局灶節(jié)段性腎小球硬化癥第一頁，共16頁。一、前言

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是目前世界上使用最廣泛的藥物之一，一般認為NSAIDs有很好的臨床治療風險-效益比。但近年研究發(fā)現(xiàn)，在老年患者或合并血容量不足、慢性腎臟病（CKD）、低蛋白血癥及聯(lián)合用藥的患者，NSAIDs可通過不同機制誘發(fā)多種類型的腎臟損傷。第二頁，共16頁。流行病學NSAIDs為非處方藥，普遍認為其安全性好，據(jù)估計，每天有超過3千萬人在使用NSAIDs，但有研究表明，即使治療劑量的NSAIDs也能引起腎功能損害。在美國，使用NSAIDs的患者有1%-5%（超過200萬患者）出現(xiàn)腎臟不良反應。第三頁，共16頁。流行病學腎毒性藥物為AKI的獨立危險因素，在所有的急性與慢性腎損傷中，腎毒性物質誘導者占50%，腎毒性通常與缺血性AKI同時發(fā)生，其發(fā)病率占住院患者的2%-5%，占重癥監(jiān)護室（ICU）患者的10%-15%。使用NSAIDs的患者AKI的發(fā)病率較未使用者高3倍多。NSAIDs相關性AKI占所有AKI的7%，占藥物相關性AKI的35%。NSAIDs中吲哚美辛最易誘發(fā)AKI，塞來昔布的腎毒性比吲哚美辛、布洛芬及羅非昔布小，阿司匹林則被認為最安全。第四頁，共16頁。流行病學值得注意的是，NSAIDs相關性腎損害的發(fā)病率隨著年齡的變化而改變，兒童的發(fā)病率最低；健康成年人的發(fā)病率不足1%，但隨著年齡的增長而增加；老年人的發(fā)病率較高，>65歲的患者，在初次使用NSAIDs的45d內AKI的發(fā)病率為0.5%。因此，隨著全球老齡化的發(fā)展，NSAIDs相關性AKI應該引起臨床醫(yī)師的高度重視。第五頁，共16頁。發(fā)病機制腎臟前列腺素（PG）合成受到抑制是NSAIDs相關性AKI的主要發(fā)病機制。PG由環(huán)氧合酶（COX）催化花生四烯酸（AA）生成，NSAIDs通過抑制COX可逆性的抑制PG的生成。第六頁，共16頁。COX與NSAIDsCOX主要由COX-1及COX-2兩種同工酶，兩者均可催化AA生成PG及血栓素。目前推測COX存在第三種異構體COX-3，它可能是對乙酰氨基酚的作用靶點。一般認為，COX-1普遍表達于腎臟組織，而COX-2只表達基礎水平，僅在受到急、慢性炎癥刺激或其它病理狀態(tài)時表達增加，但目前有研究表明，COX-2也普遍表達于腎臟，以腎臟髓袢升支粗段和致密斑為主，腎髓質間質也有表達。第七頁，共16頁。COX與NSAIDs非選擇性NSAIDs同時抑制COX-1及COX-2，選擇性COX-2抑制劑主要抑制COX-2，因為COX-1與COX-2均普遍表達于腎臟，所以選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs一樣具有腎毒性。第八頁，共16頁。PG合成受抑制腎臟PG的主要作用是擴張入球小動脈，維持腎血流量和腎小球慮過率（GFR）。在生理狀態(tài)下，腎血流量受PG的影響很小，但在腎臟持續(xù)收縮或腎血流量減少時，為了維持GFR，PG合成增加。病理狀態(tài)下PG代償性合成增加的常見原因包括：CKD病史，血容量不足（由于強化利尿或者嘔吐、腹瀉等）或有效循環(huán)血容量不足（如心力衰竭、NS及肝硬化等），高尿酸血癥伴隨持續(xù)動脈收縮；在這些病理狀態(tài)下，PG通過減少腎小球第九頁，共16頁。阻力而維持腎血流量及GFR，NSAIDs的使用導致PG擴張入球小動脈的作用被阻斷，管周血流量減少，增加了缺血性及型腎小管壞死（ATN）及其他腎毒性藥物（如氨基糖苷類、兩性霉素B、羥乙基淀粉及造影劑等）相關性腎小管損傷的風險。有研究發(fā)現(xiàn)，大于65歲的老年人使用NSAIDs時AKI的發(fā)病率較正常人群高58%。最近一項前瞻性的研究也表明，腎功能正常的類風濕關節(jié)炎（RA）患者長期服用NSAIDs并不會誘導其腎功能惡化，但是對于CKD4期或者5期的RA患者，長期慢性使用NSAIDs會加速其腎功能惡化。第十頁，共16頁。AKI腎臟PG合成受到抑制后主要引起以下兩種AKI:1.血流動力學紊亂介導的AKI（如ATN），腎臟入球小動脈收縮或出球小動脈擴張，腎血流量減少，腎小球內壓力減低；2.免疫紊亂介導的AKI（如AIN），可合并腎臟結構的損傷，如微小病變型腎?。∕CN）及嗜酸性粒細胞浸潤。NSAIDs相關性AIN發(fā)病機制仍未完全闡明，目前認為可能與NSAIDs促進AA合成白三烯，激活輔助性T細胞，進而介導的免疫反應有關。NSAIDs還可與腎臟抗原結合或者第十一頁，共16頁。直接充當抗原與抗體結合后沉積于腎間質而引起AIN。AIN的特征是彌漫性或局部淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤。NSAIDs相關性AKI中，ATN是劑量依賴性的，而AIN是非劑量依賴性的特質反應。最近有研究提出了另一種類型的NSAIDs相關性AKI：可逆性腎小管功能障礙，其發(fā)病機制也是PG合成受到抑制，該研究認為PG除了維持腎小球的灌注及調節(jié)致密斑的功能外，還是調節(jié)腎小管功能的必須介質，因此PG第十二頁，共16頁。合成的抑制引起了腎小管功能障礙，這是對腎功能正常的患者使用NSAIDs后誘發(fā)AKI的一種新解釋，但在做出這一診斷時必須先排除ATN及AIN。第十三頁，共16頁。臨床表現(xiàn)NSAIDs相關性AKI起病隱匿，無特異性癥狀或體征，常見臨床變現(xiàn)包括氣促、乏力、惡心、尿量減少及雙下肢水腫