血小板糖蛋白第1頁/共40頁目前指南要求第2頁/共40頁目前指南要求第3頁/共40頁問題、困惑與挑戰(zhàn)

靜脈溶栓后再閉塞問題rt-PA靜脈溶栓是目前治療AIS的金標準，但再通率僅約46%，其中14%～34%發(fā)生再閉塞，再閉塞往往發(fā)生在溶栓后65min左右，原因可能是部分再通后遺留的局部栓子、內(nèi)皮損傷，甚至溶栓藥物本身所誘發(fā)的血小板活化聚集等。第4頁/共40頁問題、困惑與挑戰(zhàn)

大量不能靜脈溶栓的病人

目前急性缺血性卒中(acuteischemicstroke，AIS)早期血管開通方法主要是藥物治療(靜脈溶栓)，但由于嚴格的時間窗限制(<4.5h)，如合并大動脈閉塞再通率更低(13%~18%)，能夠從此項治療中獲益的患者不到3%，治療效果并不令人滿意。第5頁/共40頁問題、困惑與挑戰(zhàn)

血管內(nèi)治療再閉塞的問題

為了彌補這一短板，“動靜脈橋接治療”在近幾年逐漸發(fā)展并成熟起來。它主要是利用支架網(wǎng)眼對殘余血栓有一定的附著固定作用，進行反復拉取血栓，而起到清除血栓及恢復血流的效果。在這個過程中，支架難免對血管內(nèi)壁產(chǎn)生剪切力等損傷，加之血栓分解或血管內(nèi)皮損傷后脂質核心暴露加重血小板聚集等情況出現(xiàn)，容易出現(xiàn)前向血流緩慢或者血管復通后二次閉塞等情況。第6頁/共40頁問題、困惑與挑戰(zhàn)進展性卒中的問題

進展性卒中（strokeinprogression，SIP）是AIS的一種特殊類型，其概念和定義尚無統(tǒng)一標準，多數(shù)學者將其定義為缺血性卒中發(fā)病6h至1周，雖經(jīng)積極干預，但神經(jīng)功能缺損癥狀和體征仍逐漸進展或呈階梯狀加重。第7頁/共40頁急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015

中國卒中學會，中國卒中學會神經(jīng)介入分會，中華預防醫(yī)學會卒中預防與控制專業(yè)委員會介入學組有機械取栓指征時應盡快實施（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。有靜脈溶栓指征時，機械取栓不應妨礙靜脈溶栓，靜脈溶栓也不能延誤機械取栓（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。機械取栓時，建議就診到股動脈穿刺的時間在60～90min，就診到血管再通的時間在90～120min（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）。優(yōu)先使用支架取栓裝置進行機械取栓（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）；可酌情使用當?shù)蒯t(yī)療機構批準的其他取栓或抽吸取栓裝置（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。機械取栓后，再通血管存在顯著的狹窄，建議密切觀察，如TICI分級<2b級，建議行血管內(nèi)成形術（球囊擴張和（或）支架置入術）（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）。第8頁/共40頁急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015

中國卒中學會，中國卒中學會神經(jīng)介入分會，中華預防醫(yī)學會卒中預防與控制專業(yè)委員會介入學組血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑可減少和治療血管閉塞機械開通后的再閉塞，但最佳劑量和灌注速率尚不確定，安全性和有效性需進一步臨床試驗證實。抗血小板治療前應復查頭顱CT排除出血，抗血小板藥物應在溶栓24h后開始使用（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。血管閉塞機械取栓后，可于術后開始常規(guī)給予持續(xù)抗血小板治療。對阿司匹林不耐受者，可以考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物治療（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）。第9頁/共40頁新型抗血小板藥物——GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑新型抗血小板藥物——GPⅡb/Ⅲa受體拮GPⅡb/Ⅲa受體的研究始于1974年，Nurden和Caen發(fā)現(xiàn)由血小板聚集障礙所致的血小板無力癥，其主要分子機制為血小板膜缺失GPⅡb/Ⅲa受體。GPⅡb/Ⅲa受體是黏附分子中整合素家族的一種，含兩個結合位點，一個識別RGD序列（即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸），另一個識別KGD序列（半胱氨酸-賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-色氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸，賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸是其功能序列）。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體與Fg等黏附蛋白的結合，是血小板聚集不可缺少的最終共同途徑，在止血或血栓形成中發(fā)揮重要作用。因此，抗GPⅡb/Ⅲa受體可直接抑制血小板活性，進而達到有效抑制血栓形成的作用。第10頁/共40頁新型抗血小板藥物——GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑目前文獻報道的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑包括兩大類：（1）自然界存在的肽拮抗劑，例如蝮蛇毒素等，主要從蝰蛇和鼓腹巨蝰的毒液中提取，目前尚未應用于臨床。（2）人工合成的拮抗劑，主要包括3類：①單克隆抗體，如阿昔單抗；②肽類拮抗劑，如埃替非巴肽；③非肽類拮抗劑，如替羅非班、拉米非班等。第11頁/共40頁新型抗血小板藥物——GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阿昔單抗是Fab（antigenbindingfragments）片段的重組體，半衰期只有10～30min[6-8]，數(shù)分鐘起效，是GPⅡb/Ⅲa受體的不可逆結合劑，停藥后血小板功能不能馬上恢復。阿昔單抗還可以通過免疫復合物激活補體，損傷血小板，因而使用阿昔單抗的患者易于發(fā)生出血風險，且不能單純通過停藥而得到改善。第12頁/共40頁新型抗血小板藥物——GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

埃替非巴肽

是一種人工合成的環(huán)狀七肽，活性基團為KGD序列，相對于阿昔單抗，其GPⅡb/Ⅲa的結合更強，具有更強的定向性和特異性，但埃替非巴肽具有免疫原性，可以通過激活補體損傷血小板。第13頁/共40頁新型抗血小板藥物——GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班是目前國內(nèi)唯一可供使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，是一種非肽類酪氨酸，由解聚多肽衍生而來[6]，結構與RGD序列相仿。替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體的高選擇結合劑，與GPⅡb/Ⅲa受體可逆性結合，不具有免疫原性，不激活補體損傷血小板，輸注5min即起效，停藥后4h出血時間即恢復正常。相較于傳統(tǒng)抗血小板藥物，替羅非班并不增加癥狀性顱內(nèi)出血（symptomaticintracranialhemorrhage，sICH）的概率，其引起出血的概率比阿昔單抗和埃替非巴肽少。第14頁/共40頁GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS中的臨床應用研究血小板受體抑制劑在不穩(wěn)定缺血事件的應用研究（PlateletReceptorInhibitioninIschemicSyndromeManagementinPatientsLimitedbyUnstableSignsandSymptoms，PRISM-PLUS），冠脈早期快速治療研究（RapidEarlyActionforCoronaryTreatmentISARREACT-2），GPⅡb/Ⅲa

在非ST段抬高性急性冠脈綜合征中的早期應用研究（EarlyGlycoproteinⅡb/Ⅲa

InhibitioninNon-ST-SegmentElevationAcuteCoronarySyndrome，EARLYACS）及一些薈萃研究證實了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在ACS中的有效性及安全性。但是AIS中的作用尚不明確，臨床研究主要集中在以下幾方面。第15頁/共40頁阿昔單抗卒中研究ABESTT-Ⅰ研究（急性卒中）單獨用藥阿昔單抗卒中研究（AbciximabEmergentStrokeTreatmentTrial，ABESTT）Ⅰ中納入385例發(fā)病6h以內(nèi)的卒中患者，實驗組195例接受阿昔單抗治療，sICH率略高于安慰劑組（3.6%vs1%），3個月后MRS評分略優(yōu)于安慰劑組（P=0.33，OR1.2，95%CI0.84～1.70）。第16頁/共40頁阿昔單抗卒中研究ABESTT-Ⅰ研究（急性卒中）ABESTTⅡ研究納入發(fā)病5h內(nèi)的808例患者，阿昔單抗組與對照組3個月良好預后率無明顯差異（32%vs33%，P=0.944），且阿昔單抗組發(fā)病5d內(nèi)致死性顱內(nèi)出血及sICH的發(fā)生率明顯增加（5.5%vs0.5%，P=0.002）。Stead通過分析相關研究，納入474個病例，比較靜脈內(nèi)使用阿昔單抗與安慰劑的差異，得出的數(shù)據(jù)也不支持卒中患者使用阿昔單抗。第17頁/共40頁替羅非班卒中研究（急性卒中）Torgano的替羅非班在急性缺血性卒中的安全性及有效性（StudyofEfficacyofTirofibaninAcuteischemicstroke，SETIS）研究選擇發(fā)病6h內(nèi)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NationalInstitutesofHealthStrokeScale，NIHSS）評分5～25分的150例AIS患者，證實替羅非班相較于阿司匹林并未增加患者顱內(nèi)出血的風險，但也未發(fā)現(xiàn)明顯的有效性，這可能與研究納入的患者癥狀較重且研究包含后循環(huán)梗死的患者有關。第18頁/共40頁替羅非班卒中研究（急性卒中）Siebler進行的替羅非班在急性缺血性卒中的安全性（SafetyofTirofibaninAcuteIschemicStroke，SATIS）研究納入18～80歲，發(fā)病3～22h，NIHSS評分4～18分的260例AIS患者，一組給予替羅非班（0.4μg·kg-1·min-1，泵注30min后，0.1μg·kg-1·min-1維持48h），另一組給予安慰劑（0.9%生理鹽水1ml/h，泵48h），兩組之間出血率無明顯差異，替羅非班組在5個月內(nèi)有更低的死亡率，但發(fā)病2～7dNIHSS評分，遠期MRS評分兩組間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。第19頁/共40頁GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS中的臨床應用薈萃分析2014年Ciccone通過納入4個研究（AbESTTⅠ2000，Adam1998，SETIS2010，AbESTTⅡstudy）1365個患者，除SETIS研究外，其余3個研究（1215例患者）均為阿昔單抗與安慰劑對比，結果顯示阿昔單抗未降低遠期死亡率及致殘率（OR0.97，95%CI0.77～1.22），且提高了sICH（OR4.6，95%CI2.01～10.54）。第20頁/共40頁進展性卒中使用替羅非班研究Philipps的實驗選取在96h內(nèi)NIHSS評分增加大于2分的35例SIP患者給予替羅非班，未發(fā)生嚴重出血，用藥后NIHSS評分較用藥前降低（小血管閉塞vs大血管閉塞，3.4∶0.8，P=0.048）。Martin-Schild納入24例進展性皮質下卒中患者，使用替羅非班后42%患者NIHSS評分較用藥前降低，無sICH發(fā)生。證實了在進展性卒中使用替羅非班的有效性，并且在小血管閉塞時這種有效性可能更加明顯。第21頁/共40頁聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療

rt-PA靜脈溶栓是目前治療AIS的金標準，但再通率僅46%，其中14%～34%發(fā)生再閉塞，再閉塞往往發(fā)生在溶栓后65min左右，原因可能是部分再通后遺留的局部栓子、內(nèi)皮損傷，甚至溶栓藥物本身所誘發(fā)的血小板活化聚集等。理論上溶栓后早期抗血小板治療可以降低再閉塞的發(fā)生率，第22頁/共40頁聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療2012年溶栓聯(lián)合抗血小板治療缺血性卒中（antiplatelettherapyincombinationwithrt-PAthrombolysisinischemicstroke，ARTIS）的隨機雙盲研究，納入642例接受rt-PA（0.9mg/kg）靜脈溶栓的AIS患者，在溶栓后90min內(nèi)分別靜脈給予阿司匹林300mg和安慰劑，實驗組90d預后無明顯改善，出血率顯著增加。第23頁/共40頁聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療Straub早在2004年就報道了19例大腦中動脈閉塞腦梗死溶栓0～1（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI評分0～1級）的卒中患者，使用低劑量rt-PA溶栓后聯(lián)合替羅非班治療后，68%的患者血管再通（TIMI2～3級，用藥后MRI顯示缺血區(qū)域較用藥前明顯減小），血管再通的患者取得了良好的預后，并無sICH的發(fā)生。Seitz納入192例患者聯(lián)合應用低劑量rt-PA與替羅非班，48%的患者取得良好的預后。第24頁/共40頁聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性卒中使用rt-PA聯(lián)合埃替非巴肽治療（thecombinedapproachtolysisutilizing

eptifibatideandrecombinanttissue-typeplasminogenactivatorrt-PA，CLEAR）的研究是第一個隨機雙盲靜脈溶栓聯(lián)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療AIS的研究，納入94例患者，69例患者使用低劑量rt-PA（0.3～0.45mg/kg）與埃替非巴肽聯(lián)合（75μg/kg靜脈推注后，以0.75μg·kg-1·min-1持續(xù)泵注2h治療），25例患者標準治療，聯(lián)合治療組發(fā)生1例sICH，標準治療組發(fā)生2例sICH，雖然此研究未證實溶栓聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的有效性，但證實了埃替非巴肽與rt-PA聯(lián)合應用的安全性。第25頁/共40頁聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療而在隨后進行的急性缺血性卒中使用rt-PA聯(lián)合埃替非巴肽增強治療（TheCombinedApproachtoLysisUtilizingEptifibatideandrt-PAinAcuteIschemicStroke-EnhancedRegimen，CLEAR-ER）（2013）研究納入126例患者，實驗組101例在使用減量（0.6mg/kg）rt-PA靜脈溶栓后早期使用埃替非巴肽（135μg/kg靜脈推注后，以0.75μg·kg-1·min-1持續(xù)泵注2h），49.5%取得良好預后，而對照組25例僅36.0%取得良好預后。后續(xù)研究通過將CLEARER研究與國立神經(jīng)病及中風研究所（NationalInstituteofNeurologicalDiseaseandStroke，NINDS）研究配對，進一步證明rt-PA與埃替非巴肽聯(lián)合治療的有效性[39]。第26頁/共40頁聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療2015年發(fā)表的急性缺血性卒中使用足量rt-PA聯(lián)合埃替非巴肽治療（CLEAR-FullDoseRegimen，CLEARFDR）研究納入27例AIS患者，使用足量rt-PA（0.9mg/kg）靜脈溶栓后聯(lián)合使用埃替非巴肽（135mcg/kg靜脈推注后，以0.75mcg·kg-1·min-1持續(xù)泵注2h），僅1例（3.7%）發(fā)生sICH，17例（63%）患者3個月后MRS評分0～1分或回歸入院前MRS評分，研究證實足量rt-PA靜脈溶栓后早期聯(lián)合使用埃替非巴肽后，不僅未增加sICH的發(fā)生率，而且還增加了患者臨床良好預后率。第27頁/共40頁動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑研究動脈內(nèi)治療對于大血管閉塞性卒中的患者，動脈內(nèi)治療的效果遠優(yōu)于單純靜脈溶栓。但血管內(nèi)治療對血管內(nèi)皮或動脈粥樣硬化斑塊的機械損傷可激活血小板形成血栓，導致再閉塞，發(fā)生率為18%～22%。第28頁/共40頁動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑研究Ries報道在515例顱內(nèi)動脈瘤的患者中48例有血栓形成，42例運用阿昔單抗后，69%患者計算機斷層掃描（computedtomography，CT)中沒有梗死，也無手術附近出血或者再次出血。第29頁/共40頁動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑研究Saedon納入74例頸內(nèi)動脈剝脫術后，出現(xiàn)微栓子征象＞50h的患者，利用經(jīng)顱彩色多普勒超聲（transcranialDopplerultrasound，TCD）檢測頸內(nèi)動脈剝脫術后微栓子征象消失的時間來比較替羅非班與右旋糖酐的效果，替羅非班組僅需23min就能使50%的微栓塞征象消失，研究證實替羅非班能有效抑制頸內(nèi)動脈剝脫術后微栓塞的形成。第30頁/共40頁動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑研究Velat報道在1373例神經(jīng)血管介入的患者中，29例并發(fā)急性腦血管栓塞并且在血管閉塞的1h內(nèi)運用阿昔單抗，其中83%的患者在隨訪中MRS評分小于或等于3分。第31頁/共40頁動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑研究Kim報道了60例AIS患者，在進行動脈內(nèi)溶栓后動脈內(nèi)使用替羅非班（術中根據(jù)血管造影情況使用0.2～1.0mg，后給予替羅非班0.12μg·kg-1·min-1泵注12h），75.1%患者血管狹窄或閉塞得到改善，43.8%血管完全再通，31.3%血管部分再通，3個月后良好預后率達到56.3%，僅1例發(fā)生sICH。第32頁/共40頁動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑研究Seo納入18例Solitaire支架機械取栓失敗的患者給予替羅非班治療，其中17例（94.4%）患者血管再通。2015年《中國急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》中也建議對溶栓、取栓后再閉塞或者急性支架內(nèi)血栓形成的患者，可選擇動脈或靜脈途徑使用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑。第33頁/共40頁小結小結綜上所述，新一代GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（如替羅非班）可與GPⅡb/Ⅲa受體高選擇可逆性結合，且不具有免疫原性，不激活補體，相較于傳統(tǒng)的抗血小板藥物和早期的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（如阿昔單抗），具有起效快、作用強、安全性高等特點，已廣泛應用于ACS等心血管疾病，在AIS中的作用也越來越受到關注。結合本中心300余例替羅非班在AIS臨床應用中顯示出的安全性與有效性，筆者認為替羅非班在AIS的治療中具有良好前景，尤其是對于小血管病變性卒中、進展性卒中及溶栓或取栓后發(fā)生再閉塞的卒中，有待于大樣本多中心隨機試驗的進一步驗證。第34頁/共40頁