膽固醇代謝和動脈粥樣硬化第1頁/共70頁血中LDL-C增高是動脈粥樣硬化的重要因素血脂的正常水平調整血脂的方法他丁類藥物的應用中的問題第2頁/共70頁

構成人體的必需物質

細胞的基本成分

葡萄糖：能量的供給物質。

蛋白質：構成細胞的基本成分。

脂類:儲存能量

保護機體

構成細胞

促進脂溶性維生素吸收

第3頁/共70頁【脂類組成成分】脂類中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸第4頁/共70頁

人體內的膽固醇太重要了膽固醇：細胞膜的基本成分：尤其對于大腦，身體25%的膽固醇在大腦中。膽汁酸：是膽汁的主要原料，用于消化脂肪。類固醇激素：雌激素、孕激素、腎上腺皮質激素維生素D

第5頁/共70頁

膽固醇的來源

膽固醇主要來自人體自身的合成，占人體總膽固醇的70%以上。食物中的膽固醇是次要補充，僅占25%、相當于一個完全被吸收的雞蛋的量。

第6頁/共70頁【脂蛋白和載脂蛋白】脂蛋白：主要是由脂類（膽固醇、甘油三酯、磷脂)和蛋白質組成,是在血液中運輸脂類的主要方式。絕大多數(shù)是在肝臟和小腸組織中合成,并主要經(jīng)肝臟進行分解代謝。載脂蛋白：位于脂蛋白中的蛋白質稱為載脂蛋白(Apo).載脂蛋白能介導脂蛋白與細胞膜上的脂蛋白受體結合并使脂類被攝入細胞內進行分解代謝。

第7頁/共70頁LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm【富含膽固醇的脂蛋白】TGCEFCApoPL第8頁/共70頁【脂蛋白的生理功能】LDL低密度脂蛋白轉運膽固醇到肝外組織細胞HDL高密度脂蛋白將膽固醇從周圍組織轉運到肝臟CM乳糜微粒將食物中的TG從小腸轉運到肝臟VLDL極低密度脂蛋白轉運內源性TG到脂肪及肌肉組織第9頁/共70頁

血液中的膽固醇-不一樣的煙火

甘油三酯乳糜微粒運輸外源性甘油三酯膽固醇

總膽固醇（TC）

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)

主要作用是將肝臟中膽固醇通過血液轉運送到外周組織。氧化的LDL-C是動脈粥樣硬化的危險因素之一。

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)主要作用是將肝臟以外組織中的膽固醇通過血液轉運到肝臟進行分解代謝。第10頁/共70頁

脂蛋白的家族成員總膽固醇甘油三酯乳糜微粒與心腦血管疾病有一定關系血漿中所含膽固醇的總和LDL-C低密度脂蛋白膽固醇惡魔“壞”膽固醇，促進血管阻塞，是導致心腦血管疾病的“元兇”HDL-C天使“好”膽固醇，可阻止血管阻塞高密度脂蛋白膽固醇AHA.

/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp第11頁/共70頁第12頁/共70頁第13頁/共70頁第14頁/共70頁O2-

O2-多不飽和脂肪酸

雙鏈斷裂

ApoB氧化共軛雙烯修改LDL表面結構交聯(lián)LDL不再被LDL-R識別

轉而被SR-AI受體識別Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792【什么是ox-LDL?

】第15頁/共70頁“壞”膽固醇是如何引起動脈粥樣硬化的？動脈粥樣硬化是一種累及全身大、中動脈的、慢性進展的過程，長期管理膽固醇，可以延緩其進展，降低動脈粥樣硬化性心血管病的風險動脈粥樣硬化斑塊“壞”膽固醇LDL-C沉積斑塊破裂，血栓阻塞血管心肌梗死Am

J

cardiol.1998;

82(suppl

10A):

23S-27S.AHA.

/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp第16頁/共70頁第17頁/共70頁纖維帽脂質內核【動脈粥樣硬化斑塊的結構】第18頁/共70頁【動脈粥樣硬化的形成】第19頁/共70頁【膽固醇是CHD發(fā)病的最重要危險因素】

對兔喂飼高膽固醇食物可在短時間內誘發(fā)動脈粥樣硬化，并引起心肌缺血和心肌梗死。

LDL受體或載脂蛋白基因突變或缺失，可引起嚴重的血漿膽固醇升高，伴隨出現(xiàn)嚴重的動脈粥樣硬化。

重度血漿膽固醇濃度升高的患者如純合子型家族性高膽固醇血癥可在青少年時期就出現(xiàn)嚴重的冠狀動脈粥樣硬化,反復發(fā)生心肌梗死。

大量的臨床流行病學資料都一致證明,人群中血漿膽固醇水平與冠心病發(fā)病和死亡率呈明顯正相關。

積極降低血漿膽固醇濃度無論是對已患冠心病或是對無冠心病者都可預防冠脈事件（急性心肌梗死、心絞痛發(fā)作、冠脈猝死）的發(fā)生。

臨床研究采用定量冠脈造影分析法觀察到，積極降脂治療可使因動脈粥樣硬化造成的冠脈管腔狹窄進展延緩或逆轉。第20頁/共70頁【膽固醇與CHD關系的重要流行病學研究】美國弗萊明漢心臟研究（FraminghamHeartStudy,FHS）FHS對弗萊明漢全鎮(zhèn)28000居民中的30～60歲的5209名男女對象，每２年對有關心血管病的相關檢測項目復查一次。旨在探討遺傳與環(huán)境因素對冠心病的影響以及它們之間的作用。通過30年的追蹤觀察證實，血漿總膽固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可發(fā)生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血漿總膽固醇達6.3mmol/L(244mg/dL)，絕大多數(shù)患者血漿總膽固醇為5.2～7.0mmol/L(200～270mg/dL)。KannelWB,etal.AnnInternMed,1979,90:85第21頁/共70頁【膽固醇與CHD關系的重要流行病學研究】多危險因素干預試驗(MRFIT)(MRFIT)對356222名男性進行為期6年的研究,結果表明冠心病死亡的危險隨年齡與血總膽固醇兩者增高而進行性增高。血漿膽固醇水平與發(fā)生冠心病的危險構成一條連續(xù)的曲線。即使血總膽固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危險仍隨血總膽固醇水平上升而輕度增高；只是血總膽固醇超過5.2mmol/L(200mg/dL)以后，冠心病發(fā)生的危險隨總膽固醇的增高而更為明顯。StamlerJD,etal.JAMA,1986,256:2823第22頁/共70頁第23頁/共70頁

目標值第24頁/共70頁

我的血脂應該降到多少合適呢？讓我給您做解答危險程度不同，血脂目標值也不同不能僅憑化驗單上的箭頭判斷血脂是否達標第25頁/共70頁第26頁/共70頁第27頁/共70頁

危險程度不同，血脂目標值也不同

2016年中國成人血脂防控指南極高危＜1.8mmol/L

(70mg/dL)高危＜2.6mmol/L(100mg/dL)中危＜3.4mmol/L(130mg/dL)低危＜3.4mmol/L(130mg/dL)注：血脂目標值是LDL-C需要達到的理想水平LDL-C達標

是降低動脈粥樣硬化心血管?。ˋSCVD）的重要靶點.同時關注非HDL的水平.(非HDL=TC-LDL-C).因為沒有臨床獲益終點支持，不建議應用藥物升高HDL-C.第28頁/共70頁

極高危患者的LDL-C目標值應小于1.80mmol/L不穩(wěn)定心絞痛或者急性心肌梗死患者冠心病或者卒中患者同時還患有糖尿病第29頁/共70頁

高危患者的LDL-C目標值應小于2.6mmol/L冠心病卒中/TIA糖尿病高血壓合并≥3個心血管危險因素慢性腎病注：TIA為短暫性腦缺血發(fā)作第30頁/共70頁

中低?；颊咭残枰e極控制血脂危險因素≥3個且TC≥240mg/dL,LDL-C≥160mg/dL，您的LDL-C高血壓或其他危險目標值應小于3.4mmol/L(130mg/dL)中?；颊叩臀；颊邿o高血壓且其他危險因素<3個，您的LDL-C目標值應小于3.4mmol/L(130mg/dL)第31頁/共70頁

判定危險程度時需要考慮的心血管危險因素年齡（男≥45歲，女≥55歲）吸煙肥胖（BMI≥28kg/m2）低HDL-C（<40mg/dL）早發(fā)缺血性心血管病家族史其他心血管危險因素判定您的危險程度時，需要考慮這些危險因素第32頁/共70頁

不能僅憑化驗單上的箭頭判斷血脂是否達標判斷您的血脂水平是否達標，不能僅憑化驗單上的箭頭，還需要綜合考慮您的年齡、有無冠心病、高血壓等其他心血管危險因素

您的血脂化驗單上可能會有向上或向下的箭頭第33頁/共70頁

如何降低血脂第34頁/共70頁第35頁/共70頁30%70%僅僅依靠控制飲食來降低膽固醇是不夠的人體中的膽固醇主要由肝臟生產食物第36頁/共70頁GeorgeV.MannM.D.

博士，弗雷明漢冠心病產生、流行及其風險因素研究室副主任強調：

飲食中的飽和脂肪和膽固醇不會引起冠心病。關于食物中膽固醇引起冠心病這一謬見是本世紀最大的欺騙，也是任何世紀最大的謊言。

所以無需改變膽固醇攝入量，研究已經(jīng)證實膽固醇攝入既不會導致也不會預防心臟病的發(fā)生。有心臟病的大部分人群膽固醇的攝入量都維持正常水平。我們身體每日新陳代謝需要

950

毫克膽固醇，我們的肝臟就是膽固醇的

“

主要生產者

”

。我們吃的食物中膽固醇貢獻率只有

15%

，如果我們從食物中攝取膽固醇過低，我們的

肝臟就需要負荷運轉以維持我們身體所需的

每日

950

毫克。若我們體內膽固醇含量較高，

證明我們的肝臟運轉良好。

第37頁/共70頁

美國居民膳食指南取消之前推薦每日攝入膽固醇<300mg的限制，專家解讀

食物中的膽固醇只占血液膽固醇的少部分。取消食物中膽固醇的限制，不等于大快朵頤。因為在食物中膽固醇往往與飽和脂肪酸共存的。減少動脈粥樣硬化才是降低LDL-C的目的。改善生活方式是最重要的。控制血液中LDL-C,藥物起了關鍵作用。

第38頁/共70頁第39頁/共70頁戒煙研究顯示，吸煙者冠心病的發(fā)風險約是不吸煙者的1.6倍風險風險從不吸煙者吸煙者WoodwardM,etal.Smoking,

quitting,andthe

riskof

cardiovasculardisease

among

womenandmenintheAsia-Pacificregion.IntJEpidemiol.

2005;34(5):1036-45.

第40頁/共70頁藥物治療第41頁/共70頁不忘初心-控制動脈粥樣硬化才是我們的目標藥物必須有循證醫(yī)學的證據(jù)。藥物必須能夠降低LDL-C.藥物必須是安全的。第42頁/共70頁【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學研究】北歐辛伐他汀生存研究(4S)冠心病二級預防試驗，是對冠心病患者合并高膽固醇血癥進行降脂治療，觀察降低血漿膽固醇濃度對冠心病死亡率和致殘率的影響。研究對象包括4444例年齡為35~70歲冠心病患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。隨機分為辛伐他汀(20mg/d)治療組或安慰劑組,平均隨訪5.4年（存活者4.9~6.3年）。結果顯示辛伐他汀治療使總膽固醇、LDL-C與甘油三酯分別平均下降25％、35％與10％，HDL-C上升8％。同時,辛伐他汀治療組總的死亡危險性降低30%,冠心病死亡的危險性降低42%。TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet,1994,344:1383第43頁/共70頁【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學研究】膽固醇和冠心病復發(fā)事件試驗(CARE)該研究是為了評估對于血漿膽固醇水平并無明顯升高的冠心病患者應用普伐他汀進行降膽固醇治療能否降低冠心病事件發(fā)生率。研究對象為4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年齡59±9歲,總膽固醇<6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C為3.0~4.5mmol/L(115~170mg/dL),采用隨機雙盲安慰劑對照的試驗方法。隨訪時間為5年(中位數(shù)4.62年)。結果顯示普伐他汀治療組LDL-C水平較對照組降低28%,總膽固醇降低20%,而HDL-C則升高5%,甘油三酯降低14%;治療組的冠心病死亡與再發(fā)生心肌梗死較對照組降低24%,腦血管意外事件減少31%,而非心血管病事件發(fā)生率和死亡率兩組間無顯著性差異。SacksFM,etal.NEnglJMed,1996,335:1001第44頁/共70頁

他汀類藥物是控制“壞”膽固醇的首選1.減少肝臟自己生產的LDL-C2.促進血液中LDL-C的清除2007中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志.2007;35:

390-409.顯著降低LDL-C第45頁/共70頁

下降11%下降36%下降24%下降33%BMJ.2003Jun28;326(7404):1423降低“壞”膽固醇1mmol/L95%CI(4-18)95%CI(28-37)95%CI(17-30)95%CI(26-45)58項降低膽固醇的隨機對照研究的薈萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在這些研究的隨訪年發(fā)生缺血性心臟病事件風險的降低*缺血性心臟病指死亡和非致死性心肌梗死缺血性心臟病*危險第46頁/共70頁結果：他汀類顯著降低一級和二級預防人群的

主要冠脈事件和全因死亡EuropeanJournalofPreventiveCardiologyDOI:10.1177/2047487313480435全因死亡主要冠脈事件一級+二級預防二級預防一級預防13%0.87(0.82,0.92)18%0.82(0.75,0.90)0.91(0.83,0.99)9%31%0.69(0.64,0.75)31%0.69(0.62,0.77)0.69(0.61,0.79)31%第47頁/共70頁中國成人血脂防治指南（2016）他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石；推薦將中等強度的他汀作為中國血脂異常人群的常用藥物；他汀不耐受或膽固醇水平不達標者或嚴重混合型高脂血癥者應考慮調脂藥物的聯(lián)合應用；注意觀察調脂藥物的不良反應第48頁/共70頁他丁類降脂藥中的常見問題第49頁/共70頁看來我要長期吃他汀類藥物了，可我好像聽說副作用大呀，不會出問題吧?總的來說，他汀類藥物安全性良好，副作用通常較輕且短暫。不要“撿了芝麻，丟了西瓜”。2007中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志.2007;35:

390-409.第50頁/共70頁

常見的疑慮不良作用肝臟問題腎臟問題肌肉問題糖尿病問題吃多久？LDL-C正?？梢酝Ｋ幟矗康?1頁/共70頁他汀引發(fā)肝酶升高的預后良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C第52頁/共70頁

他汀類藥物安全性評價專家共識所有接受他汀類治療患者中，習慣先檢測肝功能，用藥4-8周復查，如無異常，6-12月復查即可。單項轉氨酶升高常不代表他汀藥物對肝臟的影響，更多要關注膽紅素水平。主要表現(xiàn)為轉氨酶升高達正常值上限3倍以上及合并總膽紅素升高患者，應減量或停藥。對于轉氨酶升高在正常值上限3倍以內者，可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，部分患者經(jīng)此處理后轉氨酶可恢復正常。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應用禁忌證。

第53頁/共70頁肌肉問題2001年，西立伐他汀因肌肉安全性問題撤市2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告2012年，F(xiàn)DA對洛伐他汀的使用進行了限制第54頁/共70頁

肌病專家共識肌病包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解。他汀類引起的肌痛的發(fā)生率為僅為5%，且在安慰劑組與藥物治療組之間并無明顯差異。嚴重的橫紋肌溶解更是罕見的，發(fā)生風險約為0.04%（百萬分之一）。如果癥狀符合肌病癥狀，患者有肌肉不適和（或）無力，且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進行性升高時，需撿測患者的肌酸磷酸激酶水平（CK一種肌肉功能測試）、甲狀腺功能，腎功能，風濕病等。同時應減少他汀類劑量或停藥。

第55頁/共70頁

肌病專家共識如果停用降膽固醇藥物后，癥狀或者CK異常已經(jīng)解決，可重新開始服用同樣低劑量的降膽固醇藥物，或應用不同的藥物。80%的患者，用以上方法之一可以成功解決問題。

橫紋肌溶解（有肌肉癥狀，并伴CK顯著升高至10×ULN以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。

需要停藥及積極治療。

第56頁/共70頁糖尿病專家共識

他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風險，此為他汀的類效應。無論是絕對風險還是與他汀類藥物減少主要心腦血管事件相比，該風險的危害均很低?；颊呋€年齡與和他汀類藥劑量與新發(fā)糖尿病風險增加相關。因此對糖尿病患者選用小-中劑量的藥物。無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者，有他汀類治療適應證者都應堅持服用此類藥物。第57頁/共70頁

腎毒性、認知功能異常專家共識他汀類藥物無明顯腎毒性。甚至對于腎功能衰竭的病人一些他汀都無需調整劑量。他汀治療可引起認知功能異常，但多為一過性，發(fā)生概率不高。

第58頁/共70頁第59頁/共70頁第60頁/共70頁其他調脂藥膽固醇吸收抑制劑-

依折麥布能有效抑制腸道內膽固醇的吸收。

研究表明ACS患者在辛伐他汀基礎加用依折麥布能夠進一步降低心血管事件。依折麥布的安全性和耐受性良好。。第61頁/共70頁其他調脂藥脂必泰是一種紅曲與中藥（山渣、澤瀉、白術）的復合制劑。具有輕中度降低膽固醇作用該藥的不良反應少見。血脂康膠囊其調脂機制與他汀類似。血脂康膠囊能夠降低膽固醇，有研究認為降低冠心病死亡率以及心血管事件發(fā)生率，不良反應少。多廿烷醇是從甘蔗蠟中提純的一種含有8種高級脂肪伯醇的混合物，調脂作用起效慢，不良反應少見第62頁/共70頁【魚油類】代表藥物藥物名常規(guī)劑量多烯康膠丸1.8g／次，3次／d脈樂康0.45