2009-第17章--治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第一頁(yè)，共42頁(yè)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

一組由慢性、進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。第二頁(yè)，共42頁(yè)。病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚假說(shuō):興奮毒性(excitotoxicity)細(xì)胞凋亡(apoptosis)氧化應(yīng)激(oxidativestress)第三頁(yè)，共42頁(yè)。第一節(jié)抗帕金森病藥1817年英國(guó)人JamesParkinson首次報(bào)道1953年確定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體1958年紋狀體DA含量占全腦70％1960年發(fā)現(xiàn)患者黑質(zhì)紋狀體DA含量降低1961年L-Dopa治療取得良好的效果1983年四氫吡啶（MPTP）致人、猴PD1988年胎兒黑質(zhì)神經(jīng)元移植治療人PD第四頁(yè)，共42頁(yè)。帕金森病的病因?qū)W說(shuō)DAAch紋狀體（－）（+）DA通路Ach通路PD第五頁(yè)，共42頁(yè)。帕金森病的病因?qū)W說(shuō)PD患者→黑質(zhì)病變→DA合成減少→紋狀體內(nèi)DA含量降低→造成黑質(zhì)—紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱→膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)→PD的肌張力增高等癥狀DA能神經(jīng)ACh能神經(jīng)第六頁(yè)，共42頁(yè)。1.

PD即震顫麻痹是一種錐體外系功能紊亂引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病。2.臨床癥狀:靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)。帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)第七頁(yè)，共42頁(yè)。藥物治療

兩類藥物：

1.擬DA藥

2.抗膽堿藥

合用可增強(qiáng)療效DA能神經(jīng)ACh能神經(jīng)第八頁(yè)，共42頁(yè)。一、擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa

兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過(guò)程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。問(wèn)題：為什么不直接補(bǔ)充多巴胺治療震顫麻痹?第九頁(yè)，共42頁(yè)。體內(nèi)過(guò)程t1/2為1～3h,在小腸被迅速吸收。胃排空延緩、胃內(nèi)酸度增加可降低其生物利用度。只有1％的原形藥物到達(dá)腦循環(huán)。95％以上在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧。第十頁(yè)，共42頁(yè)。藥理作用及作用機(jī)制作用機(jī)理：在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足。L-DA通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織而DA脂溶性較差不易進(jìn)入腦組織，不具有治療PD的作用。第十一頁(yè)，共42頁(yè)。臨床應(yīng)用可用于治療各類型PD病人：首先改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直;然后改善震顫；對(duì)步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無(wú)表情和流涎者也有效，但對(duì)癡呆癥狀不易改善。對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無(wú)效。第十二頁(yè)，共42頁(yè)。作用特點(diǎn)起效慢。用藥2～3周后才改善癥狀，1～6個(gè)月后才獲得最大療效。對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及老年者患者效果較差。第十三頁(yè)，共42頁(yè)。療效評(píng)價(jià)治療早期，患者療效穩(wěn)定，可完全改善。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％病人仍可獲得良好效果。流行病學(xué)調(diào)查，服用L-DA可明顯延長(zhǎng)生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量。第十四頁(yè)，共42頁(yè)。不良反應(yīng)早期反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，繼續(xù)治療可耐受。心血管反應(yīng)：輕度體位性低血壓，心律不齊。第十五頁(yè)，共42頁(yè)。運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥(hyperkinesia)：異常不隨意運(yùn)動(dòng)“開-關(guān)”現(xiàn)象(on-offphenomena)：突然多動(dòng)不安（開）強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)）精神障礙：引起幻覺、妄想、幻視、焦慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等。長(zhǎng)期反應(yīng)：

3年～5年后2～4個(gè)月緩解（開期）與加重（關(guān)期）第十六頁(yè)，共42頁(yè)。藥物相互作用1、維生素B6（多巴脫羧酶的輔酶）→外周組織脫羧酶↑→

DA↑→副作用↑2、抗精神病藥→阻斷DA受體利血平→耗竭中樞DA→致藥源性PD第十七頁(yè)，共42頁(yè)。

左旋多巴增效藥對(duì)外周多巴脫羧酶具有抑制作用；不能通過(guò)血腦屏障；單獨(dú)應(yīng)用本類藥無(wú)治療作用。與L-dopa合用（常用復(fù)方制劑）?？ū榷喟?/p>

Carbidopa芐絲肼benserazide第十八頁(yè)，共42頁(yè)。療效評(píng)價(jià)

兩藥合用的優(yōu)點(diǎn)如下：減少L-dopa用量，減輕毒副作用；2.能縮短治療開始時(shí)達(dá)到療效的時(shí)間。第十九頁(yè)，共42頁(yè)。司立吉蘭Selegiline

雷沙吉蘭（rasagiline)1、選擇性極高的MAO-B抑制劑2、抗氧化劑，阻滯OH-自由基形成有DA增效劑和保護(hù)黒質(zhì)DA神經(jīng)元作用可用于抗帕金森病的早期治療。目前認(rèn)為：療效確切，且耐受性好。第二十頁(yè)，共42頁(yè)。二、中樞抗膽堿藥

對(duì)不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無(wú)效的患者有效。與L-dopa合用，可增強(qiáng)療效。對(duì)抗精神病藥引起的PD有效。第二十一頁(yè)，共42頁(yè)。苯海索Benzhexol安坦(artane)阻斷膽堿受體?？拐痤澬Ч?，可改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩的療效較差?？诜讖奈改c道吸收，對(duì)外周抗膽堿作用為阿托品的1/3～1/10。不良反應(yīng)與阿托品相似，但較輕。第二十二頁(yè)，共42頁(yè)。苯扎托品Benzatropine別名芐托品（Benztropine），作用與安坦相似。有抗膽堿和抗組胺作用,中樞鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)用于震顫麻痹,可改善肌僵直和震顫癥狀。第二十三頁(yè)，共42頁(yè)。三、其他金剛烷胺Amantadine溴隱亭Bromocriptine培高利特PergolideDA受體激動(dòng)藥第二十四頁(yè)，共42頁(yè)。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆癥發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類晚年生活質(zhì)量。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。2009.1.19《中國(guó)防治老年癡呆癥聯(lián)合宣言》：目前全世界約有2600萬(wàn)人患老年癡呆癥；而我國(guó)老年癡呆癥患者就約占了四分之一，達(dá)600萬(wàn)～700萬(wàn)人，發(fā)病率為5%以上。第二十五頁(yè)，共42頁(yè)。阿爾茨海默病病理

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。病理特征：大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。第二十六頁(yè)，共42頁(yè)。阿爾茨海默病研究現(xiàn)狀1.病因未明2.無(wú)特效治療藥物3.主要機(jī)制是膽堿能不足4.主要治療藥物：

膽堿能加強(qiáng)劑第二十七頁(yè)，共42頁(yè)。主要治療藥物AChE抑制劑

M受體激動(dòng)藥神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(NGF)增強(qiáng)藥代謝激活藥第二十八頁(yè)，共42頁(yè)。一、AChE抑制劑他克林TacrineTacrine是第一代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物之一。第二十九頁(yè)，共42頁(yè)。藥理作用及機(jī)制Tacrine高度脂溶性，極易透過(guò)血腦屏障?？赡嫘砸种浦袠心憠A酯酶(AChE)

直接激動(dòng)M、N型受體部分或間接地通過(guò)了多巴胺能、血清素能及生長(zhǎng)抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用第三十頁(yè)，共42頁(yè)。臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)：1.肝毒性及消化道反應(yīng)。2.其他：尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。用于治療阿爾茨海默病(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程6～12個(gè)月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力。第三十一頁(yè)，共42頁(yè)?？ò屠?Rivastigmine)第三個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的乙酰膽堿酯酶抑制劑:（exelon）雙重的ChEI,可選擇性地抑制大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)的AChE及BuChE，增加了神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙ACh的濃度，改善阿爾茨海默病患者的臨床癥狀。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有高度選擇性，外周副作用少，不依賴肝微粒體酶系統(tǒng)代謝，減少了肝毒性。Exelon第三十二頁(yè)，共42頁(yè)。多奈哌齊（Donepezil）第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑。用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。目前相關(guān)論文很多，而臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)有限。國(guó)產(chǎn)藥物：

第三十三頁(yè)，共42頁(yè)。加蘭他敏Galantamine高度選擇性抑制神經(jīng)元的AChE不受進(jìn)食和同時(shí)服藥的影響無(wú)肝毒性臨床有效率為60%左右主要用于治療輕、中度AD目前在許多國(guó)家被推薦為治療AD的首選藥物第三十四頁(yè)，共42頁(yè)。藥物比較第三十五頁(yè)，共42頁(yè)。石杉?jí)A甲HuperzineA中國(guó)學(xué)者從天然植物中提取的一種生物堿。一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑。顯著改善記憶和認(rèn)知功能，明顯優(yōu)于國(guó)外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。第三十六頁(yè)，共42頁(yè)。二、M受體激動(dòng)藥占諾美林XanomelineM1受體高選擇性激動(dòng)劑易透過(guò)血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高可改善AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為不良反應(yīng)：胃腸不適以及心血管系統(tǒng)第三十七頁(yè)，共42頁(yè)。三、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥AIT082(neotrofin)提高受損神經(jīng)元中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平。刺激軸突生長(zhǎng)，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素的合成，改善記憶能力?？诜Ч?，能快速透過(guò)血腦屏障?？诜┝糠秶?。無(wú)明顯不良反應(yīng)。第三十八頁(yè)，共42頁(yè)。四、代謝激活藥吡拉西坦Piracetam直接作用于大腦皮層，保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞。提高大腦對(duì)葡萄糖的利用率和能量?jī)?chǔ)備。能顯著改善輕、中度AD患者的認(rèn)知能力?？捎糜谥委熌X外傷所致記憶障礙。對(duì)于衰老、腦血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的記憶、思維障礙、中風(fēng)、偏癱等有一定的療效。第三十九頁(yè)，共42頁(yè)。復(fù)習(xí)思考題簡(jiǎn)述L-dopa的作用特點(diǎn)。試述臨床L-dopa為什么要與car