醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第1頁病例患者，男，33歲，岳陽人，否定冶游史，有吸煙史，否定疫水接觸史，否定放射性物質及化學毒物接觸史。乏力消瘦六個月，發(fā)燒盜汗4月，咳嗽20余天，發(fā)覺血象異常一周于年01月04日入住我院血液科。平素健康情況普通，2個月前因“右上腹疼痛并向腹部放射”在我院診療為“膽囊炎”，給予口服用藥治療后好轉，但1個月后出現(xiàn)左上腹疼痛，考慮為“胃炎”，自行停藥后疼痛緩解，但一直食鈉欠佳。1月前患“水痘”，自訴已治愈。否定肝炎、結核等傳染病史。否定藥品、食物過敏史。否定手術外傷史。否定輸血史。預防接種史不詳。T:38.1℃P:90次/分R:20次/分BP:110/60mmHg神智清楚，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，正常面容，體型適中，步入病房，自主體位，對答切題，查體合作。皮膚黏膜無黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，無貧血貌。全身淺表淋巴結腫大：雙側腹股溝區(qū)可捫及數(shù)個如黃豆大小淋巴結，質中邊清活動度好，無壓痛。無鞏膜黃染，口唇紅潤。頸軟，勁靜脈無怒張，肝頸靜脈回流征未做，雙側甲狀腺無腫大。雙肺呼吸音粗：雙肺可聞及濕羅音。心率90次/分，心律齊，無病例性雜音。腹部柔軟，無壓痛，無反跳痛，肝肋下未觸及，脾肋下未觸及，未觸及腹部包塊。無肝區(qū)叩擊痛，移動性濁音（-）。四肢運動自如，雙下肢無浮腫，生理反射存在，病理反射未引出。血常規(guī)WBC:2.99×109/LN:69.34%RBC:4.27×1012/LPLT:38×109/L異常生化:乳酸脫氫酶600.7mmol/L。降鈣素原PCT:0.45。胸片示：肺內浸潤性以及肺間質病變，HRCT能清楚顯示支氣管肺紋理增多、增粗以及網(wǎng)織狀紋理，紋理中可見點片狀或小片狀病灶。病灶多展現(xiàn)彌漫性片狀、磨玻璃狀，可見網(wǎng)索狀肺小葉增厚以及散在點狀、結節(jié)狀密度增高影。肺部CT示：右肺下頁后基地段炎癥，未見縱膈淋巴腫大情況。心電圖：正常。肝膽脾胰腹腔膜后彩超示：膽囊炎、膽囊折疊，余未見異常。泌尿B超未見顯著異常。有低蛋白血癥，紅細胞沉降率及B2-微球蛋白水平偏高。輸血前四項檢驗示：人類免疫缺點病毒抗體陽性及梅毒螺旋體抗體可疑陽性。CD4+T細胞計數(shù)：低于200個/μl，CD4+T細胞和CD8+T細胞百分比失調。痰培養(yǎng)陽性匯報：肺炎克雷伯菌陽性；馬爾尼菲青霉菌陽性。診療：艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第2頁思索題

1．試述免疫缺點病類型及其共同特點。2．簡述艾滋病發(fā)生免疫學機制。3．免疫缺點病防治標準。4.HIV感染免疫學診療方法5.HIV誘導免疫應答機制6.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染試驗室檢驗7.HIV疫苗研究進展醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第3頁1．試述免疫缺點病類型及其共同特點免疫缺點?。╥mmunodeficiencydiseases）IDD是一組因為免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或遭受損害所致免疫功效缺點引發(fā)疾病。有二種類型：①原發(fā)性免疫缺點病，又稱先天性免疫缺點病，與遺傳相關，多發(fā)生在嬰幼兒。②繼發(fā)性免疫缺點病，又稱取得性免疫缺點病，可發(fā)生在任何年紀，多因嚴重感染，尤其是直接侵犯免疫系統(tǒng)感染、惡性腫瘤、應用免疫抑制劑、放射治療和化療等原因引發(fā)。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第4頁2．簡述艾滋病發(fā)生免疫學

機制1.AIDS發(fā)病機制主要是HIV直接或間接損害、破壞CD4+T細胞，造成細胞免疫缺點。最終B細胞免疫同時受損，其它免疫細胞也受損，免疫功效下降，促使并發(fā)感染和腫瘤等發(fā)生。2.AIDS免疫學特征（1）CD4+細胞受HIV感染。CD4+T細胞受損、破壞而降低，<200/ml；進行性細胞免疫缺損醫(yī)|學教育網(wǎng)搜集整理。（2）繼而體液免疫受損（B細胞受損）。其它細胞受損；如T淋巴細胞、單核-巨噬細胞、濾泡樹突狀C、NK細胞受損。（3）B細胞多克隆激活伴免疫球蛋白增多。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第5頁3.免疫缺點病防治標準。（1）預防HIV感染綜合辦法

①認識艾滋病傳染方式及其嚴重危害，杜絕吸毒和性濫交；

②建立HIV感染監(jiān)測系統(tǒng)；

③加強國境檢疫；

④對供血者進行HIV抗體檢驗。（2）加強對HIV疫苗研究（3）病毒治療

當前有三類藥品：

①核苷類反轉錄酶抑制劑；

②非核苷類反轉錄酶抑制劑；

③蛋白酶抑制劑。

核苷類反轉錄酶抑制劑和非核苷類反轉錄酶抑制劑作用是干擾HIVDNA合成蛋酶抑制劑作用是抑制HIV蛋白水解酶，使病毒大分子聚合蛋白不被裂解而影響病毒成熟與裝配。最近采取上述三種藥品二聯(lián)或三聯(lián)療法，能快速降低病人血漿中HIV-RNA載量至極低水平，推遲HIV病情發(fā)展，并延長病人壽命。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第6頁4.HIV感染免疫學診療方法主要是中度以上細胞免疫缺點包含：CD4+T淋巴細胞耗竭，外周血淋巴細胞顯著降低，CD4<200/μl，CD4/CD8<1.0，（正常人為1.25～2.1），遲發(fā)型變態(tài)反應皮試陰性，有絲分裂原刺激反應低下。NK細胞活性下降。

HIV感染后，最開始數(shù)年至10余年可無任何臨床表現(xiàn)。一旦發(fā)展為艾滋病，病人就能夠出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)。普通早期癥狀如同普通感冒、流感樣，可有全身疲勞無力、食欲減退、發(fā)燒等，伴隨病情加重，癥狀日見增多，如皮膚、黏膜出現(xiàn)白念球菌感染，出現(xiàn)單純皰疹、帶狀皰疹、紫斑、血皰、淤血斑等；以后漸漸侵犯內臟器官，出現(xiàn)原因不明連續(xù)性發(fā)燒，可長達3～4個月；還可出現(xiàn)咳嗽、氣促、呼吸困難、連續(xù)性腹瀉、便血、肝脾腫大、并發(fā)惡性腫瘤等。臨床癥狀復雜多變，但每個患者并非上述全部癥狀全都出現(xiàn)。侵犯肺部時常出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、咳嗽等；侵犯胃腸可引發(fā)連續(xù)性腹瀉、腹痛、消瘦無力等；還可侵犯神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第7頁5.HIV誘導免疫應答機制

HIV感染能激發(fā)機體產(chǎn)生特異細胞免疫反應和對各種病毒抗原產(chǎn)生對應抗體。機體產(chǎn)生T淋巴細胞介導細胞毒作用，HIV感染者腦部有T淋巴細胞浸潤。CD8+T淋巴細胞對HIV病毒抑制，溶解感染HIV靶細胞，說明T細胞在HIV感染中發(fā)揮抑制HIV復制作用。機體產(chǎn)生抗體能夠中和游離HIV病毒及已和細胞結合而還未進入細胞內HIV顆粒。自然殺傷細胞（NK）和殺傷細胞（K細胞）經(jīng)過抗體依賴性細胞毒性作用能殺傷和溶解HIV感染細胞。機體細胞免疫和體液免疫作用可在一段時間內控制HIV復制及擴散。不過，因為病毒變異和重組，能夠逃脫免疫監(jiān)視，不能被機體免疫系統(tǒng)徹底去除。當機體免疫系統(tǒng)被深入破壞時，在一些觸發(fā)原因作用下，使HIV大量復制和播散，最終造成AIDS發(fā)生。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第8頁6.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染試驗室檢驗

PM屬于半知菌，絲孢菌綱，絲孢菌目，叢梗孢科，青霉菌屬。其特征是含有雙相性，在自然界以菌絲形式存在，在組織中則可形成小圓形或橢圓形細胞

（1）細胞化學染色及涂片鏡檢

（2）培養(yǎng)特征（3）生化指標（4）免疫學試驗（5）組織病理學檢驗（6）其它檢驗醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第9頁7.HIV疫苗研究進展自從1983年發(fā)覺人類免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiencyvirus，HIV)以來，HIV一直以驚人速度在全球蔓延，感染HIV人數(shù)也曰益增多。到當前為止，因患艾滋病死亡人數(shù)已到達2500萬，到這一數(shù)字可能會突破8000萬，所以研究預防和治療艾滋病藥物也正日益迫切地擺在人們面前。然而，迄今為止還沒有種藥品能完全制服艾滋病病毒(即使著名美籍華人何大一先生創(chuàng)造“雞尾酒療法”在工業(yè)化國家遏制了艾滋病流行)，假如對一名艾滋病患者進行有效治療需耗資20萬美元

以上，這對于廣大低收入人群來說，無異為筆天文數(shù)字。因而預防艾滋病毒感染就成了一個更為經(jīng)濟

有效路徑。依據(jù)對以往流行傳染病控制經(jīng)驗，針對HIV傳染有效HIV疫苗則成為首選。HIV疫苗發(fā)展艱辛而遲緩。當前，即使是被認為最有效RVl44疫苗，也只能將感染率降低31％。本文就HIV疫苗研究進展和疫苗研制所面臨困難進行綜述。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第10頁7.HIV疫苗研究進展（1）HIV疫苗研究現(xiàn)實狀況HIV疫苗可分為傳統(tǒng)疫苗和新型疫苗兩大類。傳統(tǒng)疫苗包含減毒活疫苗和滅活病毒疫苗。新型疫苗包含DNA疫苗、病毒樣顆粒(VLP)疫苗、載體疫苗和蛋白亞單位疫苗等。（2）疫苗研究所面臨主要問題a.抗原提呈細胞功效改變b.缺乏理想動物模型c.病毒變異醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第11頁謝謝！！醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第12頁6.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染試驗室檢驗（1）細胞化學染色及涂片鏡檢

骨髓涂片、皮膚印片或淋巴結活體組織瑞氏染色.HIV疫苗研究進展后鏡檢，在骨髓中多位于吞噬細胞內，在血涂片中主要見于中性粒細胞及單核細胞內，常在胞漿中聚集成群，使細胞體積增大，推片時常將之推到尾端或邊緣，個別分布在細胞外，類圓、長圓形或臘腸狀，大小不一，邊界清楚，有1～2個紫紅色小核，胞質淡藍色。作蘇木素和伊紅染色、酸性雪夫染色和姬姆薩染色，鏡檢觀察，可見活檢組織有肉芽腫樣變、壞疽和中性粒細胞浸潤，細胞內外有大量圓形、橢圓形伸長酵母樣孢子，分裂繁殖。這些特征與組織胞漿菌在大小、形狀以及侵入網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)方式類似。二者差異主要在繁殖方式不一樣。莫武寧等報道，因為馬爾尼菲青霉菌、莢膜組織胞漿菌及黑熱病杜利小體在骨髓涂片中大小、形態(tài)較靠近，而且都常位于吞噬細胞內，臨床表現(xiàn)亦相同，而糖原染色則能夠很好地判別3者。莢膜組織胞漿菌胞壁紅色且清楚連續(xù)，無臘腸狀細胞，亦無橫隔可見，胞內容物不著色。黑熱病杜利小體類圓形、長圓形，少數(shù)似短臘腸狀，細胞大小不一，胞壁不著色或著色淡或顆粒狀不連續(xù)，而其胞內容物染紅色，較胞膜著色深而清楚，易與真菌判別。經(jīng)過對馬爾尼菲青霉菌細胞化學染色研究，發(fā)覺馬爾尼菲青霉菌除含有糖原外，尚含有堿性磷酸酶、酸性酯酶、黏多糖、脂類和RNA及鐵顆粒等化學成份，細胞化學染色方法簡便、快速、染色結果穩(wěn)定，是形態(tài)學診療與判別診療主要輔助伎倆，也有利于病原體快速診療及判別，尤其對因各種原因無法進行病原體培養(yǎng)病例有主要意義。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第13頁6.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染試驗室檢驗（2）培養(yǎng)特征

PM是雙向型真菌，在25～28℃條件下生長特征是菌絲相，37℃條件下是酵母相，二者能相互轉化，由酵母相轉向菌絲相生長快，48h后基質內可見玫瑰紅色，而由菌絲相轉向酵母相生長慢需3--．4周。25℃培養(yǎng)特征呈霉菌相：①菌落特征：于SDA培養(yǎng)3～4d開始生長，菌落呈淡灰色或淡黃、黃綠色、白色絨樣。直徑5mm，此時無色素生成。2周后菌落可達20mm，菌落可淺灰一淡紅色絨毛狀菌落，產(chǎn)生玫瑰紅色且把培養(yǎng)基染成紅色。②顯微鏡觀察：細長分枝分隔菌絲，表面光滑，無色透明，有經(jīng)典帚狀枝，帚狀枝呈單輪或雙輪生，對稱或不對稱，可有副枝，尚可見單個瓶梗。37℃培養(yǎng)特征呈酵母相：①菌落特征：于SDA培養(yǎng)5"-6d時菌落直徑5mm，呈淡灰色或奶酪色模樣，2周后成熟菌落有腩一樣褶皺或放射狀溝紋，普通無色素產(chǎn)生。②顯微鏡觀察：為圓形、橢圓形、臘腸狀、長形酵母樣菌體，混有短菌絲。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第14頁6.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染試驗室檢驗（3）生化指標Samson等報道：全部馬爾尼菲青霉菌都能同化衙萄糖、麥芽糖和纖維二糖．脲酶陽性，能被500mg／L放線菌酮環(huán)己酰亞胺抑制。劉棟華等報道全部野生菌株和人感染株酵母相均能同化葡萄糖、海藻糖、赤蘚醇、麥芽糖和纖維二糖，均不能利用硝酸鹽、尿素酶試驗均陰性。該菌生化反應待深入研究，找出規(guī)律特點，對馬爾尼菲青霉菌培養(yǎng)結果判斷提供支持依據(jù)。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第15頁6.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染試驗室檢驗（4）免疫學試驗人類在感染馬爾尼菲青霉菌后，血中含有一定量抗體，所以一些學者探索出了一些檢測抗原和抗體方法，含有一定診療價值。如：采取間接免疫熒光法檢測馬爾尼菲青霉菌抗體，Wang等們采取ELISA法測定患者血清中馬爾尼菲青霉菌抗原(MPIP)和抗體。Desakorn等n5]應用乳膠凝集試驗檢測馬爾尼菲青霉菌病患者尿中馬爾尼菲青霉菌抗原，此法簡單快速、敏感性和特異性高。Wong等報道AIDS合并PSM患者血液中PM抗原檢測陽性率高于非AIDS合并PSM，而血清中抗體檢測則相反。經(jīng)過繪制標準曲線可半定量測定馬爾尼菲青霉菌抗體或抗原，值得注意是檢測時應采取純化抗原或單克隆抗體包被，不然同組織胞漿菌或曲霉菌屬個別霉菌或其它青霉菌有交叉反應。當前我國應用抗原和抗體方法少見報道，這類方法可行性還有待深入研究證實，假如能應用于臨床，將為早期診療和及時治療帶來極大益處。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第16頁6.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染試驗室檢驗（5）組織病理學檢驗本病在不一樣個體及不一樣組織中引發(fā)不一樣反應。在單核巨噬細胞系統(tǒng)之外組織中常引發(fā)化膿性反應，在單核巨噬細胞系統(tǒng)器官為肉芽腫性反應，反應無力和壞死性反應是進行性播散性感染常見一個反應。在巨噬細胞內外有酵母樣茵體，呈圓形、橢圓形、臘腸形，有橫隔。HE著色不良，過碘酸染色(PAS)和銀染色良好。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第17頁6.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染試驗室檢驗（6）其它檢驗馬爾尼菲青霉菌是AIDS機會性感染主要致病菌之一，據(jù)唐振祥報道，AIDS合并PM感染者CD4細胞計數(shù)經(jīng)常連續(xù)低于50，常伴有貧血。青霉菌屬達300各種，馬爾尼菲青霉菌在青霉菌屬中是已知唯一雙相型真菌[1引，條件致病菌，易感者主要是免疫力低下者及AIDS患者或使用類固醇皮質激素患者，尤其是AIDS患者。多年來伴隨艾滋病患者增加，艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染病例有上升趨勢。診療馬爾尼菲青霉菌感染，試驗室依據(jù)顯得非常主要。兩性霉素B或口服伊曲康唑、氟康唑較普遍用于治療馬爾尼菲青霉菌感染，艾滋病患者中，口服伊曲康唑、氟康唑較普遍用于治療馬爾尼菲青霉菌感染，艾滋病患者中，口服伊曲康唑，能有效地預防馬爾尼菲青霉菌病。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第18頁傳統(tǒng)疫苗1.減毒活疫苗減毒活疫苗是經(jīng)過連續(xù)傳代或基因工程方法對HIV進行改造，降低其致病性，保留其復制能力和免疫原性。但因為HIV高度變異性且艾滋病本身是致命性傳染病，其潛在安全隱患制約了疫苗發(fā)展。2.滅活病毒疫苗滅活病毒疫苗制備原理是將病毒大量培養(yǎng)后，將其滅活處理，保留其完整病毒顆粒，但使其喪失感染性。這類疫苗存在很多缺點：因為滅活程度難以把握，滅活過分可能使蛋白變性，失去免疫原性；滅活不充分，病毒仍含有感染性；顆粒內仍包含完整病毒核酸，存在整合到宿主染色體上安全隱患。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第19頁新型疫苗

1.DNA疫苗2.VLP疫苗3.亞單位疫苗4.載體疫苗5.聯(lián)合疫苗6.治療性疫苗

醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第20頁DNA疫苗是一個相對比較新奇疫苗，很多報道稱該疫苗在動物試驗中既能產(chǎn)生體液免疫又能產(chǎn)生細胞免疫悼J。Mahdavi用表示HIVP24-Nef蛋白DNA疫苗聯(lián)合表示粒細胞一單核細胞集落刺激因子質粒一同免疫BALB／c小鼠后，能有效刺激其淋巴細胞分泌IL4和干擾素1(IFNy)等細胞因子，并產(chǎn)生特異IgG和細胞毒性T淋巴細胞，介導機體體液免疫和細胞免疫。Goldoni等用表示HIVGag和溶酶體相關膜蛋白DNA疫苗免疫小鼠后能誘導機體Gag特異B細胞和T細胞免疫，產(chǎn)生高水平sIgA和IgG抗體，分泌IL-4和IFNγ等Thl／Th2型細胞因子。也有報道DNA疫苗能在人體內產(chǎn)生較弱CD。+T細胞反應。Vuola等用DNA初免，痘苗病毒載體增效免疫后能引發(fā)機體短期內較強免疫應答。總來說，當前DNA疫苗只能誘導人體較弱免疫應答，在免疫原設計、載體選擇、佐劑合理應用以及免疫路徑策略等方面都有待提升。另外，DNA進人機體細胞低效性也限制了該類疫苗發(fā)展。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第21頁VLP疫苗VLP是指外形結構與真病毒相同，但不含病毒核酸空殼蛋白。VLP疫苗含有很強免疫原性和生物學活性，但因不包含核酸，所以無感染性。當前HBV和人乳頭狀瘤病毒(HPV)VLP疫苗已被成功研制并應用于臨床。McBurney等研究發(fā)覺HIVVLP能誘導機體產(chǎn)生廣泛細胞介導外周和黏膜免疫。Hammonds等制備HIVVLP也能誘導機體體液和細胞免疫應答。Somogyi等研制VLP能誘導產(chǎn)生HIV特異性CD4+和CD8+T細胞反應，當前作為一個治療性候選疫苗已成功經(jīng)過了Ⅱ期臨床試驗。經(jīng)過鼻腔路徑免疫HIVVLP后可誘導機體系統(tǒng)和黏膜免疫，這對于主要經(jīng)過黏膜路徑傳輸感染艾滋病來說含有主要意義。另外，相對于可溶性抗原，在CpG寡核苷酸佐劑刺激下，VLP能誘導更強黏膜和系統(tǒng)免疫應答。VLP疫苗在應用中也碰到一些挑戰(zhàn)：(1)VLP疫苗及其它包膜疫苗都可能誘導機體產(chǎn)生一些非特異性抗體，這些抗體不但不能中和病毒，反而影響了中和性抗體抗病毒功效；(2)很多常見佐劑因為含有洗滌功效表面活性劑，與VLP一起使用時常破壞其膜結構中脂質，造成包膜裂解，三聚體結構破壞。盡管如此，因為VLP具備與天然病毒相同外形結構，且能包含各種抗原等獨特優(yōu)勢，所以還是一個很有前景候選疫苗。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第22頁亞單位疫苗是指重組病毒膜蛋白單體或多肽。因為成本和制備技術上限制，HIV亞單位疫苗普通只含有一個或幾個蛋白抗原成份。在實際應用中，亞單位疫苗僅在動物試驗中能誘導較弱體液免疫，對人體卻無保護作用。最先進入人體試驗VAX003和VAX004是以HIVgpl20包膜蛋白為免疫原亞單位疫苗，最終因對人體無任何保護作用而宣告失敗。因為VLP在結構外形和包含蛋白抗原方面都優(yōu)于亞單位疫苗，當前亞單位疫苗已被VLP疫苗所取代。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第23頁載體疫苗研究發(fā)覺，利用減毒活病毒或細菌作為載體，可顯著增加目標基因進入宿主體內能力和表示效率，其中以復制缺點性腺病毒、減毒牛痘病毒和修飾痘病毒載體應用最為廣泛，免疫后能顯著增加機體T細胞數(shù)量。Hidajat等將HIVgpl20基因片段插人腺病毒5型構建重組疫苗能誘導小鼠產(chǎn)生較強體液免疫和細胞免疫。Franco等¨41利用黃病毒作為載體表示HIVp24，能誘導小鼠產(chǎn)生特異CD4+T和CD8+T細胞反應及分泌IFNγ／β和IL-2等細胞因子。德國Merck企業(yè)研制以腺病毒為載體HIV疫苗宣告失敗，使大家意識到單獨使用載體疫苗免疫效果有限性。動物試驗表明，將載體疫苗與其它疫苗聯(lián)合免疫效果要比其中任何一個疫苗單獨免疫好。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第24頁聯(lián)合疫苗聯(lián)合疫苗免疫是指先用一個疫苗進行基礎免疫，再用其它疫苗進行加強免疫。它可兼顧各種不一樣疫苗優(yōu)點，是一個很有前景疫苗免疫策略。Promkhatkaew等用表示HIV-1gag基因質粒DNA初免，重組痘病毒載體疫苗加強免疫后，可誘導小鼠體內CD4+T、CD8+T細胞顯著增加及分泌IFNγ、IL-2等細胞因子。Bridgeman等用表示HIV-1GagDNA疫苗初免，用綿羊腺病毒載體疫苗加強免疫后，一樣誘導小鼠產(chǎn)生高水平T細胞應答。RVl44疫苗是迄今為止被認為最有效HIV聯(lián)合疫苗，其應用步驟是首先用基礎劑量vCPl521(一個重組金絲雀痘病毒載體疫苗)開啟免疫，再用AIDSVAXB／E(重組gpl20糖蛋白亞單位疫苗)兩次加強免疫。有學者以該疫苗在16402名18～30歲健康男女中進行試驗。試驗證實RVl44疫苗能將小區(qū)人群經(jīng)過異性性傳輸感染HIV概率降低約31．2％，但疫苗卻不能影響HIV感染者病毒載量和CD4+T細胞計數(shù)。也有學者對RVl44試驗進行免疫功效解析，得出了RVl44疫苗發(fā)揮作用免疫機制：首先，與HIV包膜蛋白V1V2區(qū)域結合特異性IgG抗體與疫苗接種者HIV較低感染率相關；另外，疫苗接種者體內包膜IgA抗體可能干擾疫苗誘導免疫應答作用。IgA水平越高，HIV疫苗保護效能反而越差。對RVl44試驗和Vax003試驗進行比較分析發(fā)覺，使用vCPl521基礎免疫，然后用gpl20蛋白兩次加強免疫要比單獨使用gpl20蛋白兩次免疫效果好，但RVl44試驗誘導中和抗體反應卻比Vax003弱。這說明除了中和抗體外，其它免疫機制在疫苗介導HIV保護效應中也發(fā)揮著主要作用。即使RVl44疫苗效果有限，但卻為未來疫苗研究提供了希望和方向。不一樣HIV疫苗可能經(jīng)過不一樣路徑來保護反抗HIV。鑒于各種免疫機制參加HIV保護效應，科學合理使用各種抗原HIV聯(lián)合疫苗或許能得到意想不到效果。醫(yī)學免疫學專業(yè)知識講座第25頁治療性疫苗

理想疫苗是能誘導機體產(chǎn)生持久廣譜中和抗體和特異性細胞免疫應答，然而至今仍沒有一個疫苗能到達這么效果。針對當前HIV有效預防性疫苗缺失及嚴峻發(fā)病形勢，治療性疫苗應運而生。治療性疫苗作用機制主要是激發(fā)機體免疫系統(tǒng)，使患者免疫功效恢復正?；蚩拷Ｋ剑饕獞糜谝迅腥綡IV人群。樹突細胞(DC)是機體最主要免疫抗原提呈細胞，經(jīng)過將抗原處理提呈給其它免疫細胞而引發(fā)機體免疫應答。當前很多研究都是利用DC來設計治療性疫苗。Cobb等舊引用HIVGag(17～35)、Nef(66～97)等5種多肽刺激DC后能誘導CD4+T和CD8+T細胞大量增生，并分泌IL-13和IFNγ等細胞因子。Fayolle等將HIVTat蛋白經(jīng)過CyaA載體作用于DC后，能刺激機體產(chǎn)生高滴度抗Tat抗體，且一次免疫后，能連續(xù)10周分泌此特異性抗體。HIV進入機體后，其膜蛋白亞基gpl20經(jīng)過與CD4+T細胞分子及其輔助受體CCR5、CXCR4等結合從而開啟病毒和宿主細胞膜融合。當前關于阻斷HIV進入宿主細胞抑制劑研究有很多，全部與gpl20結合抗體、可溶性CD4+T細細胞分子等蛋白、多肽及小分子物質都能夠影響HIV與靶細胞膜融合，從而表現(xiàn)出抑制HIV感染作用。因為其作用于病毒感染早期，所以含有很好應用前景L24J。除了作用于gpl20抑制劑外，針對輔助受體CCR5藥品一樣含有良好抑制效果。早在CCR5小分子拮抗劑馬拉維羅就被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認可并成功用于臨床，這