多尼培南的合成

工藝設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)題目：多尼培南的合成工藝設(shè)計(jì)（七）組員：@@@@@@@@@@@專業(yè)班級(jí)：制藥09-1班指導(dǎo)老師：@@@老師設(shè)計(jì)時(shí)間：2012.02.23-2012.03.08多尼培南（Finibax）合成工藝說(shuō)明書0前言0.1多尼培南簡(jiǎn)介多尼培南是由日本鹽野義公司開發(fā)的B-內(nèi)酰胺類抗生素，2005年首次在日本上市，2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥注射劑用于臨床治療復(fù)雜性腹內(nèi)感染和復(fù)雜性尿道感染。多尼培南通過(guò)與青霉素結(jié)合蛋白PBP-2結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，顯示出光譜、高效的抗菌活性，可用于尿道感染、呼吸系統(tǒng)感染、腎臟感染、肺部感染、腦膜炎和心內(nèi)膜炎的治療。其結(jié)構(gòu)式為HHSNOQrN'sHHSNOQrN's'nh2HH化學(xué)名稱：（1R,5S,6S）-2-［［（3'S,5'S）-5'-（N-氨磺酰胺甲基）-3'-毗咯烷基］硫代-6-［（1R）-1-羥乙基］-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸；分子式：C16H26N4O6S2;相對(duì)分子質(zhì)量：434.13;CAS登記號(hào)：148016-81-3;物理性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)169?172。C（分解），［可2頭32?40°C。0.2多尼培南前體簡(jiǎn)介多尼培南前體，是多尼培南本合成過(guò)程中的一種重要中間體。結(jié)構(gòu)式為:S夕NOS夕NO夕NO化學(xué)名稱：（1S,5S,6S）-2-［（3S，5S）-1-叔丁氧羰基-5-（N-叔丁氧羰基氨磺酰胺基）甲基毗咯烷-3-基］硫基-6-［（1R）-1-羥乙基］-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯；分子量：420；物理性質(zhì)：淺黃色固體。1工藝概述由于任務(wù)書中所給用于該反應(yīng)的催化劑氯化鋁與醋酸鈉沒有在相關(guān)文獻(xiàn)中查到對(duì)映的資料，所以本組將此反應(yīng)的催化劑稍作變換，將氯化鋁、苯甲醚、鈀碳催化劑以及氯化鎂作為多尼培南前體合成多尼培南的催化劑，其反應(yīng)方程式為：多尼培南前體中間體Pd/C多尼培南多尼培南前體中間體Pd/C使多尼培南前體在三氯化鋁/苯甲醚作用下，硝基甲烷和二氯甲烷混合溶劑中脫掉Boc,然后用水淬滅，過(guò)濾得到中間體，然后用10%Pd/C氫化，脫掉羧酸酯上的保護(hù)基-CHPh2得到多尼培南，收率58.1%。2工藝設(shè)計(jì)本工藝合成工程主要包括反應(yīng)合成中間體、過(guò)濾分離、反應(yīng)合成多尼培南、過(guò)濾、提取、重結(jié)晶、干燥、廢水處理等，其工藝流程框圖如下：

3物料3.1恒算基本過(guò)程資料查得實(shí)驗(yàn)具體步驟如下：多尼培南前體(6.8g,8.4mmo1)的二氯甲烷(96m1)中加入苯甲醚(7.9m1)和硝基甲烷(16.1m1),-60°C滴加1mol/L三氯化鋁的硝基甲烷(67.3m1)溶液，-40°C攪拌2h，加入水(130ml),過(guò)濾，濾餅即為中間體。將中間體溶于THF(29.2m1)和水(18.5m1)的混合液中，加入10%鈀炭(1.2g)和氯化鎂(0.6g)，常溫500kPa氫壓下振搖1.5h，濾除鈀炭，濾液中加入THF(150m1)，分層，收集水層。再向THF中加入氯化鎂(0.3g)，靜置，分出水層，重復(fù)操作1

次。各水相合并，0°C慢慢滴入甲醇(58m1),—1O°C攪拌lh,過(guò)濾，濾餅用水一異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體多尼培南(1.7g,58.1%)。經(jīng)卡氏測(cè)水法和TGA測(cè)定分子中含結(jié)晶水4.21%。在此基礎(chǔ)知識(shí)上，我們象征性的進(jìn)行工藝放大設(shè)計(jì)。根據(jù)年產(chǎn)20t,一年工作250天，一天為一次生產(chǎn)單位，我們進(jìn)行一些物料衡算有：最終我們每次生產(chǎn)單元：得到產(chǎn)物多尼培南80kg，因?yàn)楫a(chǎn)物收率和其他方面的損耗，故多記10%。設(shè)：需要多尼培南前體xkg設(shè)：資料上的58.1%為上述反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)率，中間的損耗分析有：整個(gè)物料衡算中，設(shè)相同步驟的損耗相同，各操作步驟里的具體損耗有：步驟投料過(guò)濾結(jié)晶反應(yīng)釜濃縮揮發(fā)性干燥水收集損耗/%0.10,51.00.20.1100.21.0在我們的反應(yīng)體系中，4次過(guò)濾，1次結(jié)晶，4次在反應(yīng)釜中反應(yīng)，1次水收集多尼培南前體分子量M=801多尼培南分子量M=420苯甲醚M=108.13硝基甲烷M=61.04THF：M=72.11甲醇M=32.04x-58.1%x95.3%80x(1+10%)列方程式有：=，中間損耗百分率為：w%=0.0954x0.99x0.9984x0.99=0.953420801x-58.1%x95.3%80x(1+10%)列方程式有：=，420解得：420x0.581x0.953中間具體投料計(jì)算有：(各化學(xué)物按藥用標(biāo)準(zhǔn))按實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比率放大有:放大倍數(shù)=888103=51.8x1031.7MgCl2:0.6g—擴(kuò)大51.8><103>31.8kgPd/C:1.2g―擴(kuò)大〉62.16kg苯甲醚:7.9mL擴(kuò)大>409.2L-相對(duì)密度0.996>408kg

\16.1mL—擴(kuò)大〉834.0L]硝基甲烷d>—，相對(duì)密度1.14>4925kg[67.3mL擴(kuò)大>3486.14LJ29.2mL擴(kuò)大>1512.0L]THF\―相對(duì)密度0.8892>8254kg150mL—擴(kuò)大>7770LJTHF水：130mL―擴(kuò)大>6734L—，相對(duì)密度1.0>6734kg甲醇：58mL—擴(kuò)大>3004.4L—，相對(duì)密度0.79>2373kgaici3：9g—擴(kuò)大〉465kg3.2物料平衡圖物料進(jìn)出反應(yīng)器的示意圖如下:3.2物料平衡圖物料進(jìn)出反應(yīng)器的示意圖如下:工藝過(guò)程中總物料平衡圖如下:物料名稱質(zhì)量/kg質(zhì)量組成%純品量物料名稱質(zhì)量/kg質(zhì)量組成%純品量/kg輸入多尼培南前體303前體99.9302.7水0.100.3苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4AlCl3465AlCl399.9464.5水0.100.5合計(jì)2346223462輸出多尼培南88多尼培南95.7984.3水4.213.7副產(chǎn)物264副產(chǎn)物100246AlCl3465AlCl399.9464.5水0.100.5苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4合計(jì)2346223462部分物料的市場(chǎng)價(jià)格:苯甲醚硝基甲烷THF甲醇三氯化鋁單價(jià)/（元/噸）16000100001650026502000價(jià)格/噸6528492501361917022.59303.3計(jì)算反應(yīng)器容積有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2h,每天規(guī)定的產(chǎn)量為88kg，每批輔助操作時(shí)間為5h,已知：多尼培南的相對(duì)分子量M=420；多尼培南前體相對(duì)分子量M=801；苯甲醚相對(duì)分子量M=108；多尼培南前體和苯甲醚的投料比為1:8.6；每小時(shí)前體用量為：881x801x—=1.4kg/h420x245每小時(shí)處理的總原料量為：1.4+（伊x7.6x108）=2.8kg/h801每小時(shí)處理的原料體積為：（由于缺乏對(duì)反應(yīng)物料詳細(xì)組分的分析，而水在液體物料中占絕大比例，所以在此我們估算物料密度約為水的密度）V=28=1.75m3/hh1.6故反應(yīng)容積為：匕=V(t+T')=1.75x(2+5)=12.25m3=14.4m3T7V=14.4m3V=—R=t中0.854設(shè)備選型4.1設(shè)備選型概述設(shè)備選型是工業(yè)設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容，在各種設(shè)備的型號(hào)選擇上應(yīng)堅(jiān)持按GMP的要求，力求質(zhì)量可靠、選擇合理、安全經(jīng)濟(jì)。新版GMP第五章對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝和維護(hù)作出了原則性規(guī)定，為了保證藥品質(zhì)量，更好地執(zhí)行GMP規(guī)范，在設(shè)備選型及安裝方面應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。（2）應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。（3）應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購(gòu)、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。（4）生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。（5）應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。（6）應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。（7）設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。（8）生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。4.2具體設(shè)備選型本設(shè)計(jì)所涉及的單元操作包括：液體混合反應(yīng)、液固相分離過(guò)濾、靜止分層重結(jié)晶、干燥等，需要用到的主要設(shè)備包括：液體混合式反應(yīng)釜、攪拌裝置、過(guò)濾器、干燥器。4.2.1反應(yīng)釜a制備中間體的反應(yīng)釜（I）由物料恒算可知，反應(yīng)釜（I）每天的處理量為含有303Kg多尼培南前體的液體物理和其他液體共5000L?6000L的物料量，處理量較大，因此選用三臺(tái)容積偏小的液-液混合反應(yīng)釜。這種反應(yīng)釜的特點(diǎn)是混合葉攪拌輪繁多，物料混合均勻，反應(yīng)速度快，散熱也較快等。反應(yīng)釜結(jié)構(gòu)有釜體、釜蓋、夾套、攪拌器、傳動(dòng)裝置、軸封裝置、支撐等部件。攪拌形式一般有錨式、漿式、渦輪式、推進(jìn)式等。本設(shè)計(jì)采用開式平蓋式反應(yīng)釜，公稱容積1500L，實(shí)際容量1480L，夾套容量90L，電機(jī)功率7.5KW，攪拌轉(zhuǎn)速80，由于本反應(yīng)是在-40°C?-60°C條件下反應(yīng)，需要低溫，通入液氮制冷，夾套內(nèi)通入液氮保溫，且反應(yīng)釜材料為耐低溫合金鋼。b制備多尼培南的反應(yīng)釜（II）由于該反應(yīng)各種物料量與上反應(yīng)差別不大，因此選用開式平蓋式反應(yīng)釜，材質(zhì)為不銹鋼，公稱容量1500L，實(shí)際容量1480L，夾套容量90L，電機(jī)功率7.5KW，攪拌轉(zhuǎn)速80，附圖如下4.2.2物料儲(chǔ)槽本工藝過(guò)程中物料儲(chǔ)槽較多，根據(jù)物料恒算的結(jié)果，選用5個(gè)容量為5000L的臥式橢圓形封頭儲(chǔ)槽，材質(zhì)為不銹鋼，3個(gè)容量為800L的臥式橢圓形封頭儲(chǔ)槽，材質(zhì)為不銹鋼。4.2.3過(guò)濾機(jī)本分離過(guò)程選用現(xiàn)階段應(yīng)用較廣泛的SS系列三足過(guò)濾離心機(jī)，此種類的過(guò)濾機(jī)適用于化工、制藥、食品、輕工業(yè)等行業(yè)。選用SS1500型號(hào)三足過(guò)濾離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為600r/min,工作容積360L，分離因素300W/g,外形尺寸為L(zhǎng)*b*h2640*1850*1100，其附圖如下：4.2.4結(jié)晶分離器由于本工藝過(guò)程物料量較多，用于冷卻結(jié)晶的容量可選用5000L，材質(zhì)為普通的不銹鋼。結(jié)晶后的過(guò)濾可采用簡(jiǎn)單的真空過(guò)濾。4.2.5干燥器本工藝選用現(xiàn)階段較實(shí)用的氣流式干燥器，該種干燥器的優(yōu)點(diǎn)是干燥速度快、干燥強(qiáng)度大、自動(dòng)化程度高、產(chǎn)品質(zhì)量好、熱源可選用等。選用GQZ1000氣流干燥器，蒸發(fā)量為1000Kg/h，送風(fēng)溫度120?650°C,出風(fēng)溫度65?150°C，材質(zhì)為不銹鋼，裝機(jī)功率92KW，熱源選用水蒸氣。其附圖如下：5質(zhì)量監(jiān)控5.1參考GMP規(guī)范：第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。第七十二條應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。第七十五條應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。第九十八條純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。5.2根據(jù)GMP規(guī)范設(shè)計(jì)的質(zhì)量監(jiān)控方案1、多尼培南前體中加入三氯化鋁的硝基甲烷溶液過(guò)程，釜內(nèi)連接溫度傳感器，將溫度控制在-60°C