中藥制劑的穩(wěn)定性中藥制劑的穩(wěn)定性第1頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

學習目標知識目標

能解釋藥品制劑制備和儲存中藥品不穩(wěn)定原因及穩(wěn)定化方法

能力目標

掌握影響藥品制劑降解原因及穩(wěn)定化方法了解藥品穩(wěn)定性試驗方法了解制劑中化學降解路徑中藥制劑的穩(wěn)定性第2頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

一、中藥制劑穩(wěn)定性研究意義二、中藥制劑穩(wěn)定性研究范圍以及現實狀況

第一節(jié)概述中藥制劑的穩(wěn)定性第3頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

定義：藥品制劑穩(wěn)定性（stability）是指藥品制劑從制備到使用保持穩(wěn)定以及療效和體內安全性能力。

分類第二節(jié)藥品制劑穩(wěn)定性影響原因及穩(wěn)定化方法

影響藥品制劑穩(wěn)定性處方原因及處理方法影響藥品制劑穩(wěn)定性外界原因及處理方法藥品制劑穩(wěn)定化其它方法中藥制劑的穩(wěn)定性第4頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

pH

溶劑易水解藥品，可選擇非水溶劑以提升其穩(wěn)定性

表面活性劑輔料廣義酸堿催化影響離子強度影響影響藥品制劑穩(wěn)定性處方原因及處理方法中藥制劑的穩(wěn)定性第5頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

PH

pH較低時主要是H+催化，pH較高時主要是OH－催化，pH中等時為H+與OH－共同催化或與pH無關。

酯類、酰胺類藥品常受H+與OH－催化水解，又稱專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。藥品氧化反應也受溶液pH影響。

調整pH應注意綜合考慮穩(wěn)定性、溶解度、藥效三個方面。pH調整劑普通是鹽酸、氫氧化鈉或與藥品本身相同酸或堿。中藥制劑的穩(wěn)定性第6頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

表面活性劑

表面活性劑可增加一些易水解藥品制劑穩(wěn)定性。表面活性劑也可加緊一些藥品分解，降低藥品制劑穩(wěn)定性。對詳細藥品制劑應經過試驗來選取表面活性劑。廣義酸堿催化影響

磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常見緩沖液都是廣義酸堿，要注意它們對藥品催化作用。中藥制劑的穩(wěn)定性第7頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

影響藥品制劑穩(wěn)定性外界原因及處理方法

溫度光線

空氣濕度與水分金屬離子包裝材料①可采取選取較高純度原輔料②制備中不使用金屬器具③加入金屬螯合劑等附加劑①預防光、熱、水汽和空氣等原因影響②防止包裝材料與藥品制劑間相互作用原料藥品水分含量普通控制在1%左右中藥制劑的穩(wěn)定性第8頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

空氣

預防氧化根本辦法是除去氧氣：①通入惰性氣體以置換其中氧②固體藥品制劑可采取真空包裝③加入抗氧劑也是經常使用方法④抗氧劑協同劑

光線

①光敏感藥品制劑在制備及貯存中應避光，②在處方中加入抗氧劑③在包衣材料中加入遮光劑④使用棕色玻璃瓶或容器內襯墊黑紙避光中藥制劑的穩(wěn)定性第9頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

延緩水解方法：調解pH值；降低溫度；改變溶劑；制成干燥固體。預防氧化方法：降低溫度；防止光線；驅逐氧氣；添加抗氧劑；控制微量金屬離子；調解pH值。中藥制劑穩(wěn)定化方法中藥制劑的穩(wěn)定性第10頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性第三節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗方法

藥品穩(wěn)定性試驗基礎要求穩(wěn)定性試驗方法

加速試驗

長久試驗

穩(wěn)定性重點考查項目經典恒溫法課堂活動中藥制劑的穩(wěn)定性第11頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

穩(wěn)定性試驗包含用于進行穩(wěn)定性試驗原料藥供試品及藥品制劑供試品。

供試品質量標準所用供試品包裝采取藥品分析與相關物質檢驗方法從放大試驗轉入大規(guī)模生產時，對最初經過生產驗證三批大規(guī)模生產產品仍需進行穩(wěn)定性試驗。

藥品穩(wěn)定性試驗基礎要求

影響原因試驗：用一批原料藥進行加速試驗：用三批供試品進行長久試驗：用三批供試品進行中藥制劑的穩(wěn)定性第12頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

加速試驗

加速試驗是在加速條件下進行，其目標是經過加速藥品制劑化學和物理改變，探討藥品制劑穩(wěn)定性，為新藥研究、申報、生產提供必要資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%條件下放置6個月。

穩(wěn)定性試驗方法中藥制劑的穩(wěn)定性第13頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

長久試驗

長久試驗是在靠近藥品實際貯存條件下進行，其目標是為制訂藥品使用期提供依據。

供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%條件下考查36個月。

對溫度尤其敏感藥品，長久試驗可在溫度6℃±2℃條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按要求繼續(xù)考查，制訂在低溫貯存條件下使用期。中藥制劑的穩(wěn)定性第14頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考查項目原料藥性狀、熔點、含量、相關物質、吸濕性以及依據品種性質選定考查項目片劑性狀、含量、相關物質、崩解時限或溶出度或釋放度膠囊劑性狀、含量、相關物質、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢驗內容物有沒有沉淀注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、相關物質，應考查無菌栓劑性狀、含量、融變時限、相關物質軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、相關物質乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、相關物質、分層現象中藥制劑的穩(wěn)定性第15頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考查項目糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、相關物質凝膠劑性狀、均勻性、含量、相關物質、粒度，乳膠劑應檢驗分層現象眼用制劑如為溶液，應考查性狀、澄明度、含量、pH值、相關物質；如為混懸液，還應考查粒度、再分散性；洗眼劑還應考查無菌度；眼用丸劑應考查粒度與無菌度丸劑性狀、含量、相關物質，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、相關物質、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、相關物質口服乳劑性狀、含量、檢驗有沒有分層、相關物質中藥制劑的穩(wěn)定性第16頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考查項目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、相關物質、再分散性散劑性狀、含量、粒度、相關物質、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、相關物質、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、相關物質、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、相關物質、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、相關物質、溶化性中藥制劑的穩(wěn)定性第17頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考查項目貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、相關物質、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、相關物質、分層現象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應考查無菌度涂劑、涂膜劑、搽劑性狀、含量、相關物質、分層現象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應考查成膜性耳用制劑性狀、含量、相關物質；耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢驗鼻用制劑性狀、pH值、含量、相關物質；鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢驗中藥制劑的穩(wěn)定性第18頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

經典恒溫法

理論依據Arrhenius方程K=Ae－E/(RT)，其對數形式為：化學動力學相關公式反應類型零級反應(偽)一級反應積分式C=－Kt+C0lgC=－Kt/2.303+lgC0t1/2t1/2=C0/(2K) t1/2=0.693/K

t0.9t0.9=0.1C0/K

t0.9=0.1054/K

中藥制劑的穩(wěn)定性第19頁第21章中藥制劑穩(wěn)定性

經典恒溫法

試驗方法試樣分別在各種不一樣溫度下加熱，通常不能少于4個，定時取樣測定含量或濃度，依據同溫度下含量與時間關系確定反應級數，求出各溫度時反應速度常數K。將lgK對1/T作圖為一直線，斜率為－E/2.303R，據此求出活化能E，進而可求K25℃