NTPROBNP-臨床應(yīng)用進(jìn)展第一頁，共44頁。心衰的臨床管理流程高危人群篩選篩選早期心衰診斷根據(jù)危險(xiǎn)分層進(jìn)行治療預(yù)后治療監(jiān)測(cè)應(yīng)用范圍初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如全科醫(yī)生、心內(nèi)科急診室應(yīng)用范圍初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如全科醫(yī)生、心內(nèi)科急診室第二頁，共44頁。為什么需要生物學(xué)標(biāo)記物？篩選大約50％的左室功能不全的患者沒有癥狀診斷很多人有心衰的癥狀卻沒有心衰高危人群篩選高危人群監(jiān)測(cè)預(yù)防治療監(jiān)測(cè)治療診斷預(yù)后判斷臨床嚴(yán)重程度的分級(jí)如NYHA不敏感治療監(jiān)測(cè)缺乏客觀的標(biāo)記物會(huì)阻礙了心衰的分級(jí)治療第三頁，共44頁。理想的心衰標(biāo)記物只來源于心臟反應(yīng)心臟的損害ANPAtrialnatriureticpeptideBNPBrainnatriureticpeptide利鈉肽利鈉肽第四頁，共44頁。

正常心臟

心衰BNPNT-proBNP心臟腦鈉肽的合成與釋放ANPNT-proANPANPNT-proANPBNPNT-proBNP心室肥大back第五頁，共44頁。NT-proBNP廣泛用于心衰的臨床管理作為心衰的排除指標(biāo)心衰診斷的量化指標(biāo)和早期診斷指標(biāo)心衰的危險(xiǎn)分層和判斷預(yù)后指導(dǎo)心衰的臨床治療第六頁，共44頁。

利鈉肽:病理生理學(xué)與生物化學(xué)NT-proBNP的臨床應(yīng)用:

-預(yù)期值

-心衰的診斷

-心衰預(yù)后與監(jiān)視的評(píng)估

-急性管脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí)BNP與NT-proBNP主要差異，以及它的臨床價(jià)值NT-proBNP

臨床應(yīng)用進(jìn)展內(nèi)容第七頁，共44頁。

四種利鈉肽生物化學(xué)與生理功能的相互關(guān)系

-

心房利鈉肽(ANP)

-

腦（或B-型）利鈉肽(BNP)

-C-型利鈉肽(CNP)

-尿鈉素（urodilatin）,ANP的輕度延伸形式利鈉肽家族H2N—COOHCFCDRISGLCC

生物化學(xué)

-

均呈17個(gè)氨基酸環(huán)狀結(jié)構(gòu)

-

環(huán)狀結(jié)構(gòu)高度穩(wěn)定

-11/17氨基酸具同源性

-

環(huán)狀結(jié)構(gòu)為生理活性所必須

生理功能

對(duì)組織內(nèi)鈉的調(diào)節(jié)與血壓體內(nèi)平衡起多種作用第八頁，共44頁。利鈉肽家族概述特性ANPBNPCNPUrodilatin氨基酸283222或5332（＝ANP＋4）主要來源心房心室血管內(nèi)皮腎激素類型內(nèi)分泌內(nèi)分泌自行分泌旁分泌旁分泌主要功能調(diào)節(jié)水、鹽排泄和血壓平衡（尿鈉排泄、血管舒張、腎素-醛固酮的抑制性質(zhì)）調(diào)節(jié)血管狀況調(diào)節(jié)輸尿管內(nèi)水、鈉的重吸收心臟特性第九頁，共44頁。Pre-Pro-BNP1-13426-aasignalsequenceN-端Pro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2=18minWALLSTRESSt1/2=60-120minBNP與NT-proBNP的合成與分泌第十頁，共44頁。N-端proBNP:

較長的半衰期:60-120min，BNP為20min

血漿濃度較高:更靈敏?

個(gè)體內(nèi)變異小:幾乎無晝夜變化

血清與血漿的體外穩(wěn)定性良好：室溫下可穩(wěn)定3天

對(duì)運(yùn)送給實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)很重要

采血體位對(duì)樣品結(jié)果無影響

與BNP(Natrecor)等藥物無交叉反應(yīng)：

可監(jiān)視患者生理響應(yīng)利鈉肽:

NT-proBNP與BNP的比較第十一頁，共44頁。NT-proBNP

臨床應(yīng)用進(jìn)展內(nèi)容

利鈉肽:病理生理學(xué)與生物化學(xué)

Elecsys?proBNP的基本分析性能NT-proBNP的臨床應(yīng)用:

-預(yù)期值

-心衰的診斷

-心衰預(yù)后與監(jiān)視的評(píng)估

-急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí)BNP與NT-proBNP主要差異，以及它的臨床價(jià)值第十二頁，共44頁。95％百分位數(shù)(ng/L)年齡組中國人(n=156)

歐洲人(n=1043)與年齡有關(guān)的預(yù)期值:

男性

China:XShietal.ClinChimActa2005

Europe:G.Hessetal.ClinLab2005年齡組中位數(shù)(ng/L)第十三頁，共44頁。Chinese(n=286)

European(n=500)與年齡有關(guān)的預(yù)期值:

女性

China:XShietal.ClinChimActa2005

Europe:G.Hessetal.ClinLab2005中位數(shù)(ng/L)95％百分位數(shù)(ng/L)年齡組年齡組第十四頁，共44頁。依據(jù)NYHA分級(jí)的NT-proBNP水平

CaiB.etal.WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu,

ChineseJEvidence-BasedMedicine2005;5:224054106421199159922149424271NYHA分級(jí)NT-proBNP(ng/L)對(duì)照組第十五頁，共44頁。NT-proBNP檢出心衰（HF）的診斷性能

CaiB.etal.ChineseJEvidence-BasedMedicine2005;5:224155ng/L

Sens.=81%

Spec.=81%第十六頁，共44頁。NT-proBNP對(duì)中國老年患者心衰（HF）的臨床應(yīng)用

ShiXetal.PekingUniversityFirstHospital,Beijing,ClinChimActa2005NT-proBNP檢出無癥狀與有癥狀心衰的診斷意義

無癥狀HF 有癥狀HFn 44 67

AUC 0.840 0.951

判斷限 102ng/L 205ng/L

TP 28%61%

TN 57%

99%

準(zhǔn)確度82% 94%第十七頁，共44頁。英國利鈉肽研究

ZaphiriouA,RobbS;Murray-ThomasT;MendezG;FoxK;McDonaghT;HardmanS;DargieHJandCowieM.EurJHeartFail2005;7537-41目的確定BNP與NT-proBNP對(duì)心臟病門診依據(jù)PG疑似心衰患者的診斷準(zhǔn)確度

方法

心臟病門診依據(jù)新發(fā)作癥狀以及具心衰表現(xiàn)的患者

(n=306,年齡中位數(shù)74歲,42%為男性)

-NYHAI級(jí)與II級(jí)=69%;NYHAIII級(jí)=25%-

經(jīng)全面評(píng)估后，確認(rèn)HF的有104例個(gè)體（34%）;

76%具有心臟收縮功能不良

24%具有心臟舒張功能不全并伴有持久性左心室收縮第十八頁，共44頁。英國利鈉肽研究

ZaphiriouAetal.EurJHeartFail2005;7537-41Dx準(zhǔn)確度 AUC(95%CI)BNP 0.84(0.79-0.89)

NT-proBNP 0.85(0.81–0.90)

PPV NPVNT-proBNP:

125ng/L 44% 97%BNP:

100ng/L 59% 87%

30ng/L 43% 93%

第十九頁，共44頁。研究中患者的診斷(n=599)

急性

CHF(n=209)

=占所有急診中具有CHF癥狀患者的35%

慢性阻塞性肺?。–OPD）惡化或哮喘(n=150)

肺炎(n=64)

急性冠脈綜合征(n=31)

肺部血栓栓塞

(n=19)

急性支氣管炎(n=10)

其他(n=116)對(duì)急診室呼吸困難患者的proBNP觀察（TheProBNPInvestigationofDyspneain

theEmergencyDepartment(PRIDE)Study）

JLJanuzzietal.AmJCardiol2005;95:948-54第二十頁，共44頁。40541175114有或無急性CHF患者的NT-proBNP水平

JLJanuzzietal.AmJCardiol2005;95:948-54

診斷分類

中位數(shù)NTproBNP(ng/L）

標(biāo)準(zhǔn)差（ng/L）

25th～75th百分位數(shù)（ng/L）急性CHF（N=209）4054124411675～10028非急性CHF（N＝390）

先前具CHF的患者（N＝35）

先前無CHF的患者（N＝355）131117511416212788135246～433462～259042～340非CHF（N＝355）非心臟病呼吸困難，具先前CHF患者（N＝35）急性CHF（N=209）第二十一頁，共44頁。At300pg/ml:

Sens.=99%

Spec.=68%

PPV=62%

NPV=99%

Accuracy=83%排除應(yīng)用NT-proBNP診斷急性CHF的ROC分析JLJanuzzietal.AmJCardiol2005;95:948-54第二十二頁，共44頁。AUC p0.96 0.046*/<0.001**

0.94 0.006vs.clinicalJ.

0.90*vs.NT-proBNP;**vs.clinicaljudgementNT-proBNP與臨床評(píng)估的ROC分析比較

JLJanuzzietal.AmJCardiol2005;95:948-54綜合NT-proBNP臨床判斷第二十三頁，共44頁。因體征疑似

左心功能不全不像心衰或左心功能不全正常進(jìn)行心電圖、X光、或BNP/NT-proBNP

檢查是否為心臟病不正常超聲心動(dòng)圖檢查

(核素血管造影或MRI)…繼續(xù)慢性心衰診斷的導(dǎo)則不正常正常EuropeanHeartJournal2005;26:1115因癥狀與體征疑似心衰第二十四頁，共44頁。NT-proBNP是所有死亡預(yù)測(cè)值與急性心臟移植的最好預(yù)示指標(biāo)

R.S.Gardneretal.EurHeartJ2003;24:173520例初次發(fā)作死亡者中，16例(80%)

NT-proBNP

濃度高于中位數(shù)(1490ng/L)水平；二次發(fā)作死亡或進(jìn)行心臟移植的患者，有83%患者的NT-proBNP水平大于中位數(shù)。第二十五頁，共44頁。所有死亡預(yù)測(cè)值與急診移植（Tx）的表現(xiàn)

R.S.Gardneretal.EurHeartJ2003;24:1735第二十六頁，共44頁?；颊咦≡浩陂gNT-proBNP變化可預(yù)示死亡率或再入院的可能性

P.Bettencourtetal.Circulation2004;110:2168-74依據(jù)住院期間NT-proBNP水平的累積存活率與不重新入院的比率降低>30%

82 27%上升>30%

25 84%變化<30% 49 49%n

發(fā)生比率第二十七頁，共44頁。住院期間NT-proBNP的變化與心容量超負(fù)荷是死亡率與再入院的最有力的預(yù)示指標(biāo)

P.Bettencourtetal.Circulation2004;110:2168-74死亡或再住院HR（95%可信限）

死亡HR（95％可信限）

年齡出院時(shí)NYHA分級(jí)Ⅲ/IV（相對(duì)于I/II）出院時(shí)心容量負(fù)荷NT-proBNP的變化（相對(duì)于≥30％）變化＜30％上升≥30％……1.87（1.08-3.23）

2.03（1.14-3.64）5.96（3.23-11.01）

1.08（1.03-1.13）4.00（1.90-8.44）…

2.59（0.98-6.87）3.67（1.36-9.87）

確認(rèn)死亡和/或再住院預(yù)示的多變量Cox回歸分析，以及因HF的入院指數(shù)出院后的死亡危險(xiǎn)率HR為危險(xiǎn)率；NYHA：紐約心臟病學(xué)會(huì)

第二十八頁，共44頁。NT-proBNP是ACS患者死亡率長期觀察的指標(biāo)

:四分位分析（GUSTOIV）

JamesStefanKetal.Circulation2003;108:275-81360240120020181614121086420死亡累積可能性(%)>1869pg/ml237-669pg/ml<237pg/mlP<0.001,logrank天669-1869pg/mln=6806第二十九頁，共44頁。22,418,315,712,86,979,37,94,13,84,13,52,71,22,71,60510152025<=237237-669669-1869>1869NT-proBNP,四分位ng/L>0.470.12-0.470.01-0.12<=0.01TroponinT,

四分位ug/l一年死亡率(%)NT-proBNP與

TroponinT的組合可確認(rèn)非常高度危險(xiǎn)組的患者

JamesStefanKetal.Circulation2003;108:275-81第三十頁，共44頁。無-ST升高的ACS

患者

NT-proBNP對(duì)TIMI危險(xiǎn)計(jì)分與ACC/AHA分級(jí)增加了實(shí)質(zhì)性信息Bazzinoetal.EurHeartJ2004;25:1-80-23-45-7第三十一頁，共44頁。NT-proBNP是ACS患者短期后果的預(yù)示指標(biāo)

:PRISM

CHeeschen,CHammetal.Circulation2004;110在30天隨訪中，基礎(chǔ)NT-proBNP水平與心臟病發(fā)生率的關(guān)系(n=1392)<250ng/L>250ng/L第三十二頁，共44頁。對(duì)ACS患者進(jìn)行系列NT-proBNP檢測(cè)的動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)評(píng)估Heeschen,CHammetal.Circulation2004;110盡管入院時(shí)患者NT-proBNP為低水平

(基礎(chǔ)值<250ng/L)，但是，若在以后的72小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)NT-proBNP升高的，說明臨床預(yù)后不佳。第三十三頁，共44頁。若入院時(shí)患者NT-proBNP在高水平

(基礎(chǔ)值>250ng/L),但是在以后的72小時(shí)內(nèi)快速下降，說明在以后的27天內(nèi)心臟病屬低度危險(xiǎn)。若患者NT-proBNP持續(xù)在高水平，說明患者心臟病危險(xiǎn)在增加。對(duì)ACS患者進(jìn)行系列NT-proBNP檢測(cè)的動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)評(píng)估Heeschen,CHammetal.Circulation2004;110第三十四頁，共44頁。

利鈉肽:病理生理學(xué)與生物化學(xué)

Elecsys?proBNP的基本分析性能NT-proBNP的臨床應(yīng)用:

-預(yù)期值

-心衰的診斷

-心衰預(yù)后與監(jiān)視的評(píng)估

-急性管脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí)BNP與NT-proBNP主要差異，以及它的臨床價(jià)值NT-proBNP

臨床應(yīng)用進(jìn)展內(nèi)容第三十五頁，共44頁。NT-proBNP:較長的半衰期:60-120min，BNP為20min

(至今)尚未(了解)它的生理功能分析上的好處

較穩(wěn)定；可以使用血清、肝素-與EDTA-血漿臨床意義?NT-proBNP與BNP的生物化學(xué)差異第三十六頁，共44頁。BNP與NT-proBNP生物化學(xué)差異對(duì)臨床可能的意義

假設(shè)NT-proBNP(較長的半衰期/無生物功能)

在血液中累積具有較高的量

可較好地鑒別心臟功能的正常與否BNP(半衰期短、有活性的激素)

與NP-受體快速結(jié)合(在早期/輕度心衰時(shí)，大多NP受體沒有被飽和)在血液中不累積

不能較好地鑒別心臟功能的正常與否第三十七頁，共44頁。標(biāo)準(zhǔn)化值于對(duì)照組的比較健康對(duì)照組與心衰患者NT-proBNP與

BNP的對(duì)比

MEmdin,EuromedLab2005第三十八頁，共44頁。對(duì)具有輕度CHF患者

進(jìn)行ElecsysproBNP

與其他

BNP測(cè)定的

診斷準(zhǔn)確度

:

NYHAI/II(n=166)

與健康個(gè)體(n=172)NT-proBNPNT-proBNP與BNP在檢出早期/輕度形成心衰的比較MEmdin,EuromedLab2005AUCSECut-offSpecSensNT-proBNP(orange)0.9560.012121.79589IRMA_BNP(red)0.9050.01720.88882ABBOTT_BNP(black)0.8750.0235.38478TRIAGE_BNP(blue)0.8730.0215.78280BAYER_BNP(yellow)0.8710.0222.648379第三十九頁，共44頁。AUCSECut-offSpecSensNT-proBNP(red)10098TRIAGE_BNP(yellow)10096IRMA_BNP(black)9898BAYER_BNP(orange)9797ABBOTT_BNP(blue)9494NT-proBNP與BNP在檢出較嚴(yán)重心衰的比較MEmdin,EuromedLab2005對(duì)具有較嚴(yán)重CHF患者

進(jìn)行ElecsysproBNP

與其他

BNP測(cè)定的

診斷準(zhǔn)確度

:

NYHAIII/IV

(n=114)

與健康個(gè)體(n=172)第四十頁，共44頁。在人群中檢出左心室收縮功能不全NT-proBNP優(yōu)于BNP

LCCostello-Boerrigteretal.

個(gè)體(n=1869),EF<40%(n=37)群體

NT-proBNP

BNP

n p

AUC

Sens Spec AUC Sens Spec所有個(gè)體

1869 86.5 86.0 81