PAGE2PAGE5乙型肝炎流行病學研究與預防醫(yī)學乙型肝炎病毒（HBV）是通過先發(fā)現(xiàn)其表面抗原（HBsAg）而逐步被人們所認識的以肝臟損害為主的傳染病。HBV在世界范圍內傳播，是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題之一，據估算全世界感染過的乙型肝炎患者及無癥狀HBV攜帶者約20億，慢性HBV攜帶者約3.6億<1>，亞洲有2億多<2>，我國大約有1億。HBV是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細胞內并損害肝細胞，引起肝細胞炎癥、壞死、纖維化。在我國法定傳染病中，病毒性肝炎的發(fā)病率和死亡率占首位<3>，每年大約有8萬人死于HBV引起的肝癌，有報道HBV感染患者15～40%將發(fā)展為肝硬化、肝癌。每年約50萬～120萬人死于HBV<4-6>。乙肝分為急性和慢性兩種，急性期屬于自限性疾病的一種，在成人中90%可自愈，慢性乙肝可分為慢性乙肝攜帶者，慢性活動性肝炎，乙肝肝硬化等。1.HBV的生物學特性HBV屬于嗜肝DNA病毒科，其完整的病毒顆粒直徑僅為42nm，呈球形，由蛋白包膜外殼和核心顆粒組成，是一種最小的DNA病毒<7>。其外衣殼相當于一般病毒的包膜，由脂質雙層與蛋白質組成，核心部分相當于病毒的核衣殼，包括HBV的DNA和DNA聚合酶。HBV基因結構特殊，為不完全雙鏈DNA，病毒DNA長鏈為負鏈，較短鏈為正鏈，兩鏈DNA的5＇末端有250～300個互補堿基，通過堿基配對，構成環(huán)狀DNA結構，在電鏡下HBV有3種類型，小球型，管形顆粒不含病毒核酸，不具有感染性，另一種為完整的病毒顆粒，又稱Dane顆粒，含有HBV核酸，DNA聚合酶，殼蛋白等核心成分具有感染性<8,9>。HBV抵抗力很強，對熱、低溫、干燥、紫外線以及一般濃度的消毒均能耐受，在37℃可以存活7天，56℃下可以存活6小時，在血清30～32℃可存活6個月，－20℃可保存15年，65℃10小時、煮沸10分鐘或高壓蒸汽滅菌均可滅活HBV。2.HBV實驗室檢查2.1HBVDNA采用PCR法檢測HBVDNA能準確提供Dane顆粒的存在，是HBV最敏感特異的指標，在較大醫(yī)院也被作為藥物療效的考核指標。2.2DNA多聚酶檢測（DNAp）可判斷機體內是否有病毒正在進行復制。2.3表面抗原（HBsAg）是HBV感染的重要標志。HBsAg具有抗原性，可引起機體產生特異性抗-HBs是制備疫苗的主要成分。HBsAg一般在感染HBV的早期出現(xiàn)。2.4表面抗體（HBsAb）是一種中和抗體，是HBV感染恢復的標志，注射過乙肝疫苗者，也可出現(xiàn)血清HBsAb陽性，提示已獲得HBV的特異性免疫。2.5核心抗原（HBcAg）存在于Dane顆粒核心結構的表面，是有較強的抗原性，能刺激機體產生抗-HBc，因其被HBsAg所包裹，不易在血中檢出。2.6核心抗體(HBcAb)為總抗體，包括HBcAbIgM和HBcAbIgG，主要是HBcAbIgG，在血中持續(xù)時間較長，HBcAbIgM存在常提示HBV處于復制狀態(tài)。2.7e抗原(HBeAg)，HBeAg是組成病毒核心的一種多肽，為可溶性蛋白質，游離于血中，在HBV感染早期出現(xiàn)，可作為HBV復制和強感染性的一個指標。2.8e抗體(HBeAb)，陽性表示病毒復制減低或消失，傳染性小。但HBeAb陽性提示HBeAb的出現(xiàn)是預后良好的征象，對HBV感染有一定保護作用。2.9前S1抗原出現(xiàn)在HBV感染早期，與HBVDNA和HBeAg幾乎同時出現(xiàn)和消失，前S1抗原在發(fā)病1～2周內即可檢出，然后迅速達到高峰，恢復期后前S1轉陰，其動態(tài)變化有助于判斷急性肝炎的愈后，可作為早期診斷HBV感染的指標，和作為藥物抗病毒療效的指標，是對HBVDNA和HBeAg指標的補充和加強。3.HBV感染血清學指標及臨床意義前S1抗原HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb簡要意義－－－－－－無HBV，無免疫力－－＋－－－乙肝恢復期，接種疫苗，有免疫力－＋－－－－HbsAg攜帶，急性HBV感染，潛伏期后期＋＋－＋－－急性乙肝早期，病毒復制，有傳染性＋＋－＋－＋急慢性乙肝，病毒復制，有傳染性－＋－－－＋急慢性乙肝，傳染性弱＋＋－－－＋急慢性乙肝，病毒復制，有傳染性－＋－－＋＋急慢性乙肝，無傳染性或傳染性弱＋＋－－＋＋急慢性乙肝，病毒復制，有傳染性－－－－－＋有乙肝既往感染史－－－－＋＋急性乙肝恢復期或既往有感染史＋－－＋－－慢性HBV攜帶，傳染性弱或無傳染性＋－－－－－HBV早期感染，有傳染性4.HBV的傳播途徑乙肝患者血液中HBV含量最多，但其它體液和分泌液也具有一定的傳染性<10-13>，由于HBV是最替諾福韋酯是最新的抗病毒藥物，它對HBVDNA有強大的抑制作用，對拉米夫定耐藥的患者依然有效，耐藥率非常低，效果好，目前已被推薦為治療乙肝的一線抗病毒藥物。在全世界范圍內，HBV感染的流行率存在較大的地區(qū)和種族差異<30,31>，在亞洲HBV感染是高度流行地區(qū)，因此應加強HBV的檢測方法。目前的PCR技術和生物芯片技術大大提高了檢測的準確度，可以對HBVDNA進行定量檢測，可觀察判斷HBV在體內的復制情況，可以作為治療期間的療效診斷。目前各縣級二甲醫(yī)院大多都能開展，普及情況良好，因此建議臨床定期對HBVDNA進行定量檢測，準確反映HBV的復制和傳染情況，動態(tài)檢測HBVDNA水平的變化，對判斷療效、預后和耐藥發(fā)生至關重要。核苷類藥物抗乙型肝炎病毒的耐藥現(xiàn)狀及耐藥管理

隨著抗藥物種類及其應用的增加，耐藥變異的形式也將增多。目前臨床抗治療過程中耐藥的頻出已成為我們必須面對的一個嚴肅而重要的“臨床問題”，而在臨床耐藥管理過程中耐藥管理時間點前移的新觀念已逐漸成為病毒學家和臨床醫(yī)師的共識。

一、核苷類藥物耐藥的現(xiàn)狀

1．拉米夫定（LAM）：最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的核苷類藥物，屬于左旋類核苷類似物，其耐藥發(fā)生率最高，大大地限制了藥物的應用。其治療年的基因型耐藥的累計發(fā)生率為23%~71%[1]。

2．替比夫定（）：同屬于左旋類核苷結構的藥物，其抑制復制的能力強大。在全球臨床試驗資料中，治療2年的ITT分析發(fā)現(xiàn)，陽性和陰性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐藥而導致病毒學突破的比例分別為21.6%和8.6%，rtM204I，也有少許rtM204混合型，并未見的聯(lián)合突變。但與之對照的LAM組第一年（48周）突變率為10.5%，第二年（周）為30%rtM204I/V、rtM204混合型及種。

3．阿德福韋酯：由于其潛在的腎毒性，在獲準上市時選擇了非最優(yōu)劑量。長期的耐藥發(fā)生率目前僅有1~5年的累計基因型耐藥發(fā)生率為0~29%，其主要變異模式為rtA181V和rtN236T，其中rtA181位點值得進一步研究[1]。

4．恩替卡韋(ETV)：在目前上市的核苷類藥物中抗病毒作用最強，同時需要多個位點置換才能夠產生臨床耐藥（高耐藥基因屏障），在核苷類藥物初治患者中的長期治療累計基因型耐藥發(fā)生率最低。治療核苷類藥物初治患者1~6年累計基因型耐藥發(fā)生率僅為0.2%~1.2%耐藥需要有治療前已有LAM耐藥位點置換，只需再出現(xiàn)一個耐藥相關位點置換就能產生耐藥（低耐藥基因屏障）。因此，在失效患者中的耐藥發(fā)生率明顯增加，1~6年的累計基因型耐藥發(fā)生率為。

5發(fā)生。針對感染的歐洲48周臨床試驗結果也無耐藥出現(xiàn)。TFV用于治療失敗者，至今也無耐藥發(fā)生的報道。所以，TFV也應屬于低耐藥發(fā)生的核酸類似物，結合其強大的抑制病毒效力，并伴有較好的血清學轉換水平，顯示其巨大的臨床應用前景[1]。

二、核苷類藥物耐藥的臨床管理

roadmap理的新觀念就是“管理時間前移”，即從發(fā)生臨床耐藥（生物化學突破）時間點前移至發(fā)生病毒學突破時間點再前移至病毒學應答不滿意（早期病毒學應答預測），將來可能發(fā)生耐藥時間點最終則應前移至治療起點，即預防耐藥管理概念。預防耐藥主要指在初始選擇抗病毒治療時就考慮如何降低耐藥的風險，延緩耐藥發(fā)生，當前主要有兩種治療策略：(1)

初始治療選擇兼具強效和高耐藥基因屏障低耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物單藥治療；(2)

初始治療選擇沒有交叉耐藥的兩種以上抗病毒藥物聯(lián)合治療。預測耐藥指當已經開始一個低基因屏障高耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物治療時，如何根據患者治療中監(jiān)測早期應答情況及時調整、改變現(xiàn)有的治療策略，以降低該藥物治療的耐藥風險，即治療路線圖概念。

（一）預防耐藥

(1)

的患者在合適的時機開始合適抗病毒治療（包括選擇合適的藥物和方案）；(2)

避免單藥序貫治療，防止因為單藥序貫治療導致后續(xù)治療藥物療效下降、耐藥風險上升，使長期乙型肝炎抗病毒治療的選擇受限；同時有產生多藥耐藥的風險；避免選擇存在交叉耐藥的藥物，限制未來治療方案的選擇[1]。

從長期治療必須考慮預防或延遲耐藥發(fā)生這一角度考慮，選擇強效、低耐藥的藥物，即所謂或TFV案。臨床現(xiàn)有數(shù)據證明，90%的患者通過這一方案可達到長期持續(xù)抑制復制的治療基本目標。另一預防或延遲耐藥發(fā)生的方法為聯(lián)合治療的策略，即抗病毒治療的起始即聯(lián)合兩種以上藥物相加同時使用。目前臨床研究數(shù)據顯示，聯(lián)合治療方案可以降低耐藥的發(fā)生。但通過聯(lián)合治療以期達到增加抗病毒療效，同時又降低（延遲）耐藥發(fā)生的雙重效果，迄今仍無明確答案和標準方法。如：LAM和聚乙二醇化干擾素聯(lián)合治療1年，其耐藥發(fā)生率為1%~4%[3,

4]聯(lián)合治療2年耐藥發(fā)生率為15%[5]1年耐藥發(fā)生率為10%[6]。由此看來，從預防耐藥發(fā)生策略來講，聯(lián)合一個低耐藥基因屏障高耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物，能夠降低該藥物的耐藥風險，但沒有完全防止耐藥的發(fā)生；而如果聯(lián)合高耐藥基因屏障的藥物，目前沒有相關的臨床研究數(shù)據。值得商榷的是，起始聯(lián)合一個高耐藥基因屏障藥物有無可能完全防止耐藥的發(fā)生，將發(fā)生率由1%降到0；其次，如果證明這樣的聯(lián)合治療更佳，做這樣的臨床研究需要每組＞1000例患者，是否值得？包括此類藥物與干擾素的聯(lián)合，怎樣來評估增加療效又降低耐藥發(fā)生，試驗設計非常困難。

（二）預測耐藥

近來，根據研究的分析顯示，治療24周取得完全病毒學應答的患者，其2年治療的耐藥發(fā)生率低。如加上選擇合適的患者，耐藥發(fā)生率可降至2%~4%，由此，Keeffe等[7]roadmap指導下一步的臨床治療決策，通過調整并優(yōu)化治療方案，提高療效，減少耐藥發(fā)生。

但應提出，目前的治療路線圖概念和方案還遠非一完善和理想的優(yōu)化方案。早期治療應答和遠期療效的關系，不僅存在于目前乙型肝炎抗病毒治療，早在丙型肝炎治療中已經觀察到。但是丙型肝炎治療中早期應答的患者治療的遠期（僅1清除而治愈，但目前沒有一種抗病毒治療能夠將清除，且治療方法為無療程的長期治療。所以目前治療路線圖概念只提供并預測1~2年治療的耐藥發(fā)生情況。通過調整和優(yōu)化的方法，其長期提高療效，降低、延遲耐藥的效果如何還需大量的循證醫(yī)學證據來加以完善。因此，有學者認為，目前治療路線圖概念應用于耐藥管理更接近為一個嘗試或糾錯的概念。

我們還應注意，根據治療路線圖概念和目前的臨床數(shù)據表明，不同的乙型肝炎疾病狀態(tài)，不同疾病階段要用的調整優(yōu)化的方案是不相同的。針對不同抗病毒效能和不同耐藥基因屏障的12、24、48周）檢測下限值，不同的調整藥物方案決定了治療路線圖應用過程上的個體化及優(yōu)化的概念。根據耐藥管理時間前移的概念，治療路線圖的管理耐藥概念已將現(xiàn)行耐藥干預的時間點前移了一大步，這對于低耐藥基因屏障類的藥物有其實際價值。通過路線圖運用，我們至少可以篩選出這一部分適合這類藥物的患者，從而降低或延遲耐藥的發(fā)生。但對于高基因耐藥屏障藥物的耐藥管理，恐怕很難用路線圖的概念和方法來加以實現(xiàn)。

（三）早期“救援”治療

已發(fā)生耐藥患者的“救援”治療時間點也已前移至僅有病毒學突破，而不是已發(fā)生臨床耐藥耐藥可加用2倍劑量的（1.0mg/d，但耐藥變異發(fā)生率較初治者高），或加用TFV（尚未被SFDA批準），或換用（TFV＋恩曲他濱，尚未被SFDA批準），或換用干擾素α或聚乙二醇化干擾素α（尚需循證依據）；耐藥可加用LAM或或ETV（對未用過LAM者好），或換用或TFV（尚未被SFDA批準），或換用干擾素α或聚乙二醇化干擾素α（尚需循證依據）；耐藥可加用或TFV（后者尚未被SFDA批準），或換用干擾素α或聚乙二醇化干擾素α（尚需循證依據）；耐藥

與處理基本相同。多藥耐藥的處理：對＋的多藥耐藥可采用Truvada或TFV＋（尚未被SFDA批準）；對＋的多藥耐藥可替換為TFV或Truvada（尚未被SFDA批準）。

參

考

文

獻

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