胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤gastroenteropancreaticneuroendocrineNeoplasm（GEP-NEN)南昌大學(xué)一附院腫瘤科張凌胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第1頁定義●

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞異質(zhì)性腫瘤●

全部NEN都有惡性潛能，難以早期發(fā)覺–大部分NEN生長遲緩–淋巴結(jié)和肝臟是最常見轉(zhuǎn)移部位●

能夠產(chǎn)生和分泌常見激素●

最常見于消化道，約占70-75%●

非常罕見，發(fā)病率約5.25例/100,000人胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第2頁199919981987199619951994199319921991199019891988198719861985198419831982198119801979197819771976197519741973NENs發(fā)病率NENs是罕見腫瘤， 但在過去40年其發(fā)病 率不停上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000

年Annualage-adjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)9registrydata YaoJC,etal.JClinOncol.;26(18):3063–3072惡性腫瘤發(fā)病率神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率SEER9SEER13SEER17神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率（每100,000人）胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第3頁神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)流行病學(xué)其中”類癌”占56%胰腺起源NET占30%從有癥狀到診療時間：5-10年發(fā)病高峰年紀(jì)為60-70歲(10年)5年生存率：病灶局限98%局部浸潤64%82%遠處轉(zhuǎn)移18%胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第4頁

GEP-NETs概述●

胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Gastroenteropancreaticneuroendocrine Tumours，GEP-NETs)

–由起源于胚腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞一組異質(zhì)性腫瘤組成 –原發(fā)灶最常見于胃粘膜、小腸和大腸、直腸或胰腺

–GEP-NETs是胃腸道腫瘤中，發(fā)病率僅次于大腸癌腫瘤

胃NETsImamuraM.ThePancreas.2nded.Blackwell;Oxford,

胰腺NETsMassironiSetal.WorldJGastroenterol;14(35):5377–5384.

回腸NETsHausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer;113(10):2655–64.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol;26(18):3063–72胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第5頁經(jīng)過活檢或手術(shù)切除取得腫瘤組織

病理學(xué)診療?手術(shù)標(biāo)本其它腫瘤信息?HE發(fā)覺含有內(nèi)分泌特征?必選檢測和可選檢測

TNM分期?ENETS

TNM分期系統(tǒng)?AJCC/UICCTNM分期系統(tǒng)NANETS/ENETS共識：GEP-NEN診療流程提醒NENs 臨床表現(xiàn)基因檢測

預(yù)后分層?TNM分期?分級?腫瘤類型生化檢驗組織學(xué)診療影像學(xué)Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.Aug;39(6):713-34.NANETSENETS胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第6頁NANETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療流程I.提醒NENs臨床表現(xiàn)

?潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉，氣喘，潰瘍，低血糖，皮膚病(風(fēng)疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)

II.生化檢驗

?尿5-羥引跺乙酸（5H1AA），5-羥色胺（5HTP），分離間甲腎上腺素，血液血 清素，降血鈣素，胰抑素，CgA，NKA，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,類胰蛋白酶，組胺，NTx,骨堿性磷酸酶

III.基因檢測

?原癌基因(RET)，希佩爾-林道綜合癥(VHL)，MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D)

IV.腫瘤定位

?

小腸攝影，超聲內(nèi)鏡(EUS)，計算機斷層掃描(CT)，磁共振成象，[111銦-DTPA0]

奧曲肽掃描，123I間碘芐胍(123IMIBG)掃描，正電子成像術(shù)(PET)

V.組織診療

?CgA，突觸素，Ki67，特定激素，比如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.Aug;39(6):713-34.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第7頁?神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物免疫染色–突觸素和嗜鉻粒蛋白A?增殖標(biāo)志物免疫染色–Ki67/MIB1I.必選項目?諸如胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其它等激素免疫染色–激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征腫瘤隨訪?生長抑素受體（如SSTR2）免疫染色–診療性/治療性腫瘤處理?血管標(biāo)志物免疫染色–血管侵犯II.可選項目ENETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診療Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.;90(2):162-6.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第8頁ENETS必檢項目

突觸素 嗜鉻粒蛋白A

神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物免疫染色●一個突觸囊泡（小清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白●在全部正常和腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中均可出現(xiàn)●在NEN中廣泛表示●一個位于基質(zhì)中大分泌顆粒（>80nm）中蛋白●與突觸素不一樣，在腫瘤細胞胞漿中呈不均勻表示甚至不 表示●其表示取決于細胞類型和細胞中分泌顆粒數(shù)量

–直腸NENs中常缺乏表示

–在大多數(shù)含有大量分泌顆粒分化良好NETs中呈強陽 性Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.;90(2):162-6.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療流程胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第9頁神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療流程必檢項目

Ki67/MIB1

增殖標(biāo)志物免疫染色●一個在細胞核中表示含有細胞周期依賴性標(biāo)志物●用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖程度●遵照WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差NENs●或者經(jīng)過每高倍鏡視野有絲分裂計數(shù)區(qū)分增殖活性O(shè)bergK,Akerstr?mG,RindiG,etal.AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:Lyon,有絲分裂計數(shù)，10HPF1

<2 2-20 >20分級

G1 G2 G3Ki67指數(shù)，%2

≤2 3-20 >201.2.10HPF，1個高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高區(qū)域治療評價50個視野MIBI抗體，在核標(biāo)識最高區(qū)域中，500-個腫瘤細胞百分比ENETS胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第10頁

病理匯報要求●

匯報最低要求應(yīng)包含：標(biāo)本類型腫瘤部位腫瘤大小和數(shù)目浸潤深度和范圍核分裂像數(shù)（/10HPF）和/或Ki67指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn和CgA切緣情況淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況特殊要求細胞類型和功效活性病理診療：腫瘤類型（NET、NEC或其它特殊類型）、分級胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第11頁Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.,.不足疾病 手術(shù)切除 肝為主導(dǎo)病變手術(shù)切除非胰腺NEN系統(tǒng)化療

消融治療考慮臨床試驗或其它研究藥品

NEN治療流程診療NEN

如果有癥狀可以考慮切除原 發(fā)灶胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌NEN

靶向治療，如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰 腺NET*

轉(zhuǎn)移性疾病生長抑素類似物 肝外病變胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第12頁

ESMO治療流程

GEP-NET手術(shù)（根治切除、減瘤術(shù)、射頻、栓塞）

WHO1Ki67<2%

生物治療●●●●生長抑素類似物（SMS）α-干擾素聯(lián)合治療SMS+α-干擾素●●SMS+依維莫司SMS+貝伐單抗

WHO1-2Ki673～20%

化療●●●●STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他濱SMS控制癥狀

WHO3Ki67>20%

化療●

順鉑+足葉乙甙●

替莫唑胺+卡培他 濱+貝伐單抗●

SMS控制癥狀

靶向放療Lu277DOTA-奧曲肽，Y90DOTATOC

試驗方案Oberg,AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7SMS：生長抑素類似物胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第13頁●不足病變局限期治療

手術(shù)是不足腫瘤主要治療伎倆而且可能到達治愈，可根治性切除患者5年生存期到達80-100%。 迄今為止手術(shù)治療也是唯一可治愈本病治療伎倆。

不一樣分期NEN預(yù)后情況分化良好NET

分化差NEC

Oberg,AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7YaoJC,JClinOncol.Jun20;26(18):3063-72.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第14頁局限期其它治療●

癥狀控制–同廣泛期疾病–慣用藥品

?生長抑素類似物 ?質(zhì)子泵抑制劑●

輔助治療–當(dāng)前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥品治療中獲 益–應(yīng)該定時隨訪

KulkeMH,Pancreas.Aug;39(6):735-52 AnthonyLB,Pancreas.Aug;39(6):767-74 Boudreaux,Pancreas.Aug;39(6):753-66胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第15頁治療藥品舉例理由/注釋生長抑素類似物(Category2B)奧曲肽蘭瑞肽主要用于控制癥狀;對控制疾病進展作用有限化療藥品鏈脲酶素多柔比星達卡巴嗪5-FU替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)依維莫司(cat2B)細胞毒性化療藥品療效有限聯(lián)合化療鏈脲酶素+多柔比星鏈脲酶素+多柔比星+5-FU針對肝臟治療(Category2B)動脈栓塞栓塞化療(射頻消融,冷凍療法,微波)可能是肝轉(zhuǎn)移病灶為主患者姑息性治療一個選擇

廣泛期治療（NCCN推薦）局部無法切除疾病伴或不伴遠處轉(zhuǎn)移*除特殊說明外，全部證據(jù)級別為2A級NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Neuroendocrinetumors.V.1..胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第16頁●

細胞毒性藥品治療對低增殖GEP-NETs腫瘤治療價值有限●

當(dāng)前慣用化療藥品有以下藥品：–鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%），–替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%）。–分化差腫瘤（WHO分級3級）最常應(yīng)用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙 （緩解率約40-60%），通常緩解期較短?！?/p>

1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到ORR，被FDA同意用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤化療，未在中國上市?！?/p>

之后未有化療藥品同意用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Oberg,AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7化療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第17頁20例患者接收FOLFIRI雙周方案主要觀察終點：6個月無進展率胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第18頁6個月無進展率80%，24個月總生存率65%，中位PFS9.1月，3~4度血液性毒性5例患者25%胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第19頁胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第20頁20例患者入組，19例完成治療并可評價療效13例患者（68%）取得影像學(xué)SD，3例（16%）PD,3例不能評價4例患者(21%)在>12m維持SD中位PFS9.9m，OS36.5m毒性反應(yīng)主要是腹瀉、疲乏卡培他濱安全可耐受，為卡培他濱聯(lián)合其它藥品治療提供了理論基礎(chǔ)胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第21頁胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第22頁30例患者入組卡培他濱750mg/m22/日d1~14，替莫唑胺200mg/m2d10~1428天ORR70%(21)胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第23頁PFS18m2yOS92%胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第24頁胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第25頁胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第26頁胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第27頁年—年，25例患者入組一線治療失敗后PDEC取得71%客觀有效及穩(wěn)定率胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第28頁替莫唑胺可作為PDEC二線選擇胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第29頁●

生長抑素類似物和α-干擾素已被證實能夠有效控制因為激素產(chǎn)生和釋放引發(fā)相關(guān)臨床綜合征（類癌綜合征，VIP瘤和胰高血糖素綜合征）●

這類藥品用于無功效性腫瘤仍有爭議，但PROMID研究提醒，生長抑素 類似物對功效性和無功效性腫瘤都有抗增殖效應(yīng)●

對生長抑素類似物和α-干擾素其中一個藥品耐藥患者，應(yīng)用生長抑 素類似物聯(lián)合α-干擾素依然有效，α-干擾素能夠上調(diào)生長抑素2型受 體數(shù)量。Oberg,AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7生物治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第30頁PROMID研究：長期有效奧曲肽VS撫慰劑評價奧曲肽LAR抗腫瘤作用隨機、雙盲、前瞻、撫慰劑對照Ⅲ期臨床試驗-年，在德國18個研究中心開展計劃入組162例患者，有85例接收了治療(n=42奧曲肽LAR;n=43placebo）胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第31頁PROMID研究：長期有效奧曲肽vs.撫慰劑

主要終點?至疾病進展時間次要終點?總生存期

?癥狀控制率

?生化指標(biāo)緩解率

?生活質(zhì)量

?不良事件RinkeAetal.JClinOncol;27:4656–4663.OctreotideLAR

30mg(n=42)every28daysPlacebo(n=43) every28days無法手術(shù)治愈分化良好轉(zhuǎn)移性中腸NETs(n=85). IIIB期胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第32頁PROMID研究：主要終點（至疾病進展時間）061218243036424854606672780.21.0––Placebo,(n=43)––OctreotideLAR(n=42)HR=0.34P=0.000072Median:

6.0 months0

Median:14.3months

Timesincerandomallocation(months)HR=HazardRatio RinkeAetal.JClinOncol;27:4656–4663.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第33頁06121824303642485460667278PROMID研究：次要終點（總生存期）

1.0 0.8 0.6

––Placebo––OctreotideLAR HR=0.81

P=0.770.40.2 0

Timesincerandomallocation(months) RinkeAetal.JClinOncol;27:4656–4663.Patients(proportion)胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第34頁PROMID研究:TTP預(yù)測原因

符合以下情況患治療效果佳肝臟腫瘤負荷﹤10%(p﹤0.0009)

奧曲肽LAR與撫慰劑相比是否獲益與以下原因無關(guān)NETs是否含有功效CgA是否升高推薦長期有效奧曲肽用于初治肝臟腫瘤負荷較低分化良好轉(zhuǎn)移性中腸起源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第35頁GEP-NEN靶向治療抗血管生成治療舒尼替尼貝伐單抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路替西羅莫司依維莫司胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第36頁舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤歷程舒尼替尼●

舒尼替尼是口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包含VEGFR-1,-2和-3,PDGFR-a和b,KIT,FLT3,CSF-1R和RET1,2非臨床研究●

在RIP1-Tag2胰腺島細胞癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,舒尼替尼:–減低腫瘤負荷并提升生存3–

降低內(nèi)皮細胞群(抑制VEGFR)4–降低周細胞覆蓋(抑制PDGFR)4I期臨床試驗●

舒尼替尼治療實體瘤I期臨床試驗中包含4例非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者,5誘導(dǎo)1例確認緩解和1例微效緩解/疾病穩(wěn)定II期臨床試驗●

一項開放性，多中心研究，舒尼替尼(50mg/天4/2)治療66例晚期胰腺NET6患者，產(chǎn)生16.7%PR,56.1%SD≥6月和中位TTP7.7月

1.PfizerInc.dataonfile.2.MendelDB,etal.ClinCancerRes.;9:327–37.3.PietrasK,HanahanD.JClinOncol.;23:939–52.4.YaoV,etal.EORTC-NCI-AACR,Prague,,Abstract78. 5.FaivreS,etal.JClinOncol.;24:25–35.6.KulkeMH,etal.JClinOncol.;26:3403–10.蘋果酸舒尼替尼在中國還未同意用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第37頁I期研究:舒尼替尼抗腫瘤活性●

計算機斷層掃描(CT)顯示，腹膜轉(zhuǎn)移直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者經(jīng)舒尼替尼治療后出現(xiàn)客觀緩解（連續(xù)21周）●

抗腫瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中進行深入研究FaivreS,etal.JClinOncol.;24(1):25–35胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第38頁II期研究:舒尼替尼治療晚期NEN●

目標(biāo)–評價舒尼替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包含胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和 非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即類癌）安全性和療效●

試驗設(shè)計–開放性，雙隊列，平行設(shè)計

?天天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周–主要研究終點

?客觀緩解率(ORR)–假如緩解率≥15%，每個隊列患者數(shù)由38例擴大到63例

KulkeMH,etal.JClinOncol.;26(20):3403–3410.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第39頁II期研究:至腫瘤進展時間類癌(n=41)中位TTP:10.2月95%CI:9.2to17.4胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=66)中位TTP:7.7月95%CI:6.5to12.5時間(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.;26(20):3403–3410.02468101214161820100 90 80 70 60 50 40 30 20 100胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第40頁類癌(n=41)中位OS:25.3月95%CI:18.4toNA胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=66)中位OS還未到達時間(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.;26(20):3403–3410.02468101214161820222426283032

II期研究:總生存期100 90 80 70 6050403020100胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第41頁II期研究:結(jié)論●

舒尼替尼在晚期NET患者中有抗腫瘤活性●

在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中ORR(16.7%)高于類癌患者(2.4%)●

最常見治療相關(guān)性毒性為全身性（疲勞和食欲減退）或胃腸道（腹瀉和惡心）●

基于上述發(fā)覺，舒尼替尼進行3期隨機方案研究KulkeMH,etal.JClinOncol.;26(20):3403–3410.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第42頁Ⅲ期研究：舒尼替尼治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤療效和安全性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第43頁隨機化入組標(biāo)準(zhǔn)?分化良好惡性神經(jīng)內(nèi) 分泌腫瘤(CDD)*III期研究:隨機，雙盲研究設(shè)計

A組

舒尼替尼37.5mg/天口服,連續(xù)用藥1:1主要研究終點:PFSRaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.

?在過去12個月中疾病進 展

?不適合根治性治療

地域分層均衡

?歐洲,亞洲,

美國/澳大利亞

N=340 (計劃)*最正確支持治療.允許應(yīng)用生長抑素類似物既往舒尼替尼每日劑量:EscudierB,etal.JClinOncol;27:4068–75GeorgeS,etal.EurJCancer;45:1959–68BarriosCH,etal.EurJCancerSuppl;7:429次要研究終點:OS,ORR,t至腫瘤緩解時間(TTR),緩解期,安全性,患者匯報結(jié)果B組撫慰劑*

試驗關(guān)閉后(因為死亡、嚴(yán)重不良事件和

PFS差異),患者能夠開放性進入舒尼 替尼組治療 試驗NCT00443534或NCT00428220胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第44頁人口學(xué)特征和基線特征●

自2007年6月至年4月供入組171例患者舒尼替尼

(n=86)

撫慰劑(n=85)中位年紀(jì)(范圍),歲≥65歲,n(%)56(25–84)22(26)57(26–78)23(27)性別,n(%)男性女性42(49)44(51)40(47)45(53)ECOG狀態(tài)評分,n(%)01253(62)33(38) 041(48)43(51)1(1.2)*種族,n(%)白人亞裔其它/不確定?48(56)13(15)25(29)53(62)10(12)22(26)*方案違反?依據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)，不是每一個參加國家都需要常規(guī)搜集種族資料RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第45頁基線腫瘤特征舒尼替尼

(n=86)

撫慰劑(n=85)腫瘤功效性,n(%)*非功效性功效性 胃泌素瘤 胰高血糖素 胰島素瘤

VIP瘤 生長抑素瘤 其它 未確定42(49) 9(10) 3(3) 2(2) 0 1(1)10(12)19(22)44(52)10(12) 2(2) 2(2) 2(2) 0 5(6)20(24)Ki-67指數(shù)有Ki-67指數(shù)匯報患者,n(%)

≤2% >2–5% >5–10% >10%

36 7(19)16(44) 5(14) 8(22)

36 6(17)14(39)10(28) 6(17)*腫瘤功效性由研究者匯報RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第46頁基線疾病特征舒尼替尼

(n=86)

撫慰劑(n=85)中位(范圍)自疾病診療時間,年*2.4(0.1–25.6)3.2(0.1–21.3)遠處轉(zhuǎn)移,n(%)患者任何部位(包含肝)

肝外轉(zhuǎn)移82(95)21(24)80(94)34(40)病灶數(shù)目,n(%)患者1個病灶2個病灶≥3個病灶未匯報30(35)31(36)24(28) 1(1)23(27)26(31)35(41) 1(1)*N=每組85例RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第47頁既往治療和伴隨生長抑素類似物（SSA）應(yīng)用*包含了在第一次服用試驗藥品之前接收SSAs（主要為奧曲肽，醋酸奧曲肽和蘭瑞肽）患者，不論在之后是否繼續(xù)連續(xù)接收SSAs治療直至研究中.RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.舒尼替尼

(n=86)撫慰劑(n=85)既往治療,n(%)

手術(shù) 放射治療 化療栓塞 射頻消融 經(jīng)皮無水酒精注射

SSA既往系統(tǒng)治療n(%)

任何治療 鏈脲霉素 蒽環(huán)類藥品 氟脲嘧啶伴隨應(yīng)用SSA治療,n(%)

研究開始前應(yīng)用并連續(xù)應(yīng)用 在研究過程中開始應(yīng)用76(88.4) 9(10.5) 7(8.1) 3(3.5) 1(1.2)21(24.4)57(66.3)24(27.9)27(31.4)20(23.3)17(20.5)15(18.1) 2(2.4)77(90.6)12(14.1)14(16.5) 6(7.1) 2(2.4)19(22.4)61(71.8)28(32.9)35(41.2)25(29.4)18(22.0)12(14.6) 6(7.3)胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第48頁患者百分比無進展生存期(主要研究終點)1.00.2 0051015202586391940085287210Numberatrisk舒尼替尼撫慰劑時間(月)舒尼替尼撫慰劑中位PFS11.4月(95%CI7.4,19.8)5.5月(95%CI3.6,7.4)HR=0.42(95%CI0.26,0.66)P<0.001RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第49頁

總生存期*100 80 60 40200051015202586603816308561331230Numberatrisk舒尼替尼撫慰劑時間(月)舒尼替尼撫慰劑HR=0.41(95%CI0.19,0.89)P=0.02*在數(shù)據(jù)關(guān)閉后仍繼續(xù)監(jiān)測總生存期數(shù)據(jù)

RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第50頁RECIST標(biāo)準(zhǔn)客觀緩解率應(yīng)用RECIST1.1評價腫瘤緩解情況客觀緩解率=完全緩解+部分緩解RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.

索坦(n=86)撫慰劑

(n=85)腫瘤最正確緩解,n(%)

完全緩解 部分緩解 穩(wěn)定 進展 未評效客觀緩解率(95%CI)

治療差異雙側(cè)p值中位緩解連續(xù)時間，月

2(2) 6(7) 54(63) 12(14) 12(14)9.3(3.2,15.4) 0.007 0.9–15.0+

0 051(60)23(27)11(13) 0 –胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第51頁接收舒尼替尼治療完全緩解患者年12月

年5月NiccoliP,etal.PresentedatASCO,Abstractno.4000.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第52頁索坦療效亞組分析012風(fēng)險比傾向舒尼替尼傾向于撫慰劑*包含全部試驗之前和/或同時接收生長抑素類似物治療患者RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.N風(fēng)險比(95%CI)

全部患者 年紀(jì)<65歲 年紀(jì)≥65歲 白人 非白人 男性 女性

ECOGPS0 ECOGPS1/2

≤2病灶 ≥3病灶 肝外遠處轉(zhuǎn)移疾病 局部性疾病 未應(yīng)用過生長激素類似物

*應(yīng)用過生長激素類似物既往應(yīng)用過0或1個系統(tǒng)治療方案 應(yīng)用過≥2系統(tǒng)治療方案 無功效性腫瘤 功效性腫瘤

Ki-67≤5% Ki-67>5%

自診療時間<3年 自診療時間≥3年171126 45101 70 82 89 94 77112 59 55114103 68121 50 86 46 43 29 89 82

0.42(0.26,0.66) 0.47(0.28,0.79) 0.22(0.07,0.70) 0.49(0.26,0.92) 0.35(0.18,0.70)0.37(0.20,0.701) 0.48(0.24,0.94) 0.40(0.22,0.74) 0.45(0.22,0.94) 0.44(0.24,0.77) 0.43(0.20,0.94) 0.54(0.24,1.17) 0.41(0.23,0.74) 0.41(0.22,0.75) 0.43(0.21,0.89) 0.33(0.19,0.59) 0.61(0.27,1.37) 0.26(0.13,0.54) 0.75(0.30,1.84) 0.38(0.16,0.92) 0.63(0.24,1.71) 0.43(0.24,0.79) 0.29(0.13,0.66)胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第53頁最常見全部原因不良事件每組≥20%患者發(fā)生所有級別不良事件,n(%)腹瀉惡心衰弱嘔吐疲勞發(fā)色改變中性粒細胞降低腹部疼痛高血壓HFS食欲減退口腔炎味覺障礙鼻衄便秘舒尼替尼

(n=83) 49(59) 37(45) 28(34) 28(34) 27(32) 24(29) 24(29) 23(28) 22(26) 19(23) 18(22) 18(22) 17(20) 17(20) 12(14)

撫慰劑(n=82) 32(39) 24(29) 22(27) 25(30) 22(27) 1(1) 3(4) 26(32) 4(5) 2(2) 17(21) 2(2) 4(5) 4(5) 16(20)RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第54頁最常見3級以上不良事件每組中≥4例患者發(fā)生全部原因3/4級不良事件n(%)舒尼替尼

(N=83)

撫慰劑(N=82)患者經(jīng)歷3/4級不良事件41(49)36(44)中性粒細胞降低高血壓手足綜合癥白細胞降低腹瀉衰弱疲勞腹部疼痛低血糖背部疼痛10(12) 8(10) 5(6) 5(6) 4(5) 4(5) 4(5) 4(5) 4(5) 0

0 1(1) 0 0 2(2) 3(4) 7(8)8(10) 1(1) 4(5)5級不良事件患者經(jīng)歷5級事件,n(%)4(4.8)6(7.3)治療相關(guān)事件,n(%)治療相關(guān)事件性質(zhì)1(1.2)

心衰1(1.2)

脫水NiccoliP,etal.PresentedatASCO,Abstractno.4000.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第55頁III期研究結(jié)論●

進展性，分化良好胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤接收舒尼替尼37.5mg/天連續(xù)治療(vs.撫慰劑):–顯著提高PFS:11.4vs.5.5月,HR0.42,P<0.001–提升總生存期:HR0.41,P=0.02–臨床顯著增加緩解率:9.3%vs0%,P=0.007●

在全部亞組中均見到有臨床意義PFS提升●

舒尼替尼不良事件是可耐受，能夠經(jīng)過中止藥品/減量和/或標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療處理不良事件–最常見不良事件與既往舒尼替尼試驗相一致1,2–兩組衰弱，嘔吐和疲勞發(fā)生率相同3●

上述數(shù)據(jù)支持舒尼替尼在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床安全性和療效

1.FaivreS,etal.JClinOncol.;24:25–35. 2.KulkeMH,etal.JClinOncol.;26:3403–10.3.RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第56頁胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第57頁貝伐+奧曲肽組4例（18%）PR，17例(77%)SD,1例（5%）PD干擾素+奧曲肽組0例PR，15例（68%）SD，6例（27%）PD胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第58頁晚期，分化良好或中等，伴預(yù)后不良NET:進展性疾病或奧曲肽治療無效類癌綜合癥或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或轉(zhuǎn)移性胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

(N=283)

奧曲肽+貝伐單抗奧曲肽+干擾素-2αSWOG-S0518隨機開放III期臨床研究●●主要終點:無進展生存期次要終點:總生存期,至治療失敗時間,客觀緩解率,安全性

http://clinicaltri/ct2/show/NCT00569127?term=NCT00569127&rank=1隨機化胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第59頁

索拉非尼Ⅱ期研究●

93例分化良好或中等類癌或胰腺NET患者接收索拉非尼400mgBID●

Ki-67與反應(yīng)率相關(guān)(<2%RR0,>2%RR22%)●

2/3患者因疾病進展以外原因停藥(毒性)胰腺NET(N=35)類癌(N=42)部分緩解(%)微緩解(%)6月無進展生存率(%)無進展生存期(月)11147211.9

7 7 58 7.8Hobday,TJ,etal.ProcASCO,abstract4504.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第60頁Pazopanib作用機制酶親和力譜

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-α

PDGFR-β

c-KitKiapp(nM)

15 8 10 30 14 2.4●

一個針對靶點VEGFR,PDGFR,

和c-Kit口服抗血管生成抑制劑●

在2期臨床研究中顯示對晚期腎癌 有一定療效1HutsonTE,etal.JClinOncol.;25(suppl):18S:5031.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第61頁PazopanibII期試驗設(shè)計

Pazopanib800mg/天+

奧曲肽

Pazopanib800mg/天+

奧曲肽

Yes1of20CR/PR? No Yes3of2