循證醫(yī)學(xué)即使循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)有了好幾百年，但其基本概念形成不過是近一二十年事循證醫(yī)學(xué)是要處理臨床問題最初，循證醫(yī)學(xué)關(guān)注焦點是，對某一特定臨床問題尋找和發(fā)覺最正確定量研究客觀證據(jù)，用于處理該臨床問題這一早期聚焦點意在弱化“將直覺、未經(jīng)系統(tǒng)整理臨床經(jīng)驗和病理生理學(xué)原理作為臨床決議足夠基礎(chǔ)”，強調(diào)“檢驗來自臨床研究證據(jù)”1循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第1頁循證醫(yī)學(xué)以后版本則強調(diào)，單有臨床證據(jù)永遠也不足以作出臨床決議研究證據(jù)本身極少告訴我們應(yīng)該對個體病人作些什么，而是給我們提供了有用信息，使我們能作出更符合這些信息決議臨床醫(yī)師必須結(jié)合病人情況不停尋找和評價證據(jù)，然后對可能得益與風(fēng)險、費用和伴隨各種不便進行權(quán)衡2循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第2頁循證醫(yī)學(xué)概念發(fā)展“Evidence-basedmedicineistheconscientiousandjudicioususeofcurrentbestevidencefromclinicalcareresearchinthemanagementofindividualpatients”.

－SackettDL,etal.BMJ1996;312:71“Evidence-basedmedicineistheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”

－HaynesRB,etal.ACPJournalClub;136:A11

3循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第3頁4循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第4頁循證治療步驟提出臨床要處理問題依據(jù)臨床問題尋找最正確臨床證據(jù)對臨床證據(jù)進行評價依據(jù)治療對象個體情況和現(xiàn)有醫(yī)療條件、備選治療，作出治療決議實施決議后效動態(tài)評定→循證調(diào)整改療決議5循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第5頁臨床問題目標治愈或根治疾病預(yù)防疾病或并發(fā)癥發(fā)生改進癥狀，提升運動耐量和生活質(zhì)量延長壽命循證理由尋找對該病人最適當(dāng)防治伎倆臨床證據(jù)臨床療效安全性經(jīng)濟其它

6循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第6頁臨床問題要處理什么問題：療效？安全性？依從性？費用？檢驗假設(shè)是什么在此基礎(chǔ)上確定研究對象治療伎倆考評指標7循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第7頁尋找臨床證據(jù)：文件檢索意在尋找處理臨床問題最正確證據(jù)不但包含陽性結(jié)果研究，也包含相反結(jié)果研究因為臨床試驗發(fā)起和發(fā)表有不一樣程度偏倚，所以，并非全部臨床問題都能找到最正確證據(jù)注意檢索未發(fā)表證據(jù)醫(yī)學(xué)實踐發(fā)展使得“最正確”證據(jù)都是相對一個稱職臨床醫(yī)師必須從臨床實踐需要出發(fā)，不停尋找和總結(jié)當(dāng)前最正確證據(jù)來指導(dǎo)自己臨床實踐臨床實踐中，也并非全部問題處理都必須有臨床試驗證據(jù)為依據(jù)8循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第8頁治療證據(jù)強度分層

各種起源證據(jù)綜合若干設(shè)計良好大型RCT系統(tǒng)綜述單個大型RCT若干設(shè)計良好較小RCT系統(tǒng)綜述單個小樣本RCT若干設(shè)計良好觀察性研究系統(tǒng)綜述單個觀察性研究生理學(xué)研究來自醫(yī)師非系統(tǒng)性觀察動物研究9循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第9頁循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級水平及依據(jù)推薦分級證據(jù)水平A1a1b1cB2a2b2c3a3bC4D5

治療、預(yù)防、病因證據(jù)RCTs系統(tǒng)綜述單項RCT（95%CI較窄）全或無*隊列研究系統(tǒng)綜述單項隊列研究（包含質(zhì)量較差RCT）（如隨訪率<80%）結(jié)局研究病例對照研究系統(tǒng)綜述單項病例對照研究系列病例分析及質(zhì)量較差病例對照研究沒有分析評價教授意見*即必須滿足以下要求：①現(xiàn)有方法治療均失敗，新療法使部分患者有效（結(jié)核、腦膜炎化學(xué)治療或室顫除顫）；或②用現(xiàn)有方法治療，許多患者無效，新療法無一死亡或治療失?。ㄈ缬们嗝顾刂委熸溓蚓腥荆?0循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第10頁尋找臨床證據(jù)：文件檢索一級證據(jù)起源PubMed（美國）EMBASE（歐洲）漢字科技期刊數(shù)據(jù)庫中國生物醫(yī)學(xué)文件數(shù)據(jù)庫（CBM)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI)萬方數(shù)據(jù)二級起源證據(jù)Cochrane圖書館BestevidenceEvidencebasemedicinereviews11循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第11頁尋找臨床證據(jù)：文件檢索臨床指南美國國立指南數(shù)據(jù)庫（Nationalguidelineclearinghouse)Guidelines(英國）各專業(yè)指南數(shù)據(jù)庫臨床試驗注冊C中國臨床試驗注冊中心12循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第12頁臨床研究證據(jù)評定臨床研究證據(jù)評定目標：識別可靠、有用臨床研究證據(jù)可靠：該研究結(jié)果能反應(yīng)真實療效和安全性（真實性/科學(xué)性）有用：該研究結(jié)果能為所研究臨床問題處理提供有用信息13循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第13頁影響研究研究結(jié)果真實性原因：兩類誤差隨機誤差(Randomerror)：準確性系統(tǒng)誤差（Systemeticerror），偏倚（Bias）：準確性14循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第14頁證據(jù)評定第一步：搞清基本問題先經(jīng)過文件閱讀搞清研究證據(jù)是否切題首先看摘要理出該研究要處理問題檢驗假設(shè)研究對象（定義）考評治療伎倆（定義）考評指標（定義）15循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第15頁RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationNENGLJMED;364:1897BackgroundClinicaltrialshaveestablishedtheefficacyofranibizumabforthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration(AMD).Inaddition,bevacizumabisusedoff-labeltotreatAMD,despitetheabsenceofsimilarsupportingdata.ptemberMethodsInamulticenter,single-blind,noninferioritytrial,werandomlyassigned1208patientswithneovascularAMDtoreceiveintravitrealinjectionsofraniorbevoneitheramonthlyscheduleorasneededwithmonthlyevaluation.Theprimaryoutcomewasthemeanchangeinvisualacuityat1year,withanoninferioritylimitof5lettersontheeyechart.16循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第16頁RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationRESULTBevadministeredmonthlywasequivalenttoraniadministeredmonthly,with8.0and8.5lettersgained,respectively.Bevadministeredasneededwasequivalenttoraniasneeded,with5.9and6.8lettersgained,respectivelyRatesofdeath,MI,andstrokeweresimilarforpatientsreceivingeitherbevorrani(P>0.20)Theproportionofpatientswithserioussystemicadverseevents(primarilyhospitalizations)washigherwithbevthanwithrani(24.1%vs.19.0%;RR1.29;95%CI1.01～1.66)17循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第17頁RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationConclusionsAt1year,bevandranihadequivalenteffectsonvisualacuitywhenadministeredaccordingtothesameschedule.Differencesinratesofseriousadverseeventsrequirefurtherstudy.18循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第18頁RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationCOMMENTRani,theFDA-approvedtreatmentforneovascularAMD,costsapproximately$2,000perdose,whereasbev,theoff-labeltreatment,costsapproximately$50.Thiscostdifference,alongwiththeperceivedclinicalsimilaritiesbetweenthesetwodrugs,hasledtothewidespreaduseofbevintheabsenceoflevelIevidence.TheCATTdatasupportthecontinuedglobaluseofintravitrealbevasaneffective,low-costalternativetoranibizumab19循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第19頁評價第二步：識別誤差誤差能夠產(chǎn)生于臨床研究中任一步驟研究設(shè)計研究實施結(jié)果分析20循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第20頁識別誤差對象納入誤差：病例起源、受試者代表性、診療正確性（診療標準）、抽樣誤差（病例數(shù)）病情自然演變？向眾數(shù)回歸？撫慰劑作用？霍桑效應(yīng)？既往匯報療效怎樣？受試者對治療方案依從性和失訪程度統(tǒng)計分析：ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除及其原因21循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第21頁識別誤差假如設(shè)置了對照組進行比較對照組設(shè)置是否合理（內(nèi)容、方式）？隨機分組方法是否正確（包含實施）？各組間基線特征（影響療效原因）是否可比？各組間合并治療有沒有不一致設(shè)盲是否，設(shè)盲步驟，有沒有破壞及其對結(jié)果影響研究結(jié)果終點指標臨床意義（而且事先設(shè)定）合理優(yōu)效或非劣效界限22循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第22頁對照、隨機分組和盲法

——科學(xué)性評價關(guān)鍵是否按研究目標設(shè)置了正確對照組？撫慰劑對照：意在平衡撫慰劑效應(yīng)陽性對照：意在驗證新治療辦法療效（安全性）是否更加好不一樣劑量對照：確定適當(dāng)劑量范圍23循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第23頁對理想對照組要求

對照組病例除了未接收所考評治療辦法外，其病情特點和預(yù)后原因，以及同時接收其它治療辦法均應(yīng)與治療組病例相同，亦即治療組和對照組應(yīng)均衡可比24循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第24頁對照組設(shè)置方法依據(jù)對照組所接收治療內(nèi)容不一樣，分為空白對照、撫慰劑對照和標準對照依據(jù)臨床療效考評要求和所研究疾病特點，對照組可有不一樣設(shè)置方式25循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第25頁26循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第26頁27循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第27頁28循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第28頁對照、隨機分組和盲法

——科學(xué)性評價關(guān)鍵預(yù)先設(shè)定治療組和對照組之間差異優(yōu)效和非劣效界限，并入選足夠數(shù)量研究對象，確保研究結(jié)果有足夠把握度29循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第29頁對照、隨機分組和盲法

——科學(xué)性評價關(guān)鍵使治療組和對照組均衡可比辦法：隨機化分組隨機化：使受試者進入各組機會相同正確隨機化方法簡單隨機化、區(qū)組隨機化、分層隨機化隨機化隱藏和破壞30循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第30頁什么是隨機化分組？

將全部研究對象隨機分配到治療組和對照組，使每一對象都有同等機會被分配到各組其結(jié)果，是使各種預(yù)后原因（包含已知和未知）均勻地分布于各研究組，從而到達各組均衡可比目標31循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第31頁什么是真正隨機化分組？真正隨機化應(yīng)符合以下標準：醫(yī)生和病人都不能選擇將進入組別醫(yī)生和病人都不能從上一個病人已經(jīng)進入組別推測出下一個病人將進入哪一組依據(jù)日歷上單日進入研究病人分配到治療組，雙日進入對照組病人分配方法，不是真正隨機化分組方法32循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第32頁對照、隨機分組和盲法

——科學(xué)性評價關(guān)鍵降低來自研究人員和受試者主觀偏倚：盲法雙盲、單盲和開放試驗盲法評定終點撫慰劑雙盲雙模擬33循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第33頁GroupsthatcanpotentiallybeblindedinRCTsParticipantsHealthcareprovidersDatacollectorsJudicialassessorsofoutcomesDataanalystsDatasafetyandmonitoringcommitteeManuscriptwritersDEVEREAUXEBM;7:434循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第34頁研究對象、治療內(nèi)容和終點

——科學(xué)性評價主要內(nèi)容是否選擇了正確受試對象？干預(yù)辦法合理性，可行性和依從情況治療結(jié)果：有效性、安全性等治療終點終點指標臨床意義定義（替換終點和硬終點）程度35循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第35頁CAST（心律失常抑制試驗）1989年發(fā)表結(jié)果背景：預(yù)后研究結(jié)果顯示心梗后頻發(fā)室早者遠期預(yù)后不良目標：抑制心梗后頻發(fā)室早可能改進預(yù)后隨機、先開放后雙盲、撫慰劑對照試驗1727例心梗后（6天～2年）頻發(fā)室早者，在先開放階段其早搏能為抗心律失常藥控制者，被隨機分到英卡氨或氟卡氨組（730例）、莫雷西嗪組（272例）和撫慰劑對照組（725例）36循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第36頁

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038037循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第37頁

–.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial38循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第38頁CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrialInpatientswithasymptomaticormildlysymptomaticventriculararrhythmiasafterMI,encainideorflecainidestartedatmeanof15daysafterMIcaused:ExcessivemortalityriskExcessiveriskofdeathfromarrhythmia39循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第39頁CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial結(jié)果治療10個月，英（氟）卡氨組心律失常病死率（4.5%)高于撫慰劑對照組(1.2%)（RR3.6，95%CI1.7～8.5)英（氟）卡氨組總病死率（7.7%)高于撫慰劑對照組(3.0%)。（RR2.5，95%CI1.6～4.5)結(jié)論英（氟）卡氨不應(yīng)該用于心梗后室性心律失常治療，不論其心律失常是否伴有癥狀，即使這些藥品在開始服用時能有效地抑制室性心律失常40循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第40頁41循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第41頁42循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第42頁使用“替換終點”危險性

治療疾病替換終點硬終點英(氟)卡胺心梗后頻發(fā)室早降低室性早搏猝死↑氨力農(nóng)急性心力衰竭改進血流動力學(xué)病死率↑短效硝苯地平原發(fā)性高血壓有效降壓心梗增多43循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第43頁臨床效果大小相對危險度（RR）相對危險度降低（RRR）絕對危險度（AR）和絕對危險度降低（ARR）需要治療病人數(shù)（NNT）44循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第44頁可靠統(tǒng)計分析

——識別研究結(jié)論真實性主要步驟治療作用準確性預(yù)計和足夠病例數(shù)治療組和對照組可比性基線可比性合并治療可比性方案依從性亞組結(jié)果價值45循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第45頁臨床統(tǒng)計分析主要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWashingtonhad2.4litersofblooddrainedfromhiminthe15hourspriortohisdeath:hehadbeensufferingfromafever,sorethroatandrespiratorydifficultiesfor24hours.SomehavestatedthatinthiswayWashingtonwasmurdered.46循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第46頁治療作用準確性預(yù)計：可信限什么是可信限？因為不可能讓全部該病患者都來接收同一臨床試驗，所以，治療總體效果不可能準確得知所能得到，是由其中某一部分含有代表性病人樣本經(jīng)過嚴格臨床試驗所提供療效預(yù)計值，即“點上預(yù)計值”，總體真正療效值應(yīng)位于該點附近依據(jù)所研究樣本結(jié)果，能夠計算出一個區(qū)間,總體真正效果有95%可能位于這一區(qū)間內(nèi)，這一區(qū)間稱為95%可信區(qū)間，或95%可信限47循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第47頁治療作用準確性預(yù)計：可信限95％可信限含義真正療效（如RRR）有95％機會位于此范圍內(nèi)。或者，假如進行100次類似臨床試驗，其中有95次試驗95％Cis中會包含總體真正療效值RRRCI預(yù)計CI=RRR±2SE依據(jù)P值預(yù)計:如P=0.05,則RRR95%CI下限為0，不能排除治療沒有作用可能。如P值＜0.05,則RRR95%可信限下限＞048循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第48頁治療作用準確性預(yù)計：可信限95%可信限計算:95%CI=RRR±2SE(標準誤)依據(jù)P值預(yù)計如P=0.05,則RRR95%CI下限為0，不能排除治療沒有作用可能。如P＜0.05,則RRR95%CI下限>0。49循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第49頁治療作用準確性預(yù)計：可信限可信限比P值更有用，因為它能告訴我們相關(guān)研究結(jié)果論證強度,而P值僅對無效假設(shè)進行檢驗臨床試驗樣本量越大，可信限越窄，越能夠相信所觀察得到療效值（如RRR）靠近真正療效50循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第50頁治療作用準確性預(yù)計：可信限一項臨床試驗將200例病人隨機分入治療組和對照組，每組各100例隨防結(jié)果對照組死亡20例，治療組死亡15例對RRR點上預(yù)計為25％。計算得到RRR95%CI為－38％至＋59％表示總體真正治療效果有95％可能是在“接收新療法病人較對照組病人病死率高38％”至“接收新療法病人較對照組病死率低59％”這一范圍內(nèi)顯然，這一結(jié)果對醫(yī)師決定是否要給予病人以新療法毫無幫助51循證醫(yī)學(xué)進展心血管病治療第51頁治療作用準確性預(yù)計：可信限如上述研究中每組病例數(shù)為各1000例而所觀察到病死率與上例中相同，即對照組死亡200例，而治療組死亡150例一樣，RRR點上預(yù)計為