血栓形成與抗栓治療第1頁/共46頁

背景據(jù)世界衛(wèi)生組織2001年的報(bào)告，血栓疾病是全球總死亡率第一位的疾病，全人類正面臨著血栓栓塞性疾病的巨大挑戰(zhàn)。血栓栓塞性疾病涉及心血管、神經(jīng)內(nèi)科、腎臟科、骨科、腫瘤等多個(gè)領(lǐng)域。血栓形成或栓塞是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因。沒有血栓就沒有“事件”，抗栓治療是防治“事件”的關(guān)鍵。第2頁/共46頁血栓形成在活體的心腔及血管內(nèi)，血液成分發(fā)生析出、粘集或凝固形成固體質(zhì)塊的過程，稱為血栓形成，所形成的固體質(zhì)塊，稱為血栓。血栓形成包括血小板粘集和血液凝固兩個(gè)基本過程。第3頁/共46頁血栓形成的主要因素1、血管壁改變（內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗栓功能減弱）2、血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）3、血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）第4頁/共46頁1、血管壁改變促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調(diào)節(jié)蛋白減少）血栓動(dòng)脈粥樣硬化血管痙攣血管內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能障礙高血壓ET/NO

第5頁/共46頁2、血液成分改變高纖維蛋白原血癥吸煙、感染血液的可溶性成分（即纖維蛋白原）被激活的血小板血液的細(xì)胞成分（即血小板）血液成分血栓第6頁/共46頁3、血流改變血液粘稠、緩慢、渦流形成高脂血癥高粘血癥脂質(zhì)代謝紊亂血流經(jīng)靜脈瓣后形成渦流血小板粘集形成血栓的頭部血小板粘集形成珊瑚狀的小梁小梁間纖維素網(wǎng)羅大量的紅細(xì)胞，形成混合血栓的體部局部血流停滯形成血栓的尾部第7頁/共46頁血栓形成第8頁/共46頁纖維蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核膠原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羥色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配體thrombospondin組織生長(zhǎng)因子β血小板粘附血小板聚集血小板釋放、分泌血小板凝塊血小板在血栓形成中的作用第9頁/共46頁

血小板的粘附血小板與非血小板表面的粘著需要血小板膜上的糖蛋白(GP)、內(nèi)皮下成分(主要是膠原纖維)及血漿vonWillebrand因子(vWF)的參與。血小板膜上有GPⅠb/Ⅸ、GPⅡb/Ⅲa等多種糖蛋白，其中GPⅠb是參與粘附的主要蛋白。血管損傷后，內(nèi)皮下膠原暴露，vWF首先與膠原纖維結(jié)合，引起vWF變構(gòu)，然后血小板膜上的GPⅠb與變構(gòu)的vWF結(jié)合，從而使血小板粘附于膠原纖維上。第10頁/共46頁

血小板的釋放或分泌血小板受到刺激后將貯存在致密體、α-顆粒或溶酶體內(nèi)的物質(zhì)排出的現(xiàn)象。從致密體釋放的物質(zhì)主要有ADP、ATP、5-羥色胺、Ca2+；從α-顆粒釋放的物質(zhì)主要有β-血小板巨球蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纖維蛋白原、血小板因子Ⅴ(PF5)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等。此外，臨時(shí)合成并即時(shí)釋放的物質(zhì)，如血栓素A2(TXA2)。能引起血小板聚集的因素，多數(shù)能引起血小板釋放反應(yīng)。血小板的粘附、聚集與釋放幾乎同時(shí)發(fā)生。血小板釋放的物質(zhì)可以進(jìn)一步促進(jìn)血小板的活化聚集，加速生理性止血及病理性血栓形成。第11頁/共46頁

血小板的聚集血小板與血小板之間的互相粘著。需要纖維蛋白原、Ca2+及血小板膜上GPⅡb/Ⅲa的參與。在未受刺激的靜息血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa并不能與纖維蛋白原結(jié)合。在致聚劑的激活下，GPⅡb/Ⅲa分子上的纖維蛋白原受體暴露，在Ca2+的作用下纖維蛋白原可與之結(jié)合，從而連接相鄰的血小板，充當(dāng)聚集的橋梁，使血小板聚集成團(tuán)。GPⅡb/Ⅲa也參與粘附反應(yīng)。與GPIb不同的是，GPⅡb/Ⅲa需要在活化的狀態(tài)下才能通過與纖維蛋白原或vWF因子結(jié)合而參與粘附反應(yīng)第12頁/共46頁

血小板的粘附和聚集VonWillebrand因子GpIIb/IIIa復(fù)合物血小板纖維蛋白原纖維蛋白原第13頁/共46頁

血小板的聚集在血小板的膜上存在各種致聚劑的相應(yīng)受體，致聚劑與之結(jié)合后，通常引起血小板內(nèi)第二信使的變化，通過一系列細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程而導(dǎo)致血小板聚集。凡能減低血小板內(nèi)cAMP濃度，提高游離Ca2+濃度的因素，均可促進(jìn)血小板聚集。血小板釋放的TXA2具有強(qiáng)烈的聚集血小板和縮血管作用。血小板內(nèi)無貯存，當(dāng)血小板受到刺激而被激活時(shí)，血小板內(nèi)的磷脂酶A2也被激活，進(jìn)而裂解膜磷脂，游離出花生四烯酸，后者在環(huán)氧化酶的作用下生成前列腺素G2和H2(PGC2和PGH2),并進(jìn)一步在血小板的血栓烷合成酶的催化下合成TXA2。TXA2可降低血小板內(nèi)cAMP的濃度，對(duì)血小板的聚集有正反饋催進(jìn)作用。第14頁/共46頁

血小板的聚集生理性的致聚劑主要有：ADP、凝血酶、TXA2、腎上腺素、5-羥色胺、組胺、膠原等。病理性的致聚劑：細(xì)菌、病毒、免疫復(fù)合物、藥物等。血小板聚集反應(yīng)的形式可因致聚劑的種類和濃度不同而有所差異。例如，低濃度ADP引起的血小板聚集只出現(xiàn)第一聚集時(shí)相，并很快解聚；中等濃度ADP引起的聚集，在第一時(shí)相結(jié)束和解聚不久，又出現(xiàn)不可逆的第二聚集時(shí)相，第二聚集時(shí)相的出現(xiàn)是由于血小板釋放內(nèi)源性ADP所致；高濃度ADP引起的聚集，由于第一聚集時(shí)相和第二聚集時(shí)相相繼發(fā)生，只出現(xiàn)單一的不可逆性聚集。凝血酶所引起的血小板聚集與其相似，也呈劑量依賴方式。第15頁/共46頁血小板在血栓形成中的作用血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板第16頁/共46頁血小板在血栓中的作用血小板參與血栓形成的許多環(huán)節(jié)，在血栓形成過程中起核心作用。1.血小板通過活化、黏附、聚集、釋放等形成白色血栓。2.參與血液凝固激活的血小板為凝血因子提供必需磷脂表面，參與因子X和凝血酶原的激活，促進(jìn)凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，從而促進(jìn)纖維蛋白的形成。第17頁/共46頁

凝血過程凝血過程的三個(gè)期：1.凝血酶原酶復(fù)合物（也稱凝血酶原激活復(fù)合物/凝血活酶）形成期；2.凝血酶形成期；3.纖維蛋白形成期。凝血酶原復(fù)合物凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白第18頁/共46頁

凝血過程

凝血活酶形成期內(nèi)源性凝血途徑

外源性凝血途徑兩者的主要區(qū)別在于啟動(dòng)方式和參與的凝血因子不同。但兩條途徑并不各自完全獨(dú)立，兩條途徑的某些凝血因子可以相互激活。第19頁/共46頁內(nèi)源性及外源性凝血途徑內(nèi)源性(接觸因子)途徑外源性(組織因子)途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237第20頁/共46頁對(duì)傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者無出血傾向?第21頁/共46頁

血栓形成由外源性途徑開始內(nèi)源性途徑外源性途徑DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832第22頁/共46頁

凝血過程啟動(dòng)階段:

由組織因子途徑啟動(dòng)。FVIIa/TF復(fù)合物的形成反饋激活FVII/TF，形成更多的FVIIa/TF。由于TFPI的對(duì)FXa與FVIIa/TF的滅活作用，只能形成少量凝血酶，不足以完成凝血過程。放大階段:少量凝血酶反饋地激活血小板與FXI、FVIII和FV。通過內(nèi)源性途徑促使足量凝血酶生成與纖維蛋白形成。第23頁/共46頁IIa因子在血栓形成中的作用內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48第24頁/共46頁

IIa因子在血栓形成中的作用1.凝血酶激活血小板，引起血小板釋放和聚集?？梢詾槟蜃犹峁┓磻?yīng)表面，是大多數(shù)動(dòng)脈血栓的早期主要環(huán)節(jié)。2.凝血酶激活FVIII和FV。通過內(nèi)源性途徑引發(fā)大量凝血酶形成，從而促進(jìn)大量纖維蛋白生成。第25頁/共46頁血栓形成第26頁/共46頁

血小板與凝血系統(tǒng)在血栓形成中的聯(lián)系動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)血栓均始于內(nèi)皮損傷暴露的組織因子而啟動(dòng)了外源性凝血途徑，隨后生成了少量凝血酶（IIa因子），早期生成的IIa因子局部濃度低，并不直接纖維蛋白原成為纖維蛋白，而是首先通過大量激活血小板，為進(jìn)一步的血栓形成提供平臺(tái)，隨后激活V因子和VIII因子（放大器），最后激活XI因子生成XIa因子。此后，以血小板磷脂表面為反應(yīng)平臺(tái)，XIa因子進(jìn)一步激活I(lǐng)X因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子輔助下大量激活X因子生成Xa，最終，Xa大量激活凝血酶原生成凝血酶。此時(shí)，早期生成的微量IIa經(jīng)過數(shù)級(jí)放大，產(chǎn)生了數(shù)量龐大的IIa因子，迅速大量激活纖維蛋白原為纖維蛋白，最終形成血栓。第27頁/共46頁血小板和凝血系統(tǒng)血小板參與血栓形成的啟動(dòng)血小板黏附、聚集、釋放等形成白色血栓血小板可以為凝血過程提供磷脂表面，促進(jìn)凝血過程凝血酶可以激活大量血小板，使血小板釋放、聚集凝血酶激活FVIII和FV，引發(fā)大量凝血酶形成，促進(jìn)大量纖維蛋白生成，形成纖維蛋白網(wǎng)第28頁/共46頁動(dòng)脈血栓形成高流速、高度依賴血小板（白色血栓）動(dòng)脈

TMPGI2

預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓抗血小板+抗凝治療第29頁/共46頁靜脈血栓形成

靜脈

TMPGI2預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主低流速對(duì)血小板依賴程度很低第30頁/共46頁

血栓的類型動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對(duì)血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對(duì)血小板依賴較低抗凝治療為主第31頁/共46頁◎抗血小板藥◎抗凝血藥◎纖維蛋白溶解藥

溶解血栓抗栓治療抗血栓形成第32頁/共46頁抗血小板藥物環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑(抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP濃度)ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）

血小板纖維蛋白原受體拮抗劑糖蛋白(GP)IIb/IIIa拮抗劑—阿昔單抗、替羅非班等第33頁/共46頁COX(環(huán)氧化酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(纖維蛋白原受體)膠原、凝血酶、TXA2激活TXA2

抗血小板制劑作用模式1.

SchaferAI.AmJMed1996;101:199–209.第34頁/共46頁抑制作用促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第35頁/共46頁抗凝抗凝血系統(tǒng)細(xì)胞抗凝PF3體液抗凝抗凝血酶蛋白C系統(tǒng)組織因子途徑抑制物蛋白Z和蛋白Z依賴的蛋白酶抑制物抑制FIXa，F(xiàn)Xa，F(xiàn)XIa，F(xiàn)XIIa肝素滅活5.8因子、限制活性10因子與血小板結(jié)合、增強(qiáng)纖維蛋白溶解凝血酶血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制FXaca2+抑制TF-Ⅶa復(fù)合物ca2+、磷脂調(diào)節(jié)FXa、FXIa阻止血栓形成第36頁/共46頁抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S第37頁/共46頁外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活

Xa因子與IIa因子是凝血共同途徑VIIaDavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832組織因子第38頁/共46頁肝素類、戊糖及水蛭素抗凝VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa第39頁/共46頁肝素類抗凝藥物抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III第40頁/共46頁分子量5400以上具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用,為分子鏈長(zhǎng)度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長(zhǎng)度第41頁/共46頁