化鈉0.48克144藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第144頁等滲溶液與等張溶液等滲：從物理化學角度強調π值相等等張：從生物學角度強調血細胞是否破裂普通做法：先調等滲，后驗證等張145藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第145頁慣用等滲調整劑有：氯化鈉、葡萄糖、磷酸鹽、枸櫞酸納146藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第146頁輸液生產工藝（P87）輸液生產工藝流程與安瓿劑基本一致容器不一樣（安瓿前處理改為輸液瓶、膠塞、薄膜前處理）封口方式不一樣（安瓿熔封改為輸液加膜、加塞、軋鋁蓋）147藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第147頁一、輸液容器質量要求和清潔處理1、輸液容器1）玻璃輸液瓶2）塑料瓶（聚丙烯制成）3）塑料袋（軟包裝，PVC制成）148藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第148頁聚丙烯塑料瓶無毒、質輕、耐熱性好、機械強度高、化學穩(wěn)定性好聚氯乙烯塑料袋質輕、運輸方便、不易破損、耐壓149藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第149頁2、輸液容器清潔處理水洗：高潔凈度下生產，馬上密封容器酸洗：舊瓶，H2SO4+K2CrO4，腐蝕大堿洗：新瓶、潔凈度好輸液瓶，熱2％NaOH,1～3%Na2CO3最終用精濾注射用水洗凈150藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第150頁3、橡膠塞清潔處理種類：硅橡膠塞、丁腈橡膠塞等主要成份：天然橡膠＋大量附加劑質量問題：成份溶出，化學反應，出現異物、混濁151藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第151頁預防方法：提升橡膠塞質量、加強清潔處理、使用隔離膜清洗：先酸、堿處理，水洗至中性，水煮沸30min，注射用水洗滌152藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第152頁橡膠塞質量要求：

①富有彈性及柔軟性；

②能耐屢次穿刺而無碎屑脫落；

③含有耐溶性；

④耐高溫滅菌；

⑤化學性質穩(wěn)定；⑥對藥品或附加劑作用應達最低程度；

⑦無毒性，無溶血作用153藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第153頁二、輸液配制輸液配制與普通注射劑基本相同原輔料選擇、用具及處理、配制方法、活性炭處理、半成品質檢154藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第154頁三、輸液濾過四、輸液灌封155藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第155頁五、輸液滅菌盡快滅菌：從配制到滅菌≤4小時滅菌方法：115℃、68.9KP,30min當代設備：流水線式滅菌作業(yè)，自動滅菌控制系統(tǒng)，滅菌器配有F0顯示器滅菌條件：F0＞8min，慣用12min156藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第156頁六、輸液質量檢驗含量、裝量、pH值、其它檢驗項目熱原、無菌檢驗非常主要澄明度、微粒檢驗常出問題157藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第157頁（一）染菌問題染菌現象：霉團、云霧狀、渾濁、產氣等，或外觀沒有任何改變染菌原因：環(huán)境嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴、漏氣處理方法：盡可能降低生產中污染，嚴格滅菌，嚴格檢驗，嚴密包裝輸液存在問題及處理方法158藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第158頁（二）熱原反應污染路徑：如前所述；輸液器、輸液管引發(fā)污染預防方法：如前所述；按要求用一次性全套輸液器159藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第159頁（三）澄明度問題異物與微粒危害

較大微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引發(fā)血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，因為巨噬細胞包圍和增殖引發(fā)肉芽腫等。160藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第160頁原因：多方面；原輔料質量影響最顯著處理方法：嚴格控制原輔料質量，制訂符合輸液用原輔料質量標準；層流技術＋膜濾過技術＋聯(lián)動化；提升容器、橡膠塞質量，用滌綸膜等161藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第161頁經典輸液處方及制備工藝分析靜脈注射脂肪乳劑定義：是以植物油脂為主要成份加乳化劑與注射用水制成水包油型乳劑，是一個濃縮高能量營養(yǎng)液，供靜脈注射使用。特點：體積小，能量高、對靜脈無刺激、能完全被機體代謝與利用等。162藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第162頁經典輸液處方及制備工藝分析靜脈注射脂肪乳劑質量要求符合注射劑各項要求80％微粒＜1μm，大小均勻，≤5μm可耐受高壓滅菌，在貯存期內乳劑穩(wěn)定無副作用，無抗原性，無降壓、溶血作用。163藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第163頁經典輸液處方及制備工藝分析原料選擇原料：大豆油、紅花油、棉子油、麻油等檢驗：碘價、酸價、皂化價、過氧化值、折光率、粘度等，有時檢驗農藥殘余量164藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第164頁經典輸液處方及制備工藝分析乳化劑選擇乳化劑：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68等輔助乳化劑：慣用油酸鈉其它添加劑：甘油、山梨醇等165藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第165頁經典輸液處方及制備工藝分析脂肪乳劑制備準備階段：加熱水，加乳化劑分散；加濾過含甘油、輔助乳化劑水溶液乳化階段：油膜濾過，加至上述液體中，攪拌成初乳；膜初濾，高壓乳勻機兩次，并加水至足量；調pH，膜濾過。灌裝與滅菌：灌裝、充N2、加塞、壓蓋，121℃，F0為20條件下滅菌166藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第166頁經典輸液處方及制備工藝分析成品檢驗與貯存溶血、熱原、降壓試驗，油含量，甘油含量，過氧化值，酸價，pH值等項目油滴分散度4-10℃下貯存，不可冰凍167藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第167頁第五節(jié)注射用無菌粉末168藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第168頁定義分類適合范圍注射用冷凍干燥制品注射用無菌分裝產品注射用無菌粉末系指藥品制成供臨用前用適宜無菌溶劑配制成澄清溶液或均勻混懸液無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。水中不穩(wěn)定藥品質量要求與注射劑基本一致，裝量差異，粉末細度或結晶度應適宜169藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第169頁一、注射用無菌分裝產品原料為符合注射用要求藥粉無菌操作，直接分裝，密封而成需要測定：熱穩(wěn)定性滅菌處理？CRH室內相對濕度＜CRH粉末晶形、粉末松密度等適于分裝170藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第170頁一、注射用無菌分裝制品

制備工藝：

易發(fā)生問題：裝量差異，澄明度與無菌問題。無菌粉末原料分裝于滅菌容器無菌分裝制品密封滅菌無菌操作條件無菌原料重結晶法或噴霧干燥法171藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第171頁1）原料和容器準備西林瓶：洗凈，180℃，1.5h膠塞：洗凈，硅化處理，125℃，2.5h潔凈環(huán)境下放置：時間≤24h無菌原料：滅菌溶劑結晶法、噴霧干燥法172藥劑學滅菌制劑和無菌制劑專家講座第172頁2）分裝傳送裝置→分裝機→加塞裝置→加鋁蓋和密封裝置高潔凈度無菌環(huán)境＋局部層流不一樣產品最好有專門分裝線分裝機：插管分裝機、螺旋自動分裝機真空吸粉分裝機173藥劑學