醛固酮拮抗劑在心衰中的應(yīng)用第1頁(yè)/共30頁(yè)慢性心力衰竭的有效治療藥物β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）在慢性心力衰竭治療中的基石地位已無(wú)庸置疑。然而，β受體阻滯劑和ACEI對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)的阻滯仍是不完全的。血管緊張素I仍可經(jīng)旁路降解為血管緊張素II，并使醛固酮水平增高，對(duì)心衰產(chǎn)生不利的影響。因此，醛固酮受體拮抗劑的使用應(yīng)對(duì)心衰患者有所幫助。

第2頁(yè)/共30頁(yè)慢性心力衰竭的有效治療藥物ESC、ACC/AHA及中國(guó)慢性心衰指南根據(jù)醛固酮受體拮抗劑的循證證據(jù)，均對(duì)醛固酮受體拮抗劑在心衰中的應(yīng)用做出了建議。

第3頁(yè)/共30頁(yè)2012年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)表的更新指南又將醛固酮拮抗劑治療心力衰竭的適用人群擴(kuò)展到紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)II級(jí)患者。

人們對(duì)醛固酮致病作用已有50多年的歷史，但相關(guān)指南推薦使用醛固酮拮抗劑治療紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)III~IV級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%的重度心衰患者卻僅有10年的時(shí)間。第4頁(yè)/共30頁(yè)1對(duì)醛固酮致病的認(rèn)識(shí)早在50年前，Luetscher和Johnson就觀(guān)察到在患者心力衰竭患者的尿液中含有某種具有潴留鈉離子特性的類(lèi)固醇激素。隨后，Davis等通過(guò)選擇性的靜脈血采樣和液相色譜法分析，確認(rèn)此物質(zhì)是心力衰竭是由腎上腺過(guò)度分泌的激素，命名為醛固酮。以后研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭患者中，盡管最大限度地阻斷了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，但血清醛固酮水平仍然升高（這就是所謂的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象），其升高程度與疾病的嚴(yán)重性和預(yù)測(cè)的死亡率相關(guān)。研究認(rèn)為醛固酮是一個(gè)可促進(jìn)心室和血管重塑以及心力衰竭進(jìn)展的強(qiáng)有力的介質(zhì)。第5頁(yè)/共30頁(yè)1對(duì)醛固酮致病的認(rèn)識(shí)醛固酮是一種甾體類(lèi)鹽皮質(zhì)激素，其病理性增加與腎上腺分泌增多、組織器官自分泌和肝臟清除率下降等有關(guān)。在心力衰竭患者中，促進(jìn)醛固酮分泌的主要因素包括血管緊張素II、血清鉀濃度和促腎上腺皮質(zhì)激素水平等，而醛固酮對(duì)心臟具有促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化的作用。第6頁(yè)/共30頁(yè)1對(duì)醛固酮致病的認(rèn)識(shí)新近進(jìn)行的轉(zhuǎn)基因小鼠模型試驗(yàn)證實(shí)，心臟特異性的11β-羥基固醇2型脫氫酶的過(guò)度表達(dá)和鹽皮質(zhì)激素受體的激活會(huì)導(dǎo)致心臟的向心性重塑、心肌纖維化并誘發(fā)動(dòng)物早期死亡，但給予醛固酮拮抗劑治療可使重塑得以改善、生存率亦得到提高。第7頁(yè)/共30頁(yè)2醛固酮的致病機(jī)制病理性醛固酮分泌增多對(duì)機(jī)體的損害是多方面的。在心力衰竭患者中，醛固酮主要通過(guò)對(duì)心臟、血管系統(tǒng)和腎臟的多效性作用促進(jìn)重塑以及影響心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。第8頁(yè)/共30頁(yè)2醛固酮的致病機(jī)制醛固酮在心力衰竭發(fā)生和發(fā)展中的多效性心臟血管系統(tǒng)腎臟心肌細(xì)胞肥厚內(nèi)皮細(xì)胞肥厚水-鈉潴留間質(zhì)纖維化血管平滑肌細(xì)胞肥厚鉀、鎂的丟失冠狀動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化腎小球硬化尿鈉肽合成減少一氧化氮的生物效應(yīng)降低腎小管間質(zhì)纖維化去甲腎上腺素?cái)z取減少血管舒縮功能障礙促進(jìn)細(xì)胞凋亡和蛋白尿血小板聚集第9頁(yè)/共30頁(yè)2醛固酮的致病機(jī)制2.1

水-鈉潴留與促進(jìn)心肌重塑作用

心力衰竭時(shí)RAAS系統(tǒng)激活，醛固酮合成和分泌增加且與心力衰竭的嚴(yán)重程度成正比，短期內(nèi)可以增加心排量而起到代償作用，但長(zhǎng)期卻會(huì)引起水-鈉潴留、電解質(zhì)紊亂和心力衰竭加重。醛固酮可增加鉀、鎂排泄，加重低鉀、低鎂血癥，增加心力衰竭患者的室性心律失常和猝死的危險(xiǎn)。第10頁(yè)/共30頁(yè)2醛固酮的致病機(jī)制2.2醛固酮逃逸現(xiàn)象

ACEI已成為慢性心力衰竭治療的基石，短期使用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）均可降低循環(huán)中的醛固酮水平。但長(zhǎng)期（3個(gè)月以上）使用ACEI后，循環(huán)醛固酮水平卻不能保持持續(xù)的降低而反有所增高，出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象。這種現(xiàn)象不能用糜酶旁路來(lái)解釋?zhuān)衣?lián)合使用ACEI和ARB也不能完全長(zhǎng)期抑制醛固酮的產(chǎn)生.

注：糜酶旁路：長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI時(shí)，由于AI水平增高，人體可通過(guò)旁路（胰蛋白酶、組織蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AII，進(jìn)而增加醛固酮的分泌。

第11頁(yè)/共30頁(yè)2醛固酮的致病機(jī)制2.3致心肌缺血和心律失常作用2.3.1醛固酮可因致心肌纖維化而損傷大動(dòng)脈順應(yīng)性，致心肌肥厚使冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備能力下降；2.3.2醛固酮可阻斷心肌對(duì)兒茶酚胺的攝取而增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，增加心率和心肌耗氧量。慢性心力衰竭患者的基線(xiàn)血漿醛固酮水平與血鎂水平呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。而低鎂血癥會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣而引起心肌缺血，此外，慢性心力衰竭患者的內(nèi)皮功能受損、心肌纖維化、交感神經(jīng)活性增加、副交感神經(jīng)活性降低以及鉀、鎂的丟失使組織傳導(dǎo)的不均一性增加，這些均可誘發(fā)室性心律失常，從而增加心源性猝死危險(xiǎn)。

第12頁(yè)/共30頁(yè)3醛固酮拮抗劑的藥理學(xué)醛固酮通過(guò)與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合而產(chǎn)生作用。醛固酮拮抗劑現(xiàn)有兩個(gè)藥物：螺內(nèi)酯和伊普利酮。第13頁(yè)/共30頁(yè)3醛固酮拮抗劑的藥理學(xué)螺內(nèi)酯是一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)與孕酮相似的非選擇性醛固酮拮抗劑，除有拮抗醛固酮的作用外，因?yàn)檫€可在受體結(jié)合位點(diǎn)抑制雙氫睪酮的作用以及可在外周血中促進(jìn)睪酮像雌二醇轉(zhuǎn)化，故存在會(huì)引起男性乳腺發(fā)育、性無(wú)能以及女性月經(jīng)失調(diào)等副作用。第14頁(yè)/共30頁(yè)3醛固酮拮抗劑的藥理學(xué)伊普利酮是一個(gè)選擇性醛固酮拮抗劑。與螺內(nèi)酯相比，其對(duì)雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和孕酮受體的親和力弱100-1000倍。因此使用伊普利酮治療不會(huì)出現(xiàn)螺內(nèi)酯樣的抗雄激素副作用。第15頁(yè)/共30頁(yè)4醛固酮拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)至今已有數(shù)個(gè)醛固酮拮抗劑進(jìn)行過(guò)用于治療心力衰竭和左心室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejection，LVEF）下降患者的隨機(jī)、對(duì)照研究。第16頁(yè)/共30頁(yè)4醛固酮拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療紐約心臟協(xié)會(huì)（NewYokHeatrAssociation，NYHA）心功能分級(jí)III~IV級(jí)患者的研究。1999年發(fā)表的RALES研究是歷史上第一個(gè)考察在標(biāo)準(zhǔn)治療方法基礎(chǔ)上加用醛固酮拮抗劑治療嚴(yán)重心力衰竭患者療效的臨床研究。入選1663例NYHA心功能分級(jí)III-IV、LVEF≤35%的患者。平均隨訪(fǎng)24個(gè)月后，與單用標(biāo)準(zhǔn)療法相比，加用螺內(nèi)酯治療能降低31%的全因死亡率，同時(shí)降低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心臟相關(guān)死亡率，且使用β-受體阻滯劑治療者仍可加用螺內(nèi)酯治療而獲益。平均每9個(gè)堅(jiān)持加用螺內(nèi)酯治療2年的患者中就有1人因此而獲救。第17頁(yè)/共30頁(yè)4醛固酮拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療紐約心臟協(xié)會(huì)（NewYokHeatrAssociation，NYHA）心功能分級(jí)II級(jí)患者的研究。EMPHASIS-HF研究是一項(xiàng)考察依普利酮作用的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入選2737例年齡＞55歲、NYHA心功能分級(jí)II級(jí)、LVEF≤35%的患者，但排除了預(yù)測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率＜30ml/(min.1.73m^2)或血鉀水平＞5.0mmol/L的患者。平均隨訪(fǎng)21個(gè)月后的結(jié)果顯示，使用依普利酮治療了以減少27%的心血管死亡或因心力衰竭。以每年安慰劑組的死亡率7.1%計(jì)算，每51個(gè)使用依普利酮治療者就有1人的死亡得以延遲。、第18頁(yè)/共30頁(yè)4醛固酮拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療紐約心臟協(xié)會(huì)（NewYokHeatrAssociation，NYHA）心功能分級(jí)II級(jí)患者的研究。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究在輕度慢性心力衰竭患者中考察了坎利酮（為螺內(nèi)酯在體內(nèi)的活性代謝物）的抗心臟重塑作用。共入選467例NYHA心功能分級(jí)II級(jí)并有心衰癥狀、LVEF≤45%且正在接受最佳基礎(chǔ)治療的患者。平均隨訪(fǎng)12個(gè)月后的結(jié)果顯示，坎利酮組患者的LVEF增加值稍高于安慰劑，但復(fù)合終點(diǎn)心臟性死亡或住院率較安慰劑組顯著降低。第19頁(yè)/共30頁(yè)4醛固酮拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療心肌梗死后心力衰竭患者的研究

2003年發(fā)表的EPHESUS（依普利酮急性心肌梗死后心衰療效和存活研究）治療急性心肌梗死后3-14天、LVEF<40%并有臨床心衰或糖尿病證據(jù)、大部分患者已在接受基礎(chǔ)治療的患者，約6600例患者進(jìn)行依普利酮與安慰劑對(duì)照的隨機(jī)雙盲研究。依普利酮起始劑量25mg/d，最大劑量50mg/d，平均劑量43mg/d。平均隨訪(fǎng)16個(gè)月后發(fā)現(xiàn)：復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡依普利酮組下降15%，心源性猝死下降21%，同時(shí)心血管死亡或住院率也下降13%。亞組分析顯示，心梗后3—7天內(nèi)開(kāi)始治療，依普利酮可使心血管死亡降低22%，心血管死亡和住院降低15%，心源性猝死降低37%，全因死亡降低23%。而心梗后8—14天開(kāi)始治療，依普利酮組和安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。提示心梗后心力衰竭者應(yīng)早期（3—7天內(nèi)）應(yīng)用依普利酮。第20頁(yè)/共30頁(yè)5相關(guān)指南對(duì)醛固酮拮抗劑的推薦

1999年”RALES”研究結(jié)果公布后，2003年各相關(guān)指南就推薦NYHA心功能分級(jí)III~IV級(jí)、LVEF＜35%的重度心力衰竭患者使用醛固酮拮抗劑治療（I類(lèi)推薦，證據(jù)水平A級(jí)）。2011年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了EMPHASIS-HF研究結(jié)果更加證實(shí)使用依普利酮治療可使復(fù)合心血管死亡或因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)分別下降27%、全因死亡率和因心力衰竭的住院的風(fēng)險(xiǎn)分別降低24%和42%。

第21頁(yè)/共30頁(yè)5相關(guān)指南對(duì)醛固酮拮抗劑的推薦2013年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)表的新指南建議：醛固酮拮抗劑適用于所有雖已接受ACEI或ARB以及β-受體阻滯劑治療、但仍持續(xù)存在癥狀（）的LVEF≤35%的心力衰竭患者（I類(lèi)推薦，證據(jù)水平A級(jí)），起始劑量為螺內(nèi)酯25mg/d或依普利酮25mg/d，靶劑量為螺內(nèi)酯25-50mg/d或依普利酮50mg/d。第22頁(yè)/共30頁(yè)6螺內(nèi)酯與伊普利酮的轉(zhuǎn)換由于藥理學(xué)上存在差異和缺乏有關(guān)效能數(shù)據(jù)，螺內(nèi)酯與伊普利酮能否換用目前并不明確。根據(jù)價(jià)格有巨大差異前者可能更適宜用于臨床。第23頁(yè)/共30頁(yè)7醛固酮拮抗劑的安全性腎功能不全、高鉀血癥、孕婦禁用、男性乳腺發(fā)育及與其他藥物的相互作用是使用醛固酮拮抗劑是必須注意的安全問(wèn)題。第24頁(yè)/共30頁(yè)7醛固酮拮抗劑的安全性7.1嚴(yán)重腎功能不全。GFR＜30ml/min的患者禁用醛固酮拮抗劑或需停藥。7.2高鉀血癥。血鉀水平＞5.0mmol/L的患者禁用醛固酮拮抗劑或需停藥。EMPHASIS-HF研究發(fā)現(xiàn)，伊普利酮和安慰劑兩組血清鉀＞5.5mmol/L的患者比例分別為11.8%和7.2%（p＜0.001）。對(duì)以社區(qū)為基礎(chǔ)的患者的分析發(fā)現(xiàn)，提高血鉀和血肌酐水平的監(jiān)測(cè)頻率有助于減少?lài)?yán)重高鉀血癥的發(fā)生。第25頁(yè)/共30頁(yè)7醛固酮拮抗劑的安全性7.3孕婦禁用醛固酮拮抗劑。7.4男性乳腺發(fā)育是使用螺內(nèi)酯治療的常見(jiàn)副作用。Ezekowiitz等研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯治療可使4%的男性發(fā)生乳腺發(fā)育（對(duì)照組為0，6%）；如將乳房壓痛亦認(rèn)定為是男性乳腺發(fā)育時(shí)，則其發(fā)生率更高。但伊普利酮治療組的男性乳腺發(fā)育發(fā)生率與安慰機(jī)組相當(dāng)。第26頁(yè)/共30頁(yè)7醛固酮拮抗劑的安全性7.5藥物相互作用：伊普利酮是細(xì)胞色素P450酶3A4同工酶的底物，故當(dāng)同時(shí)使用具有細(xì)胞色素P450酶3A4抑制或誘導(dǎo)活性的藥物時(shí)，伊普利酮的血清濃度會(huì)受到影響。同時(shí)使用細(xì)胞色素P450酶3A4抑制性藥物會(huì)抑制體內(nèi)伊普利酮的代謝、增加血清中伊普利酮的濃度而提高高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。地高辛是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的底物之一，而螺內(nèi)酯是P-糖蛋白的強(qiáng)力抑制劑。因此，螺內(nèi)酯會(huì)降低地高辛的腎臟清除率，臨床上應(yīng)予注意。