肝癌基礎(chǔ)用藥，全程醫(yī)保護(hù)航

江蘇省腫瘤醫(yī)院介入科PP-STI-CN-0343-1

中晚期HCC患者治療的現(xiàn)狀初診時(shí)不可手術(shù)的患者比率高：70-80%術(shù)后5年復(fù)發(fā)比例高：>70%常合并慢性病毒性肝炎、肝硬化，耐受力差局部治療手段多樣、全身治療手段缺乏——靶向藥物的出現(xiàn)為肝癌系統(tǒng)治療點(diǎn)燃希望1、中華人民共和國衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版).2、2019NCCN晚期HCC靶向治療藥物研究進(jìn)展索拉非尼用于不可手術(shù)的晚期HCC一線治療索拉非尼用于無法手術(shù)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC一線治療瑞戈非尼用于接受過索拉非尼治療的HCC二線治療侖伐替尼用于不可手術(shù)的晚期HCC一線治療舒尼替尼SUN1170索拉非尼+/?ErlotinibSEARCH布立尼布BRISK-FL布立尼布BRISK-PS利尼伐尼LiGHT依維莫司EVOLVE-1雷莫蘆單抗REACHS-1S-CUBE索拉非尼+/?DoxorubicinCALGB80802索拉非尼+/?HAICSILIUSADI-PEG20NA瑞戈非尼RESORCETivantinibMETIV-HCCTivantinibJET-HCCDTReLive卡博替尼CELESTIAL雷莫蘆單抗REACH-2侖伐替尼REFLECT索拉非尼vs.Durvalumab+Tremelimumabvs.DurvaHIMALAYA索拉非尼+/?Y90SARAH索拉非尼+/?Y90SIRveNIB索拉非尼SHARP索拉非尼Asia-Pacific2007200820112012201320172018201420152016201920092010一線藥物二線藥物KudoM.Cancers(Basel).2018Oct30;10(11).piiE412.注：以上均為Ⅲ期臨床試驗(yàn)，且是臨床試驗(yàn)的大會(huì)報(bào)告時(shí)間卡博替尼用于接受過索拉非尼治療的HCC二線治療2019NCCN指南：

索拉非尼,瑞戈非尼分別為肝癌一線、二線治療首選靶向藥物二線治療首選索拉非尼（Child-PughA級[1類推薦]或B7級）侖伐替尼（

僅Child-PughA級）其它推薦系統(tǒng)化療（2B類推薦）一線治療首選索拉非尼（Child-PughA級[1類推薦]或B7級）侖伐替尼（

僅Child-PughA級）其它推薦系統(tǒng)化療（2B類推薦）瑞戈非尼（僅Child-PughA級[1類推薦]）卡博替尼（僅Child-PughA級[1類推薦]）雷莫蘆單抗（僅AFP≥400ng/ml[1類推薦]）索拉非尼（侖伐替尼治療后疾病進(jìn)展，Child-PughA級或B7級）納武單抗（Child-PughA級或B7級）派姆單抗（僅Child-PughA級）疾病進(jìn)展后NCCN.HepatobiliaryCancers.Version1.2019肝癌基礎(chǔ)用藥全程醫(yī)保護(hù)航

索拉非尼瑞戈非尼序貫治療中位OS

26個(gè)月疾病進(jìn)展一線二線適用患者：術(shù)后高危伴微血管侵犯或分支癌栓患者IIb期多結(jié)節(jié)患者TACE首次聯(lián)合適用患者：一線標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后肝功能較好CP-A患者索拉非尼（多吉美?）瑞戈非尼（拜萬戈?）一線多吉美?(N)+二線拜萬戈?(S)中位OS26個(gè)月KudoM.LiverCancer.2016Oct;5(4):235-244.HepatologyResearch2014;44:523–531

肝癌靶向藥物治療一線治療藥物索拉非尼開啟晚期HCC靶向治療時(shí)代SHARP研究1Oriental研究2索拉非尼：10.7個(gè)月安慰劑：7.9個(gè)月HR=0.69（95%CI：0.55-0.87）P<0.001一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，N=602，旨在評估索拉非尼治療晚期肝癌的療效和安全性。一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，N=271（亞太地區(qū)），旨在評估索拉非尼治療晚期肝癌的療效和安全性。索拉非尼：6.5個(gè)月安慰劑：4.2個(gè)月HR=0.68（95%CI：0.50-0.93），P=0.014NEnglJMed.2008Jul24;359(4)378-90.LancetOncol2009;1025–34.SHARP和Oriental兩大研究均顯示，采用索拉非尼治療不可手術(shù)的晚期HCC，能夠顯著延長患者的總生存期(OS)近十年在東方人群中

索拉非尼OS獲益已提高至10.7個(gè)月FaivreS,deGramontA,RaymondE.TargetOncol.2016Mar21.2017年公布數(shù)據(jù)的REFLECT研究中位生存期(月)Asia-Pacificvs舒尼替尼vs布立尼布vs利尼伐尼GIDEONSHARP2005-20072008-2012中華人民共和國衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版).新版《規(guī)范》重視局部+全身綜合治療索拉非尼推薦時(shí)機(jī)提前至IIb期肝外轉(zhuǎn)移肝功能血管侵犯腫瘤數(shù)量腫瘤大小分期治療選擇全身狀況HCCPS0-2Child-PughA/BChild-PughC無有無有1個(gè)2-3個(gè)≥4個(gè)≤3cm>3cm≤5cm>5cmIa期Ib期IIa期IIb期IIIa期IIIb期IV期對癥治療舒緩療護(hù)全身治療(多吉美/FOLFOX4等)TACE放療TACE全身治療(多吉美/FOLFOX4等)手術(shù)切除放療TACE手術(shù)切除全身治療(多吉美/FOLFOX4等)手術(shù)切除TACE手術(shù)切除TACE消融/+TACE手術(shù)切除消融肝移植(UCSF)中國八項(xiàng)TACE聯(lián)合索拉非尼研究設(shè)計(jì)10研究設(shè)計(jì)研究類型例數(shù)試驗(yàn)組/對照組患者類型是否多結(jié)節(jié)（例數(shù)）是否存在血管侵犯/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移上海中山數(shù)據(jù)回顧性90TACE+索拉非尼VS.

TACE中晚期uHCC是(34)是(43例門靜脈侵犯)上海東肝數(shù)據(jù)前瞻性、病例對照1126TACE+索拉非尼VS.

TACE中期HCC是(422)是(131例門靜脈侵犯)北京醫(yī)腫數(shù)據(jù)前瞻性、非隨機(jī)、病例對照150TACE+索拉非尼VS.

TACE中、晚期uHCC是(69)未說明南京數(shù)據(jù)回顧性97TACE+索拉非尼中期HCC否是(16例門靜脈侵犯)武漢數(shù)據(jù)單中心、回顧性、病例對照97TACE+索拉非尼VS.

TACE中期HCC否否(門靜脈侵犯)廣州數(shù)據(jù)回顧性106TACE-RFA+索拉非尼VS.

TACE-RFA中期HCC否否(門/肝靜脈侵犯)昆明數(shù)據(jù)回顧性、病例對照67TACE+索拉非尼VS.

TACE中期HCC否未說明蘇州數(shù)據(jù)回顧性308TACE+索拉非尼VS.

TACE中期uHCC是(141)是(91例血管侵犯)1.ZhongBY,etal.Radiology.2017;284(2):583-592.2.LeiXF,etal.WorldJClinCases.2018;6(5)74-83.3.YaoQ,etal.Oncotarget.2017;8(45):79012-79022.4.QuXD,etal.BMCCancer.2012;12:263.5.WanX,etal.Oncotarget.2016;7(50):83806-16.6.YaoX,etal.JSurgOncol.2016;113(6):672-7.7.RenB,etal.JCancer.2019Jan29;10(5):1189-1196.8.ZhuK,etal.Radiology.2018;288(1):300-307.中國八項(xiàng)研究方案設(shè)計(jì)111.ZhongBY,etal.Radiology.2017;284(2):583-592.2.LeiXF,etal.WorldJClinCases.2018;6(5)74-83.3.YaoQ,etal.Oncotarget.2017;8(45):79012-79022.4.QuXD,etal.BMCCancer.2012;12:263.5.WanX,etal.Oncotarget.2016;7(50):83806-16.6.YaoX,etal.JSurgOncol.2016;113(6):672-7.7.RenB,etal.JCancer.2019Jan29;10(5):1189-1196.8.ZhuK,etal.Radiology.2018;288(1):300-307.TACE/TACE-RFA組*TACE/TACE-RFA+索拉非尼組*TACE/TACE-RFA索拉非尼(400mgbid)不可耐受不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展/死亡TACE聯(lián)用索拉非尼的時(shí)機(jī)索拉非尼劑量調(diào)整方案TACE治療前：上海東肝、北京醫(yī)腫數(shù)據(jù)TACE治療后：3-5天：廣州、蘇州數(shù)據(jù)3-7天：南京數(shù)據(jù)1個(gè)月內(nèi)：上海東肝數(shù)據(jù)未說明：昆明數(shù)據(jù)未說明：上海中山、武漢數(shù)據(jù)調(diào)整至400mgqd：北京醫(yī)腫、廣州數(shù)據(jù)調(diào)整至200mgbid→200mgqd：南京數(shù)據(jù)調(diào)整至200mgbid或暫時(shí)停藥：武漢數(shù)據(jù)其他研究未作詳細(xì)說明*南京數(shù)據(jù)為回顧性研究，僅納入接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療的患者，無TACE組研究證實(shí)

TACE聯(lián)合索拉非尼顯著延長OS超過50%12中位OS(月)1.LeiXF,etal.WorldJClinCases.2018;6(5)74-83.2.YaoQ,etal.Oncotarget.2017;8(45):79012-79022.3.QuXD,etal.BMCCancer.2012;12:263.

4.WanX,etal.Oncotarget.2016;7(50):83806-16.5.YaoX,etal.JSurgOncol.2016;113(6):672-7.

6.RenB,etal.JCancer.2019Jan29;10(5):1189-1196.7.ZhuK,etal.Radiology.2018;288(1):300-307.*跨研究分析OS延長60%67%59%69%89%95%75%研究證實(shí)

TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC臨床獲益顯著13北京醫(yī)腫數(shù)據(jù)：TTP廣州數(shù)據(jù)：RFS昆明數(shù)據(jù)：DCR、ORR北京醫(yī)腫數(shù)據(jù)：TACE間隔時(shí)間時(shí)間(月)時(shí)間(月)患者比例(%)P<0.05平均TACE間隔時(shí)間(月)P<0.001P<0.05P<0.001P=0.041.ZhongBY,etal.Radiology.2017;284(2):583-592.2.LeiXF,etal.WorldJClinCases.2018;6(5)74-83.3.YaoQ,etal.Oncotarget.2017;8(45):79012-79022.4.QuXD,etal.BMCCancer.2012;12:263.5.WanX,etal.Oncotarget.2016;7(50):83806-16.6.YaoX,etal.JSurgOncol.2016;113(6):672-7.7.RenB,etal.JCancer.2019Jan29;10(5):1189-1196.8.ZhuK,etal.Radiology.2018;288(1):300-307.至今，索拉非尼肝癌一線OS獲益尚未被超越研究藥物設(shè)計(jì)患者例數(shù)中位OSHRP值SHARP索拉非尼vs.安慰劑優(yōu)效性299；30310.7vs.7.90.690.001Asian-Pacific索拉非尼vs.安慰劑優(yōu)效性150；766.5vs.4.20.680.01SUN1170舒尼替尼vs.索拉非尼非劣效性&優(yōu)效性530；5447.9vs.01BRISK-FL布立尼布vs.索拉非尼非劣效性577；5789.5vs.9.91.06NSLIGHT利尼伐尼vs.索拉非尼非劣效性514；5219.1vs.9.81.04NSSEARCH索拉非尼+厄洛替尼vs.索拉非尼優(yōu)效性362；3589.5vs.8.50.92NSCALGB80802索拉非尼+多柔比星vs.索拉非尼優(yōu)效性180；1768.9vs.10.51.06NSEACHFOLFOX4vs.多柔比星優(yōu)效性184；1876.4vs.5.00.80NSREFLECT侖伐替尼vs.索拉非尼非劣效性478；47613.6vs.12.30.92NSSARAHY90vs.索拉非尼優(yōu)效性459；2228vs.9.9NSSIRveNIBY90vs.索拉非尼優(yōu)效性182；1788.5vs.10.61.17NSReigM,etal.JHepatol.2018Aug;69(2):525-533.pii:S0168-8278(18)31970-6.

肝癌靶向藥物治療二線治療藥物2017RESORCE研究，標(biāo)志肝癌二線靶向治療新突破BRISK-PSEVOLVEREACHMETIVADI-PEG20RESORCE布立尼布安慰劑依維莫司安慰劑雷莫蘆單抗安慰劑Tivantinib安慰劑ADI-PEG安慰劑瑞戈非尼安慰劑進(jìn)入試驗(yàn)之前均處方索拉非尼治療索拉非尼治療持續(xù)的中位時(shí)間（月）NR6.35.8NA7.87.8索拉非尼最后一次處方至試驗(yàn)起始的中位時(shí)間（月）NR0.9索拉非尼中止治療原因腫瘤影像學(xué)進(jìn)展868881.279.9878582.778.1NA100索拉非尼不耐受*131218.520.1131516.921NA基線特征及接受的治療分析Child-PughA（%）929197.898.9989895.194.7NA9897PS0（%）576159.156.5565462.457.96567BCLCC（%）393686.585.9888881.478.98689中位治療時(shí)間（月）62.2341.9mOS（月）7.410.67.8HR（95%CI）0.89（0.69-1.15）1.05（0.86-1.27）0.87（0.72-1.05）0.97（0.75-1.25）1.022(0.847-1.233）0.63（0.50-0.79）ReigM,etal.JHepatol.2018Apr10.pii:S0168-8278(18)31970-6.

HCC全身治療二線藥物III期臨床研究匯總1.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004;64:7099–7109.2.KoyamaN,etal.NihonYakurigakuZasshi.2008Aug;132(2)100-4.3.WilhelmSM,etal.IntJCancer.2011;129:245–255.生化活性VEGFR1鼠VEGFR-2PDGFR-βFGFR-1RAF-1KIT索拉非尼（多吉美?）IC50(nM)±SD(n)瑞戈非尼（拜萬戈?）IC50(nM)±SD(n)——571558066813224.22022.57IC50值越低，激酶抑制力越強(qiáng)抗血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移抗腫瘤細(xì)胞增殖瑞戈非尼對肝癌主要激酶抑制力更強(qiáng)

增強(qiáng)抗血管生成/抗腫瘤細(xì)胞增殖/抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用VSVS侖伐替尼（樂衛(wèi)瑪?）IC50(nM）224.03946——100該資料僅供與醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進(jìn)行學(xué)術(shù)交流使用ECOGPS,美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評分;AFP,甲胎蛋白RESORCE研究：首次確立肝癌二線靶向治療標(biāo)準(zhǔn)BruixJ,QinS,MerleP,etal.Lancet.2016Dec5.安慰劑(n=194)瑞戈非尼160mg1次/天

用藥3周/停藥1周

(4周為一個(gè)周期)(n=379)

索拉非尼治療期間有記錄的放射學(xué)進(jìn)展的HCC患者（n=573）患者分層：地理位置(亞洲vs其他地區(qū))血管侵犯肝外轉(zhuǎn)移疾病ECOGPS評分(0vs1)AFP(<400ng/mLvs≥400ng/mL)

R2:1治療至發(fā)生進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或撤出試驗(yàn)RESORCE：多中心,雙盲,隨機(jī),安慰劑對照的III期研究北美、南美、歐洲、澳大利亞和亞洲地區(qū)21個(gè)國家的152個(gè)中心所有患者接受了最佳支持治療P<0.0001

RESORCE研究顯示：拜萬戈?DCR65%，中位OS達(dá)10.6個(gè)月BruixJ,etal.Lancet2017;389:56-66.P=0.0047P<0.0001RESORCE：瑞戈非尼二線治療顯著延長生存期，

中位OS達(dá)10.6個(gè)月韓國真實(shí)世界研究與RESORCE研究結(jié)果一致RESORCE：瑞戈非尼治療ORR顯著得到提高（11%），DCR為65%韓國真實(shí)世界研究：ORR結(jié)果為10%，12周DCR為58.2%P=0.0047P<0.0001安慰劑瑞戈非尼（RESORCE）瑞戈非尼（韓國研究）安慰劑瑞戈非尼（RESORCE）瑞戈非尼（韓國研究）1.BruixJ,etal.Lancet2017;389:56-662.YooC,etal.InvestNewDrugs.2018.doi:10.1007/s10637-018-0707-5.肝癌二線靶向藥物研究數(shù)據(jù)對比研究藥物療效安全性REACH-2研究雷莫蘆單抗+BSCvs.安慰劑+BSCmOS:8.5月

vs.7.3月（p=0.0199）雷莫蘆單抗組發(fā)生率≥5%的3級以上不良事件為高血壓，發(fā)生率12.2%mPFS2.8月

vs.1.6月（P<.0001)ORR：4.6%CELESTIAL研究（二線數(shù)據(jù)）卡博替尼vs.安慰劑mOS:10.2月

vs.8月（p=0.0049）

卡博替尼組的3/4級不良事件（主要是3級）包括：手足綜合征（17%）、高血壓(16%)、AST升高（12%）、疲乏（10%）及腹瀉（10%）mPFS5.2月

vs1.9月

（p＜0.0001）

ORR：4%RESORCE研究瑞戈非尼vs.安慰劑mOS：10.6月vs.7.8月（p＜0.0001）瑞戈非尼組3級以上不良事件包括：高血壓（15.2%）、手足綜合征（12.6%）、疲勞（9.1%）mPFS：3.1月vs.1.5月(p＜0.0001)ORR：11%瑞戈非尼肝癌二線治療降低死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著

二線靶向藥物研究數(shù)據(jù)對比NatRevClinOncol.2018

Oct;15(10):599-616利于試驗(yàn)組利于對照組評估HR依維莫司：1.05(0.86-1.27)瑞戈非尼：0.63（0.50-0.79）

卡博替尼：0.76（0.63-0.92）

布立尼布：0.89(0.69-1.15)Tivantinib：0.97(0.75-1.25)雷莫蘆單抗：(REACH試驗(yàn))0.87(0.72-1.05)雷莫蘆單抗：AFP>400ng/ml(REACH-2試驗(yàn))0.71(0.53-0.95)1.001.081.500.870.50

肝癌靶向藥物治療

多吉美序貫拜萬戈：肝癌基礎(chǔ)用藥，全程醫(yī)保護(hù)航

肝癌基礎(chǔ)用藥，全程醫(yī)保護(hù)航（序貫）二線治療：瑞戈非尼一線治療：索拉非尼治療期間或治療后進(jìn)展中位OS26個(gè)月1一線索拉非尼+二線瑞戈非尼OS達(dá)26個(gè)月肝癌開啟N-S全程管理新模式外部資料：該資料僅供與醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進(jìn)行學(xué)術(shù)交流使用香港共識聲明：不可切除HCC管理（2018年）8NCCN肝癌臨床實(shí)踐指南（2018年）7美國肝病研究學(xué)會(huì)肝癌臨床指南（2018年）5歐洲肝病研究學(xué)會(huì)肝癌臨床指南（2018年）6中國CSCO原發(fā)性肝癌診療指南（2018年）4ESMO肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南（2018年）2BCLC肝癌治療指南（2018年）3HCC合并PVTT多學(xué)科診治中國專家共識(2018年)9該資料僅供與醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進(jìn)行學(xué)術(shù)交流使用肝癌靶向藥物納入國家醫(yī)保目錄

大幅減輕醫(yī)保患者的經(jīng)濟(jì)壓力報(bào)銷后自付費(fèi)用大幅減少（元）多吉美?（索拉非尼）每盒價(jià)格(200*60片/盒）每月治療費(fèi)（標(biāo)準(zhǔn)劑量800mg/d)醫(yī)保前原價(jià)25,19250,384醫(yī)保后價(jià)格11,43722,874報(bào)銷后患者自付金額1,716~3,4313,431~6,862拜萬戈?（瑞戈非尼）每盒價(jià)格(40mg*28片/盒）每月治療費(fèi)（劑量120mg-160mg/d)醫(yī)保前原價(jià)10,08022,680~30,240醫(yī)保后價(jià)格5,48812,34