流感傳播和控制(kòngzhì)的數(shù)學(xué)模型研究

第一頁，共70頁。1Introduction

tomyself研究方向(fāngxiàng)：生物數(shù)學(xué)、傳染病動(dòng)力學(xué)〔1〕宏觀艾滋病病毒傳播與微觀(wēiguān)HIV的進(jìn)展研究〔2〕流感〔A/H1N1,H7N9〕的模型研究〔3〕數(shù)學(xué)工具：ODE、DDE、IDE、Non-smoothODE第二頁，共70頁。23綱要流感病毒簡(jiǎn)介(jiǎnjiè)流感的預(yù)防與控制問題的提出傳染病動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介(jiǎnjiè)流感的數(shù)學(xué)模型研究第三頁，共70頁。3什么是禽流感？

禽流感主要是指禽中流行的由流感病毒引起的感染性疾病。禽流感病毒可分為高致病性禽流感病毒、低致病性禽流感病毒和無致病性禽流感病毒。高致病性禽流感病毒目前只發(fā)現(xiàn)H5和H7兩種亞型。由于種屬屏障，禽流感病毒只在偶然的情況可以感染人，既往確認(rèn)感染人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、H10N7，病癥表現(xiàn)各不相同，可以表現(xiàn)為呼吸(hūxī)道病癥、結(jié)膜炎、甚至死亡。人感染高致病性H5N1禽流感病毒后常表現(xiàn)為高熱等呼吸(hūxī)道病癥，往往很快開展成肺炎，甚至急性呼吸(hūxī)窘迫綜合癥和全身器官衰竭，甚至死亡。至今由禽鳥(qínniǎo)傳人的禽流感有三種：甲型H5N1、甲型H7N7及甲型H9N2。第四頁，共70頁。4第五頁，共70頁。5什么是H7N9禽流感病毒？流感病毒可分為甲〔Ａ〕、乙〔Ｂ〕、丙〔Ｃ〕三型。其中，甲型流感依據(jù)流感病毒血凝素蛋白〔HA〕的不同可分為1-16種亞型，根據(jù)(gēnjù)病毒神經(jīng)氨酸酶蛋白〔NA〕的不同可分為1-9種亞型，HA不同亞型可以與NA的不同亞型相互組合形成多達(dá)144種不同的流感病毒。而禽類特別是水禽是所有這些流感病毒的自然宿主，H7N9禽流感病毒是其中的一種。H7N9亞型流感病毒既往僅在禽間發(fā)現(xiàn)，在荷蘭、日本及美國(guó)等地曾發(fā)生過禽間爆發(fā)疫情，但未發(fā)現(xiàn)過人的感染情況。第六頁，共70頁。6H7N9禽流感感染病例的主要臨床表現(xiàn)？目前3例確診病例主要表現(xiàn)為典型的病毒性肺炎，起病急，病程早期均有高熱〔38℃以上〕，咳嗽等呼吸道感染病癥。起病5-7天出現(xiàn)呼吸困難，重癥肺炎并進(jìn)行性加重(jiāzhòng)，局部病例可迅速開展為急性呼吸窘迫綜合癥并死亡。全球人感染甲型H7流感病毒情況？1996年～2019年間，荷蘭、意大利、加拿大、美國(guó)(měiɡuó)和英國(guó)曾報(bào)道人感染甲型H7流感病例，病毒亞型分別為H7N2、H7N3和H7N7，臨床表現(xiàn)主要為結(jié)膜炎與輕型的上呼吸道感染。此前，我國(guó)從未發(fā)現(xiàn)過H7亞型流感病毒感染病例。第七頁，共70頁。7H7N9病毒與既往H1N1、H5N1和其他季節(jié)性流感病例相比其毒力和傳染性如何？由于目前只發(fā)現(xiàn)3例人感染H7N9禽流感病毒確診病例，對(duì)該病毒及其所致疾病的研究資料十分有限(yǒuxiàn)，尚無法對(duì)該病毒的毒力和人際傳播的能力做出準(zhǔn)確判斷。本次人感染H7N9禽流感的病例的感染來源？此次人感染的H7N9流感病毒從病毒生物學(xué)上屬于禽源流感病毒，既往國(guó)際上所發(fā)現(xiàn)的人感染H7亞型的流感病毒也多來自于禽類，但截至目前，3例確診病例的具體感染來源尚不清楚。H7N9禽流感病毒是否能夠在人與人之間傳播？目前尚未證實(shí)該病毒具有人傳人的能力。第八頁，共70頁。8如何預(yù)防H7N9流感？流感是一種急性呼吸道感染性疾病。勤洗手、室內(nèi)勤通風(fēng)換氣、注意營(yíng)養(yǎng)、保持良好體質(zhì)有利于預(yù)防流感等呼吸道傳染病。出現(xiàn)打噴嚏、咳嗽等呼吸道感染病癥時(shí)，要用紙巾、手帕掩蓋口鼻，預(yù)防感染他人。此外，還要特別注意盡量防止直接接觸病死禽、畜。目前尚無針對(duì)H7N9禽流感病毒的疫苗。目前的治療方法？基因序列分析顯示，該病毒對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑類抗流感病毒藥物敏感。根據(jù)其他型別流感抗病毒治療的經(jīng)驗(yàn)(jīngyàn)，發(fā)病后早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑類抗流感病毒藥物可能是有效的，但對(duì)人類新發(fā)現(xiàn)的H7N9禽流感病毒感染的特異性治療手段仍需觀察研究。第九頁，共70頁。9香港在1997年發(fā)生禽流感，有6人死亡，當(dāng)局捕殺上百萬只家禽，防止疫情惡化。禽流感是一種主要流行于雞群中的烈性傳染病，一旦爆發(fā)，往往會(huì)造成家禽的大量死亡。潛伏期一般為3-5天。一般病程1～2天，病癥變化很大。病雞可能見有呼吸道病癥，如打噴嚏、竇炎和結(jié)膜炎。病雞頭部常出現(xiàn)水腫，可能同時(shí)出現(xiàn)或不出現(xiàn)腹瀉；病雞體溫升高，羽毛蓬松，雞冠發(fā)紺。有的腿變紅，鼻分泌物增多，呼吸極度困難，甩頭，嚴(yán)重地可窒息死亡。產(chǎn)蛋率明顯下降。然而近年來情況卻悄悄地發(fā)生了變化，禽流感的傳播已經(jīng)跨越了原先(yuánxiān)的范圍，開始侵襲人類社會(huì)。第十頁，共70頁。10禽流感的潛在威脅(wēixié)可能遠(yuǎn)大于SARS首先是這種禽流感一旦變異后可能會(huì)成為普通人類流感病毒，而人體對(duì)于新的流感病毒幾乎沒有任何免疫力。其次，人類的流感病毒遠(yuǎn)遠(yuǎn)比非典病毒更具傳染性。因?yàn)榱鞲胁《究梢栽诳諝庵醒杆賯鞑ィ堑洳《灸敲赐ǔＴ诮嚯x接觸(jiēchù)后才會(huì)被傳染。

第十一頁，共70頁。11第十二頁，共70頁。12亞洲的自然環(huán)境為病毒滋生和傳播提供便利(biànlì)亞洲是多山地區(qū)，特別是東南亞地區(qū)遍布雨林，中部亞洲那么高原山脈連綿不斷，而這些地帶又恰恰位于全球鳥類遷徙的路線上。留鳥是禽流感病毒的重要傳播者。2005年，科學(xué)家在青藏高原沿青海湖、扎林湖等留鳥遷徙路線對(duì)禽流感疫情做了跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)每年留鳥因繁殖、越冬而遷徙前后恰好是高致病性禽流感疫情發(fā)生季節(jié)，同時(shí)留鳥遷徙路線與發(fā)生疫情的地點(diǎn)是重疊的。研究組還研究了不同種類、分布在不同地區(qū)，可能傳播高致病性禽流感病毒的留鳥，發(fā)現(xiàn)留鳥遷徙路徑中的沼澤和湖泊是高致病性禽流感存在和傳播的重要地帶。帶有病毒的野鳥在遷徙的路途中很容易和散養(yǎng)放養(yǎng)的家禽接觸，將病毒傳給亞洲那些位于鳥類遷徙路線上的家禽。另外，亞洲大局部農(nóng)業(yè)國(guó)家分布在亞洲南部，其中包括中國(guó)南方。這些地區(qū)氣溫高、濕度大、病毒生存時(shí)機(jī)高，再加上一些農(nóng)村生活條件和衛(wèi)生環(huán)境惡劣，容易成為各種病毒滋生的溫床。第十三頁，共70頁。13問題(wèntí)的提出傳染病能否在某個(gè)地方傳播開來？能否形成地方??？傳染病高潮的什么時(shí)候(shíhou)來臨？傳染病的規(guī)模有多大？什么預(yù)防與控制措施最為有效？能否給公共衛(wèi)生部門提供定量的建議？基于流感的傳播機(jī)理(jīlǐ)建立數(shù)學(xué)模型，利用數(shù)據(jù)估計(jì)系統(tǒng)的參數(shù)，對(duì)疫情的開展趨勢(shì)給予預(yù)測(cè)，分析人為的干預(yù)措施對(duì)疫情開展的影響，為制定控制方案提供定量的決策依據(jù)第十四頁，共70頁。14傳染病模型(móxíng)簡(jiǎn)介方法：將人群分類，建立(jiànlì)方程來描述每類人群的數(shù)量的變化

S

I

RS(t)：易感者的數(shù)量(shùliàng)〔或比例〕I(t)：感染者的數(shù)量(shùliàng)〔或比例〕R(t)：移除者的數(shù)量(shùliàng)〔或比例〕第十五頁，共70頁。15SIR模型(móxíng)無法求出的解析解在相平面上研究解的性質(zhì)第十六頁，共70頁。16模型(móxíng)4消去dtSIR模型(móxíng)相軌線的定義域相軌線11si0D在D內(nèi)作相軌線的圖形，進(jìn)行分析第十七頁，共70頁。17si101D相軌線及其分析傳染病蔓延傳染病不蔓延s(t)單調(diào)(dāndiào)減相軌線的方向P1s0imP1:s0>1/

i(t)先升后降至0P2:s0<1/i(t)單調(diào)(dāndiào)降至01/閾值(yùzhí)P3P4P2S0第十八頁，共70頁。18CourseofnumberofS,IandRanimalsinaclosedpopulation

第十九頁，共70頁。19預(yù)防傳染病蔓延(mànyán)的手段(日接觸(jiēchù)率)衛(wèi)生水平(日治愈率)醫(yī)療(yīliáo)水平傳染病不蔓延的條件——s0<1/

降低s0提高r0

提高閾值1/

降低(=/),群體免疫第二十頁，共70頁。20TransmissionbetweenindividualsR0BasicReproductionratio〔根本(gēnběn)再生數(shù)〕Averagenumberofsecondarycasescausedby1infectiousindividualduringitsentireinfectiousperiodinafullysusceptiblepopulation第二十一頁，共70頁。21Reproductionratio,R0R0=3R0第二十二頁，共70頁。22禽流感的數(shù)學(xué)模型

S

I

R

A

E

Sp

Ip傳播(chuánbō)框圖人群(rénqún)禽類第二十三頁，共70頁。23X，Y：

denotethesusceptiblebirds,thebirdsinfectedwiththeavianinfluenzaS，B：thesusceptiblehumansandthehumansthatareinfectedwiththewildavianinfluenza.H：denotesthehumansinfectedwiththemutantavianinfluenza;以往(yǐwǎng)簡(jiǎn)單模型第二十四頁，共70頁。24H7N9模型(móxíng)建立XiaoY.,SunX.,TangS.,WuJ.,TransmissionpotentialofthenovelavianinfluenzaA(H7N9)infectioninmainlandChinaJ.Theor.Biol.352(2014)1–5第二十五頁，共70頁。25模型(móxíng)建立With第二十六頁，共70頁。26AsofApril26,2013,theChinaMinistryofAgriculturereportedthat68,060birdandenvironmentalspecimenshavebeentested,46(0.07\%)wereconfirmedH7N9-positivebycultureWethusassumethat

Afact:onprevalenceinpoultry第二十七頁，共70頁。27數(shù)據(jù)(shùjù)第二十八頁，共70頁。28參數(shù)估計(jì)UsingtheKaplan–Meier(KM)methodtodataavailable,weobtainedtheestimationforthemeantimefromthedateofillnessonsettodeathas13days,leadingtodisease-relateddeathrateα=1/13.

recoveryrateγ=1/11第二十九頁，共70頁。29EffectofvariousInterventiontimingandintensity第三十頁，共70頁。30Predictionofthenextoutbreak第三十一頁，共70頁。31PredictionofthenextoutbreakTheperiodicinfectionofpoultrymayinducethesecondoutbreakinhumanpopulation.第三十二頁，共70頁。32Weestimatethereproductionnumberforhuman-to-humantransmissionas0.467(95\%CI0.387-0.651).Simulationresultsindicatethatapproximatetwofoldofthecurrenthuman-to-humantransmissionrateorperiodicoutbreaksofavianinfluenzainpoultrymayinduceanoutbreakinhuman.ThoughtherecentlimitedtransmissionpotentialofthenovelavianinfluenzaA(H7N9)virus,anewoutbreakmaybepossibleduetovirusmutationandadaptionorperiodicoutbreaksinpoultry,andhencecarefulsurveillanceandpersistentinterventionstrategiesinpoultryhavetoberequired.Conclusions第三十三頁，共70頁。33第三十四頁，共70頁。34

DatasourcesandNon-pharmaceuticalinterventions(Motivations)

Conclusionsanddiscussions

Modelwithinteractionsbetweentheuniversitycommunityandthegeneralpopulation

ModelamonguniversitycommunityFengxiaoformitigatingthe2019H1N1pandemicinXi’ancity第三十五頁，共70頁。35A/H1N1outbreakinmainlandChinaUntil3/31/2010,0.127(800)millionconfirmedcases,with0.126millionlocalcasesand1228importedcases.

Thedataonlaboratory-confirmedcasesofpandemicA/H1N1influenzafrombeginningtotheendofNovemberwerequiteaccurate.H1N1caseswereunder-reportedsinceDecember.Note:BeforeOct2019,nodeathcaseswasreported第三十六頁，共70頁。36DailynumberofhospitalnotificationsofShaanxiProvince,China第三十七頁，共70頁。37DailyreportedcommunityandsporadiccasesofShaanxiProvince,China第三十八頁，共70頁。38Newlyreportedcasesfrom8thhospital

第三十九頁，共70頁。39Dailynumberof8thhospitalnotificationsofXi’ancity第四十頁，共70頁。40Thecountry'sexperiencewiththe2003SARSoutbreakenabledthecentralgovernmenttoquicklytakeasetofverystrictnonpharmaceuticalinterventions(NPIs)Intensivecontacttracingfollowed:Non-pharmaceuticalinterventions

byquarantineofsuspectedindividualswhohavethehighriskofhavingbeenexposedtothevirus

byisolation

ofsymptomaticindividualsSchoolclosureandFengxiaoPrecaution:

travelorhygieneprecaution第四十一頁，共70頁。41Fengxiao

(封校)TherehasbeenoneA/H1N1confirmedcaseinourUniversity,universitystudents,faculty,andstaffmembersdonotallowtoleavetheircampuses,anddisallowon-campusvisits第四十二頁，共70頁。42Modelamonguniversitycommunity

Ref:TangS.etal.(2010).Communitybasedmeasuresformitigatethe2019H1N1pandemicinChina.PLoSONE第四十三頁，共70頁。43IsolatedQuarantinedSusceptibleExposed,notyetinfectiousInfectiouswithsymptomsInfectiouswithsymptomsRecoveredInfectious,notyetsymptomaticInfectious,notyetsymptomaticExposed,notyetinfectiousFlowdiagramforthepandemicH1N1(Model1)Whenquarantineisimplemented,aproportionofE1isquarantined.TheseindividualsmovetothecompartmentQE1.ThoseintheQE1classthenprogresstotheQE2andwillbehospitalizedoncetheydevelopsymptoms.Wheneffectiveprecautionarymeasuresaretaken,aproportionoftheindividualsexposedtothevirusisprotectedfromtheinfection

第四十四頁，共70頁。44TheModel1第四十五頁，共70頁。45Controlreproductionnumber第四十六頁，共70頁。46Meta-populationModel(orpatchmodel)第四十七頁，共70頁。47Spatiallystratifiedcompartmentmodel

Extendourbaselinemodeltoameta-populationmodel,wherecouplingamongpatchesisthroughdispersalonadispersalnetwork

Usethismodelframework:

Thespreadamonganetworkofuniversities/collegeswithininacity(Xi’an)

ToevaluatetheeffectivenessofNPIsandinteractionsofdifferentspatiallyrelevantinterventions:

Fengxiao,quarantine,precautionandmobility

control.第四十八頁，共70頁。48Dispersalnetworks

Therandomnetworkorsmall-worldnetworkintroducedbyWatts(WattsandStrogatz,1998)isemployedtogeneratematrixGwithanaveragenumberofconnectionspervertex(degree)offour第四十九頁，共70頁。49Numericalintegrationformeta-populationmodel

NumericalintegrationsforthenetworkmodelswerecarriedoutusingtheRunge-KuttamethodinMatlab7.0.

Dispersalrates:

allsimulationswereinitiatedwithpseudorandomlygenerateddispersalratesindependentlyandidenticallydistributedamongallpatchesontheinterval

ImplementationofFengxiao:werandomlygeneratedthedispersalratesamongcommunitiesfromtheintervaltorepresenttheFengxiao,fromtheinterval()todescribeweak(strong)dispersal.第五十頁，共70頁。50ImplementationofFengxiaoImplementingFengxiaoaswellasstrengtheninglocalinterventionsinanyuniversity/collegeintermsofhospitalnotificationsHowtotriggerorsuspendFengxiaostrategy?

DefinetheupperthresholdofthehospitalnotificationssoastoswitchonFengxiaostrategy

DefinethelowthresholdofthehospitalnotificationssoastoswitchoffFengxiaostrategy第五十一頁，共70頁。51h=4,nolocalcontrolmeasuresh=14,withorwithoutlocalcontrolmeasuresStrengtheningthelocalcontrolmeasures

Relaxingthelocalcontrolmeasures

第五十二頁，共70頁。52500independentsimulationsarecarriedout,andmeansumofIclassandHclassareplotted

TheeffectivenessofFengxiaoandLocalmeasures第五十三頁，共70頁。53(A-B)Fengxiao

alone.Magentacurve(withoutFengxiao);

Greencurve

(25,10);

Bluecurve(10,5)TheeffectivenessofFengxiaoandLocalmeasures(C-F)

Magentacurve(localcontrolonly);Green/blue

curve

(localandFengxiao)第五十四頁，共70頁。54TheeffectivenessofFengxiaoandLocalmeasures(G-H)RelativelystronglocalcontrolmeasuresimplementedwhenFengxiaoissuspended第五十五頁，共70頁。55TheeffectivenessofFengxiaoandlocalmeasures

EarlyFengxiaocandelaytheepidemicpeaksignificantly

LateimplementationofFengxiaohaslittleeffectontheoutbreakThemagnitudesoftheoutbreaksbecomeweakerandweakeras

Fengxiaoandstrengtheningcontrolmeasuresareswitchedonandoff,andthesoonerthelocalcontrolmeasuresthelessseveretheoutbreaks

LocalcontrolstrategiesaffectsthepeakmagnitudeswhileFengxiaoinfluencesthepeaktimingandpreventsthediseasespreadtothegeneralpopulation第五十六頁，共70頁。56Modelwithinteractionsbetweentheuniversitycommunityandthegeneralpopulation

Hospitalnotificationsof8thhospitalofXi’ancityisemployedinthispartRef:Tang,S,Xiao,Y.,Yuan,L.,Cheke,R.A,Wu,J.,Campusquarantine(Fengxiao)forcurbingemergentinfectiousdiseases:LessonsfrommitigatingA/H1N1inXi'an,China,J.Theor.Biol.295(2012),47-58.第五十七頁，共70頁。57ThemodelfortheUniversitypopulationUniversitypopulation第五十八頁，共70頁。58UsingthenextgenerationmatrixmethodModelEquations第五十九頁，共70頁。59ParameterdeterminationRecoveryrateforthesymptomaticclass

Recoveryrateforthehospitalizedclass

第六十頁，共70頁。60Estimationofthereproductionnumber

Model-basedestimateof

TheadaptiveMetropolis-HastingalgorithmisemployedtocarryouttheMCMCprocedure,andafteraburn-inperiodof500000iterationsthenext500000samp