2018年阿司匹林在糖尿病患者中的應(yīng)用課件第一頁，共70頁。有Ⅱ型糖尿病VS無糖尿病心血管疾病風(fēng)險4倍第二頁，共70頁。心血管疾病患者有糖尿病VS無糖尿病PTCA術(shù)后再狹窄第三頁，共70頁。住院患者有糖尿病VS無糖尿病死亡率3.75%6.1%第四頁，共70頁。糖尿病患者過了動脈粥樣硬化血栓形成事件急性期

是否就安全了？第五頁，共70頁。動脈粥樣硬化血栓形成：

全球*范圍內(nèi)頭號致死病因AIDS暴力死亡肺部疾病感染性疾病腫瘤動脈粥樣硬化血栓形成+01020305%12%14%19%24%28%死亡率%*缺血性心臟病，腦血管病，炎癥性心臟病和高血壓心臟病+全球范圍定義為WHO成員國（非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞、西大平洋區(qū)）TheWorldHealthReport2001.Geneva;WHO:2001.第六頁，共70頁。2/3的糖尿病患者死于心腦血管疾病糖尿病患者各種死因CHD、腦卒中、周圍血管疾病其他在糖尿病患者中，大血管并發(fā)癥包括CHD、腦卒中及外周血管病變時糖尿病患者的主要致病、致死病因第七頁，共70頁。心血管疾病是2型糖尿病早亡的主要原因1113其他410感染110瘤14糖尿病昏迷355???123腦血管疾病5815心血管疾病2型糖尿病(%)1型糖尿病(%)(Pickup&Williams,1999)第八頁，共70頁。糖尿病患者死亡原因構(gòu)成比GeissLSetal.In:DiabetesinAmerica2nded.1995;chap11缺血性心臟病

其他心臟病糖尿病癌癥中風(fēng)其他感染死亡構(gòu)成比(%)％第九頁，共70頁。

心血管疾病進(jìn)一步加重2型糖尿病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)1999年開支(x1,000US$)無CVD,

無糖尿病n=13,286無CVD,

糖尿病n=11,130CVD,無糖尿病n=2,894CVD合并糖尿病n=5,050$2,562$4,402$6,396$10,17231.9%48.1%20.0%28.6%40.3%31.2%17.2%31.8%51.0%21.1%28.0%50.9%藥房配藥門診患者住院患者1086420CVD:cardiovasculardisease

NicholsGA,BrownJB.DiabetesCare2002;25:482–6.

Copyright?2002AmericanDiabetesAssociation;reprintedwithpermissionfrom

TheAmericanDiabetesAssociation.第十頁，共70頁。增加

5-7倍1增加

3-4倍2*猝死定義為被證實在1小時內(nèi)死亡,并且原因是冠心病(CHD)AdultTreatmentPanelII.Circulation.1994;89:1333-63.

KannelWB.JCardiovascRisk.1994;1:333-9.一旦發(fā)生心梗,

再發(fā)心肌梗死和卒中風(fēng)險增加再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險（包括死亡*）發(fā)生卒中的風(fēng)險（包括短暫性腦缺血發(fā)作）第十一頁，共70頁。急性心肌梗塞患者的糖代謝狀態(tài)因急性心肌梗塞而入住CCU的181例瑞典患者此前未診斷糖尿病mmol/L35%

有糖耐量減退（IGT）31%

有未被診斷的糖尿病出院后3個月糖耐量減退和未被診斷糖尿病的比例保持不變35% 有糖耐量減退（IGT）31% 有未被診斷的糖尿病NorhammarAetal.Lancet2002第十二頁，共70頁。

心、腦血管等大血管病變是老年糖尿病患者的主要死亡原因第十三頁，共70頁。糖尿病大血管病變發(fā)病機(jī)理糖尿病病人高血糖損傷內(nèi)皮細(xì)胞是糖尿病引起動脈粥樣硬化血栓形成的重要原因。由于糖尿病病人血糖水平（無論餐前或餐后）升高，與血液中的蛋白結(jié)合形成蛋白糖基化產(chǎn)物，這種產(chǎn)物一旦形成就不能消除，在體內(nèi)越積越多，激發(fā)一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)。第十四頁，共70頁。

糖尿病大血管病變發(fā)病機(jī)理過程（1）影響血管舒縮的因子不平衡，舒血管的一氧化氮（NO）釋放減少，縮血管的內(nèi)皮素分泌增多，導(dǎo)致血管收縮。（2）激活凝血酶原，導(dǎo)致纖溶作用減弱，內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓能力減弱。（3）增加內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附物質(zhì)表達(dá)，使單核細(xì)胞在血管壁黏附性增強(qiáng)，血栓容易形成。（4）轉(zhuǎn)化生長因子表達(dá)增多，膠原等血管基質(zhì)蛋白表達(dá)和分泌增多。所有這些過程最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化血栓形成。第十五頁，共70頁。心?；颊邿o法再次承受

動脈粥樣硬化血栓性事件151050(年)首次心梗

(n=240)再發(fā)心梗或

卒中(n=60)中位生存期AdaptedfromFraminghamHeartStudy.第十六頁，共70頁。發(fā)生第一次動脈粥樣硬化血栓形成事件后預(yù)期壽命縮短8-12年健康者有心血管疾病史有急性心梗史有中風(fēng)史Peetersetal.EurHeartJ2002;23:458–466AnalysisofdatafromtheFraminghamHeartStudy60歲以上男性平均預(yù)期壽命02468101214161820-9.2年-7.4年-12年年數(shù)對于患者一生而言，發(fā)生一次心?；蜃渲芯妥銐蛄?。第十七頁，共70頁。降低動脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險的三大策略再通有癥狀的狹窄血管：冠脈支架/頸動脈支架預(yù)防再發(fā)動脈粥樣硬化血栓形成事件：控制危險因素——高血壓、高血糖和高膽固醇血癥預(yù)防動脈粥樣硬化血栓斑塊破裂：抗血小板治療第十八頁，共70頁。0.040.961.60Netgain(mm)0.0471.340.88管腔丟失(mm)0.0148.830.6再狹窄程度(%)0.041.582.11最小管腔內(nèi)徑(mm)0.933.013.04術(shù)前參照血管內(nèi)徑(mm)P值IGTNGT支架植入后6個月隨訪血管影像學(xué)2hPG與管腔丟失(p=0.0018)及再狹窄程度(p=0.01)相關(guān)第十九頁，共70頁。

糖尿病患者應(yīng)接受抗血小板治療第二十頁，共70頁。阿司匹林在糖尿病患者中的合理應(yīng)用第二十一頁，共70頁。糖尿病可導(dǎo)致炎癥和高凝狀態(tài)炎癥因素與粥樣硬化的形成和發(fā)展有關(guān)阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作用一樣出色第二十二頁，共70頁。美國糖尿病學(xué)會(ADA)2004年發(fā)布正式建議:在1、2型糖尿病患者的一級預(yù)防中應(yīng)用小劑量阿司匹林鼓勵在有大血管疾病證據(jù)的糖尿病患者的二級預(yù)防中應(yīng)用阿司匹林第二十三頁，共70頁。血栓栓子血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成第二十四頁，共70頁。血小板聚集形成血栓

血小板的粘附和激活

血流中的正常血小板

血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活

血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔血小板粘附到內(nèi)皮下腔血小板血栓第二十五頁，共70頁。血小板黏附血小板黏附到內(nèi)皮下基質(zhì)

(SEM)最重要的兩種內(nèi)皮下基質(zhì)膠原

和

血管假性血友病因子

(vWF)與血小板表面的特異性受體的相互作用vWF與

GPIb-IX-V復(fù)合物.血小板黏附

和

單層血小板的形成第二十六頁，共70頁。血小板激活激活

GPIIb/IIIa受體的表達(dá)纖維蛋白原與其他黏附因子結(jié)合到

GPIIb/IIIa受體上介導(dǎo)已經(jīng)激活的血小板之間的反應(yīng)血小板與膠原或vWF結(jié)合ActivatedPlatelet第二十七頁，共70頁。血小板聚集纖維蛋白原

與鄰近的血小板上的GP受體結(jié)合確保多余的血小板黏附到單層血小板上.形成三維的血小板聚集.導(dǎo)致不可逆的血小板聚集.第二十八頁，共70頁。血小板產(chǎn)生的炎癥調(diào)節(jié)因子1.LibbyP,SimonDI.Circulation2001;103:1718–20.2.vonHundelshausenPetal.Circulation

2001;103:1772–7.3.WeverRMFetal.Circulation1998;97:108–12.4.HermannAetal.

Platelets2001;12:74–82.5.RobbieL,LibbyP.AnnNYAcadSci2001;947:167–79.轉(zhuǎn)化生長因子-?5刺激平滑肌細(xì)胞生物合成一氧化氮(NO)3作用于單核細(xì)胞、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞CD154(CD40配體)1,4調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能RANTES2影響巨噬細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞血小板第4因子4介導(dǎo)抵抗力的內(nèi)皮細(xì)胞捕獲單核細(xì)胞血小板血小板源生長因子(PDGF)1

誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖血栓反應(yīng)蛋白（TSP）1與細(xì)胞表面受體相互作用第二十九頁，共70頁?？寡“逯委熿o息狀態(tài)的血小板被激活的血小板第三十頁，共70頁?？寡“逅幬?/p>

藥物作用環(huán)節(jié)

第一代阿司匹林環(huán)氧酶抑制劑臨床應(yīng)用

TiclopidineADP活化抑制劑臨床應(yīng)用第二代ReoproGPIIb-IIIa受體抑制劑臨床應(yīng)用第三代JAQ1GPVI（膠原）受體抑制劑動物實驗

AjvW2,6B4“vWF-GPIb”抑制劑動物實驗

82D6A3“vWF-膠原”抑制劑動物實驗第三十一頁，共70頁。阿司匹林歷史簡介阿司匹林的誕生阿司匹林總體介紹抗栓作用機(jī)理阿司匹林藥代動力學(xué)特點阿司匹林抗栓作用的適應(yīng)證阿司匹林的不良反應(yīng)阿司匹林的抵抗問題阿司匹林預(yù)防血管事件的試驗結(jié)果阿司匹林在國內(nèi)外冠心病相關(guān)指南中的基石地位第三十二頁，共70頁。大約公元前400年，Hippocrates建議，在婦女分娩時可用柳樹葉汁（富含水楊苷）來止痛阿司匹林的誕生（1）PeterCElwoodetal.ClinicalMedicine2001;1:132-37第三十三頁，共70頁。1897年，德國拜耳實驗室的FelixHoffman為了解除父親的嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎和對水楊酸的不耐受，合成了一種穩(wěn)定的水楊酸劑型，命名為A-spirin即阿司匹林，并于1899年申請了專利，該產(chǎn)品投放市場后獲得巨大成功。拜耳開創(chuàng)了現(xiàn)代制藥企業(yè)的先河。阿司匹林的誕生（3）PeterCElwoodetal.ClinicalMedicine2001;1:132-37第三十四頁，共70頁。

我國醫(yī)藥科學(xué)奠基人之一、中國生命科學(xué)之父---林可勝也較早地進(jìn)行了機(jī)理研究。林可勝實驗室設(shè)計和進(jìn)行了第一個有效區(qū)分外周和中樞鎮(zhèn)痛的實驗，并證明阿司匹林是在外周發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的。

這些實驗被英國科學(xué)家維恩爵士(JohnRVane)稱為阿司匹林研究的經(jīng)典工作，而維恩本人是因為研究阿司匹林鎮(zhèn)痛機(jī)理而獲得1982年的諾貝爾獎阿司匹林的新紀(jì)元第三十五頁，共70頁。阿司匹林作用機(jī)理的發(fā)現(xiàn)1982年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者英國藥理學(xué)家JohnR.Vane第三十六頁，共70頁。阿司匹林的新紀(jì)元

1974年，一項隨機(jī)對照研究報告阿司匹林可以預(yù)防血管事件,發(fā)表于英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ)。這是第一份有關(guān)阿司匹林在心血管疾病應(yīng)用的科學(xué)文獻(xiàn)；

1983年開始出現(xiàn)文獻(xiàn)報道,阿司匹林可降低心血管事件的發(fā)生。ElwoodPC,etal.Arandomised,controlledtrialofacetylsalicylicacidinthesecondarypreventionofmortalityfrommyocardialinfarction.BMJ1974;I436-40第三十七頁，共70頁。阿司匹林的新紀(jì)元1985年，美國衛(wèi)生與民眾服務(wù)部部長瑪格麗特.赫克勒,手持一瓶阿司匹靈宣布:每天服用一片阿司匹靈,有助于預(yù)防第二次心梗發(fā)作。第三十八頁，共70頁。ADP=adenosinediphosphate,TXA2=thromboxaneA2,COX=cyclooxygenase.SchaferAI.AmJMed.

1996;101:199-209.膠原

凝血酶

TXA2ADPTXA2ADP磷酸二酯酶ADP(纖維蛋白原受體)GPIIb/IIIa激活COX氯吡格雷鹽酸噻氯匹定阿司匹林雙嘧達(dá)莫cAMP作用機(jī)制GPIIb/IIIa受體阻滯劑第三十九頁，共70頁。血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原血栓素A2纖維蛋白結(jié)合位點ADP凝血酶血小板第四十頁，共70頁。阿司匹林作用機(jī)理阿司匹林第四十一頁，共70頁。阿司匹林

在心血管疾病防治中的地位第四十二頁，共70頁。阿司匹林

在心血管疾病防治中的地位第四十三頁，共70頁。ASA可降低高血壓患者

心血管事件發(fā)生率（HOT研究）0100200300400500突發(fā)事件的數(shù)量ASA75mg安慰劑主要的心血管性突發(fā)事件心肌梗塞血管性死亡總死亡率心血管性突發(fā)事件HanssonL,etal.,fortheHOTStudyGroup.Lancet1998;351:1755–63↓15％↓36％↓5％↓5％N=18,790第四十四頁，共70頁。020406080100120140160180200心血管終點（每1000病人年）ASANoASAdeGaetanoG.Lancet2001;357:89–95.心血管性死亡心血管事件100mgN=4,495阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡（PPP研究）第四十五頁，共70頁。阿司匹林降低健康人群心梗的發(fā)生（PHS研究）心血管終點（每1000病人年）阿司匹林安慰劑Physicians’HealthStudyResearchGroup.NEnglJMed1989;321:129–35.050100150200250總心梗致死性心梗非致死性心梗325mgN=22,071163/11,037

(1.48)降低總心梗危險達(dá)44%266/11,034

(2.41)冠心病風(fēng)險

安慰劑阿司匹林325mgPhysicians’HealthStudy：第四十六頁，共70頁。阿司匹林降低糖尿病患者發(fā)生心梗的危險性（EDTRS研究）JAMA1992;266:1292司匹林650mg安慰劑15.3%13.0%15%發(fā)生心肌梗死的危險性（％）阿司匹林組心梗危險性n=3,711(糖尿病患者)EDTRS:EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy第四十七頁，共70頁。阿司匹林降低糖尿病患者到達(dá)一級終點的危險性（PHS研究）NEnglJMed.1989;321:129-135246810RR；阿司匹林安慰劑阿司匹林安慰劑到達(dá)一級終點的危險性％糖尿病組非糖尿病組1.2%2.0%4.0%10.1%第四十八頁，共70頁。對高危人群發(fā)生心腦血管事件的絕對效益010403020每治療1000例患者避免的事件數(shù)人群：急性MI其他高危因素既往卒中/TIA患者急性卒中既往MIAntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86第四十九頁，共70頁。試驗ATTU.S.PhysiciansHealthStudyEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyHypertensionOptimalTreatmentTialPrimaryPreventionStudy糖尿病患者數(shù)量5126533371115011031diabetes/3753nodiabetes一級或二級預(yù)防212and111研究年限未報道553.83.7,中途停止終點死亡,MI,或卒中MIMIMI/嚴(yán)重血管事件血管死亡,卒中,MI阿司匹林劑量未報道325mgqod650mgqod75mg/日100mg/日第五十頁，共70頁。ATTU.S.PhysiciansHealthStudyEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyHypertensionOptimalTreatmentTialPrimaryPreventionStudy阿司匹林15.7%4.0%9.1%2.3/8.9(每1000例)DM3.9%/NODM1.6%安慰劑16.7%10.1%12.3%3.6/10.5(每1000例)DM4.3%/NODM2.7%RR7%比例下降0.390.720.64/0.85(每1000例)0.9/0.59P值未報道未報道0.0380.002/0.03(每1000例)未報道發(fā)生事件患者數(shù)第五十一頁，共70頁。美國醫(yī)師健康研究（PHS)的糖尿病亞組分析顯示在一級預(yù)防中，阿司匹林（325mg)與安慰劑相比，使心肌梗死率從15%降低到4%。第五十二頁，共70頁。ATT糖尿病亞組分析顯示，用阿司匹林后心血管事件件顯著下降。380例12例39例137例每10000例心血管事件出血性卒中缺血性卒中心肌梗死每10000例每10000例每10000例第五十三頁，共70頁。阿司匹林對糖尿病患者潛在的抗動脈硬化作用第五十四頁，共70頁。阿司匹林對糖代謝的影響(多器官)糖異生活性氧簇

活性氧簇

第五十五頁，共70頁。研究表明,阿司匹林81-325毫克降低炎性標(biāo)記物水平,包括IL-6,IL-1b,基質(zhì)金屬蛋白酶,單核細(xì)胞趨化蛋白-1,巨噬細(xì)胞集落刺激因子,CRP改善粥樣硬化血管內(nèi)皮功能減緩粥樣硬化(通過engenderingresolvins)進(jìn)展第五十六頁，共70頁。阿司匹林的抗糖尿病作用第五十七頁，共70頁。阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖水平COX抑制劑能提高血糖誘導(dǎo)的胰島素釋放,提高2型糖尿病患者的糖耐量第五十八頁，共70頁。依賴脂肪酸激活的絲氨酸激酶IKKβ在組織炎癥中占有重要地位IKKβ的失活可以抑制骨骼肌中胰島素抵抗的發(fā)展第五十九頁，共70頁。

第六十頁，共70頁。高劑量阿司匹林可以抑制IKKβ,可以逆轉(zhuǎn)嚙齒動物的高糖血癥、高胰島素血癥、高脂血癥在人類，高劑量阿司匹林（7g)可以使血糖降低25%，總膽固醇和CRP降低15%，甘油三脂下降50%，胰島素清除率下降30%，體重?zé)o明顯變化第六十一頁，共70頁。治療2型糖尿?。喊⑺酒チ诸愃幬?/p>