2型糖尿病胰島素治療

UlrikPedersen-Bjergaard

醫(yī)學(xué)博士,醫(yī)學(xué)科學(xué)博士

顧問,Nordsj?llands醫(yī)院，希勒勒

副教授,哥本哈根大學(xué)

丹麥關(guān)鍵問題–胰島素治療為何良好的血糖控制重要?有哪些選擇?未使用胰島素的患者起始胰島素治療治療的強(qiáng)化胰島素治療的障礙Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up

累積終點(diǎn)

1997

2007任意糖尿病相關(guān)終點(diǎn)

RRR:

12% 9%

P: 0.029 0.040

微血管疾病

RRR:

25%

24%

P:

0.0099 0.001心肌梗死

RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡率

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.007RRR=相對(duì)危險(xiǎn)度下降,P=LogRankUKPDS–血糖控制的作用試驗(yàn)結(jié)束后HbA1c的變化UKPDS結(jié)果呈現(xiàn)Mean(95%CI)After試驗(yàn)結(jié)束后中位隨訪期8.5年

累積終點(diǎn)

1997

2007任意糖尿病相關(guān)終點(diǎn)

RRR: 12% 9%

P: 0.029 0.040

微血管疾病

RRR: 25% 24%

P:

0.0099 0.001心肌梗死

RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡率

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.007RRR=相對(duì)危險(xiǎn)度下降,P=LogRankUKPDS–早期血糖控制的后遺效應(yīng)早期良好血糖控制對(duì)今后一生降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)非常重要因此胰島素是一項(xiàng)強(qiáng)有力的工具AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37(suppl1):S14-S80.HandelsmanY,MechanickJI,BlondeLetal.EndocrinePractice.2011;17(Suppl2):1-53.A1C是檢測(cè)以往2-3個(gè)月血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”糖尿病強(qiáng)化控制:治療目標(biāo)ADAAACEHbA1c(%)<7≤6.5餐前血糖(mg/dL)70–130<110餐后2小時(shí)血糖(mg/dL)<180<140關(guān)鍵問題–胰島素治療為何良好的血糖控制重要?有哪些選擇?未使用胰島素的患者起始胰島素治療治療的強(qiáng)化胰島素治療的障礙

短效

長(zhǎng)效

預(yù)混胰島素人

常規(guī)胰島素 NPH胰島素 regular/NPHinsulin胰島素 (Actrapid? (Insulatard? (Mixtard30? Insuman?) Humulin? InsumanComb25?) Insumanbasal?)

鋅胰島素 (monotard?)胰島素

門冬胰島素

地特胰島素

門冬/精蛋白門冬胰島素類似物 (NovoRapid?) (Levemir?) (Novomix30-50-70?)

賴脯胰島素

甘精胰島素

賴脯/精蛋白賴脯胰島素 (Humalog?) (Lantus?) (HumalogMix25?

谷賴胰島素 HumalogMix50?) (Apidra?)現(xiàn)有胰島素產(chǎn)品現(xiàn)有胰島素藥效學(xué)胰島素種類起效高峰,小時(shí)作用時(shí)間,小時(shí)速效賴脯胰島素,門冬,谷賴10-30分鐘0.5-33-5短效

常規(guī)人胰島素30-60分鐘2-55-12中效

人精蛋白胰島素1.5-4小時(shí)4-1212-24長(zhǎng)效(基礎(chǔ))

甘精胰島素

地特胰島素45分鐘–4小時(shí)無明顯高峰相對(duì)平穩(wěn)可達(dá)24注射胰島素的作用曲線0125346789101112131415161718192021222324血漿胰島素水平常規(guī)6–8小時(shí)NPH12–20小時(shí)

小時(shí)基礎(chǔ)胰島素:甘精,地特門冬,谷賴,賴脯4–6小時(shí)預(yù)混類似物:

賴脯胰島素預(yù)混75/25,50/50

雙相門冬胰島素70/30,50/50,30/70關(guān)鍵問題–胰島素治療為何良好的血糖控制重要?有哪些選擇?未使用胰島素的患者起始胰島素治療治療的強(qiáng)化胰島素治療的障礙2型糖尿病患者何時(shí)起始胰島素治療?盡管已使用了最大劑量的降糖藥物但血糖水平仍高自發(fā)的體重下降C肽低診斷時(shí)血糖水平非常高(葡萄糖毒性)開始妊娠時(shí)住院的糖尿病患者考慮及早使用:以克服嚴(yán)重高血糖時(shí)葡萄糖毒性1

以達(dá)到和維持良好的血糖控制2DiabetesResClinPract.1995;28:119-125.NEnglJMed.2012;367:319-328.何時(shí)起始胰島素

-您的策略是什么?

1.晚上使用基礎(chǔ)胰島素0%2.晚餐前使用預(yù)混（雙相）胰島素0%3.收住院監(jiān)測(cè)調(diào)整0%4.餐時(shí)使用速效胰島素0%5.我們對(duì)2型糖尿病不使用胰島素治療0%何時(shí)起始胰島素

-您的策略是什么?

1.晚上使用基礎(chǔ)胰島素0%2.晚餐前使用預(yù)混（雙相）胰島素0%3.收住院監(jiān)測(cè)調(diào)整0%4.餐時(shí)使用速效胰島素0%5.我們對(duì)2型糖尿病不使用胰島素治療0%何時(shí)起始胰島素

-您的策略是什么?

1.晚上使用基礎(chǔ)胰島素0%2.晚餐前使用預(yù)混（雙相）胰島素0%3.收住院監(jiān)測(cè)調(diào)整0%4.餐時(shí)使用速效胰島素0%5.我們對(duì)2型糖尿病不使用胰島素治療0%2型糖尿病胰島素起始策略ADA/EASD.Managementofhyperglycemiaintype2diabetes:apatient-centeredapproach.DiabetesCare.2012;35:1364-1379.Seealso:AACEcomprehensivediabetesmanagementalgorithm.EndocrPract.2013;19:329-336.ADA/EASD未使用胰島素2型糖尿病患者Treat-to-target研究甘精胰島素每日一次(晚上)NPH每日一次(晚上)胰島素劑量不斷調(diào)整以達(dá)到控制目標(biāo):空腹血糖≤100mg/dl(5.56mmol/l)n=367n=389地特胰島素每日兩次NPH每日兩次所有組原先使用的OADs繼續(xù)使用02412胰島素劑量不斷調(diào)整以達(dá)到控制目標(biāo):空腹喝餐前血糖≤6mmol/l(108mg/dl)n=237n=238-2周地特胰島素每日一次(晚上)NPH每日一次(晚上)胰島素劑量不斷調(diào)整以達(dá)到控制目標(biāo):空腹血糖≤6mmol/l(108mg/dl)n=169n=16420Riddle

etal.2003Hermansen

etal.2006Philis-Tsimikasetal.20062型糖尿病使用基礎(chǔ)胰島素后HbA1c的變化a

估算的差異NPH睡前地特睡前甘精睡前地特每日兩次NPH每日兩次Philis-Tsimikas2006

20周6.57.07.58.08.59.0HbA1c(%)NSforHermansen200624周Riddle200324周6.6NSfor7.01.6a1.6aNSfor0低血糖:相對(duì)危險(xiǎn)度vs.NPH胰島素Philis-Tsimikas200620周Hermansen200624周

Riddle200324周01.0p<0.02p<0.01p<0.001p<0.001p<0.05p<0.0524小時(shí)夜間夜間夜間*24小時(shí)24小時(shí)*相對(duì)危險(xiǎn)度*基于生物學(xué)確認(rèn)的事件NPH晚上地特晚上甘精晚上地特每日兩次NPH每日兩次體重變化體重自基線的變化(kg)00.511.522.533.5*p<0.001*p=0.004Philis-Tsimikas200620周Hermansen200624周Riddle200324周NPH晚上地特晚上甘精晚上地特每日兩次NPH每日兩次52周,開放標(biāo)簽,隨機(jī)(1:1),平行對(duì)照研究。2型糖尿病患者來自7個(gè)國(guó)家80個(gè)研究中心2周

篩選52周連續(xù)調(diào)整劑量以達(dá)標(biāo).聯(lián)系人調(diào)整劑量(每周,0-12;每月12-52)n=291n=291地特胰島素每日一次或兩次甘精胰島素每日一次

原先的OAD治療繼續(xù)使用依據(jù)目前OAD治療隨機(jī)分層:單藥或聯(lián)合治療n=231n=252地特胰島素和甘精胰島素的比較

在

治療-達(dá)標(biāo)（treat-to-target）

方案中RosenstockJetal.Diabetologia2008;51:408-16改善血糖控制7.16%,-1.48%,7.12%,-1.50%,6.98mmol/l-3.6mmol/l7.14mmol/l,-3.6mmol/l7.08.09.0-2012283652HbA1c(%)052研究周甘精胰島素地特胰島素-201228365205206.08.010.012.0FPG(mmol/l)nsns0RosenstockJetal.Diabetologia2008;51:408-16低血糖和體重*體重(kg)差異,0.91kg,p=0.012低血糖:(事件/患者/月)80859095基線試驗(yàn)結(jié)束0全部夜間*地特胰島素甘精胰島素體重(kg)RosenstockJetal.Diabetologia2008;51:408-16體重–地特胰島素每日一次和每日兩次RosenstockJetal.Diabetologia2008;51:408-16Treat-To-TargetTrial(4T)隨機(jī)化* 如果在第1年出現(xiàn)不能接受的高血糖，即開始胰島素聯(lián)用的強(qiáng)化治療708例

使用兩種口服降糖藥治療的2型糖尿病加用雙相胰島素

每日兩次加用餐時(shí)胰島素

每日三次R第一年比較三種獨(dú)立的胰島素制劑與OADs聯(lián)用*加用基礎(chǔ)胰島素

每日一次（或兩次）中午加用餐時(shí)胰島素睡前加用基礎(chǔ)胰島素第2和第3年若HbA1c>6.5%,停用磺脲類藥物加用第二種胰島素制劑加用餐時(shí)胰島素每日三次NEnglJMed2007;357:1716-304T主要結(jié)果:一年內(nèi)HbA1c—雙相—餐時(shí)—基礎(chǔ)1年內(nèi)均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(%)7.3±0.9基線到1年(%)-1.3±1.17.2±0.9,p=0.08vs.雙相7.6±1.0,p<0.001vs.雙相

或

餐時(shí)-0.8±1.0-1.4±1.0隨機(jī)后的月數(shù)糖化血紅蛋白(%)P<0.001NEnglJMed2007;357:1716-304T–1年后體重隨機(jī)后的月數(shù)體重(kg)P<0.001—雙相—餐時(shí)—基礎(chǔ)基線到1年(kg)+4.7±4.0+5.7±4.6,p<0.005vs.雙相+1.9±4.2,p<0.001vs.雙相

或

餐時(shí)NEnglJMed2007;357:1716-304T–1年后低血糖(≥2級(jí))隨機(jī)后的月數(shù)發(fā)生事件的比例(%)P=0.001—雙相—餐時(shí)—基礎(chǔ)1年內(nèi)均數(shù)(事件數(shù)/患者/年)5.712.0,p<0.002vs.雙相2.3,p=0.01vs.雙相,p<0.001vs.餐時(shí)NEnglJMed2007;357:1716-30關(guān)鍵問題–胰島素治療為何良好的血糖控制重要?有哪些選擇?未使用胰島素的患者起始胰島素治療治療的強(qiáng)化胰島素治療的障礙4T–轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)雜的胰島素治療方案* 如果在第1年出現(xiàn)不能接受的高血糖，即開始復(fù)雜的胰島素強(qiáng)化治療方案708例使用兩種口服藥的2型糖尿病

加用雙相胰島素*

每日兩次加用餐時(shí)胰島素*

每日三次R第一階段加用基礎(chǔ)胰島素*

每日一次（或兩次）中午加用餐時(shí)胰島素睡前加用基礎(chǔ)胰島素第二階段加用餐時(shí)胰島素每日三次1年后，若HbA1c>6.5%,則停用磺脲類藥物加用第二種胰島素4T–3年的HbA1c

數(shù)值中位數(shù)±95%可信區(qū)間雙相

±餐時(shí)餐時(shí)

±基礎(chǔ)基礎(chǔ)

±餐時(shí)總體

6.9%(6.8to7.1)NEnglJMed.2009

4T–3年的體重中位數(shù)±95%可信區(qū)間雙相

±餐時(shí)餐時(shí)

±基礎(chǔ)基礎(chǔ)

±餐時(shí)NEnglJMed.2009

4T–3年的2級(jí)或3級(jí)低血糖雙相

±餐時(shí)餐時(shí)±基礎(chǔ)基礎(chǔ)

±餐時(shí)NEnglJMed.2009

4T–主要結(jié)果概述BiphasicPrandialBasal達(dá)到中位數(shù)HbA1c

水平+++HbA1c

達(dá)標(biāo)+++++達(dá)到平均SMBG水平+++++低血糖事件較少++++++較少增加體重++++較少增加腹圍++++4T–3年研究的結(jié)論四分之三的患者加用第2種胰島素初始使用基礎(chǔ)或餐時(shí)胰島素治療的患者較初始使用雙相胰島素的患者血糖達(dá)標(biāo)更多初始使用基礎(chǔ)胰島素治療的患者發(fā)生低血糖和體重增加者較少

這些結(jié)果提供明顯證據(jù)支持2型糖尿病患者應(yīng)以每日一次基礎(chǔ)胰島素作為起始胰島素治療方案，然后如果血糖不達(dá)標(biāo)再加用餐時(shí)胰島素NEnglJMed.2009

您如何評(píng)估患者的胰島素治療?

1.糖化血紅蛋白0%2.自我監(jiān)測(cè)血糖數(shù)值0%3.低血糖0%0%0%4.上述所有您如何評(píng)估患者的胰島素治療?

1.糖化血紅蛋白0%2.自我監(jiān)測(cè)血糖數(shù)值0%3.低血糖0%0%0%4.上述所有您如何評(píng)估患者的胰島素治療?

1.糖化血紅蛋白0%2.自我監(jiān)測(cè)血糖數(shù)值0%3.低血糖0%0%0%4.上述所有胰島素治療的臨床評(píng)估療效HbA1c自我監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)空腹血糖用于調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量血糖譜用于評(píng)估強(qiáng)化治療的需求安全性低血糖癥狀性血糖數(shù)據(jù)體重增加依從性影響治療選擇的因素

醫(yī)療需求和治療目標(biāo) A1C的水平和靶目標(biāo)的距離

餐后血糖

安全性

對(duì)靈活性的需求

患者方面

理解力和判斷力

社會(huì)心理和人文考慮

體能和限制

其他醫(yī)療條件和問題與

使用其他非胰島素藥物有關(guān)關(guān)鍵問題–胰島素治療為何良好的血糖控制重要?有哪些選擇?未使用胰島素的患者起始胰島素治療治療的強(qiáng)化胰島素治療的障礙UKPDS:27%隨機(jī)化使用胰島素-拒絕(BMJ,14:83-88,1995)Okazaki:73%的2型糖尿病患者不愿意啟用胰島素

(Diabetes48:A1319,1999)Polonsky:55.6%的西班牙裔和21.5%的非西班牙裔不愿啟用胰島素

(DiabetesCare2005;28:2543-5)DAWN-study:57%的2型糖尿病擔(dān)憂啟用胰島素(DiabetesCare.200528(11):2673-9)2型糖尿病患者不愿意使用胰島素治療

我正確管理糖尿病失敗了

我的糖尿病加重了

其他人將會(huì)把我當(dāng)作較重的病人看待

我的生活將不靈活，失去樂趣

我的健康現(xiàn)在將進(jìn)一步惡化(并發(fā)癥,宣判死刑)

我將不得不忍受疼痛

我可以停止對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)的管理

胰島素會(huì)上癮，有毒，將會(huì)使我的身體荒廢Dunning,DiabetesVoice;2004,Meece.DiabetesEduc.20062型糖尿病患者對(duì)胰島素的錯(cuò)覺RTayloretal,DiabetesMedicine1994;11:511-7經(jīng)過6個(gè)月胰島素治療–您現(xiàn)在感覺怎樣?好多了

同樣差多了0246810換用胰島素后幸福感T.Kunt.IntClinPrac.63.6-9.2009未使用和使用過胰島素治療的2型糖尿病患者對(duì)胰島素治療的認(rèn)識(shí)您把使用胰島素當(dāng)作是對(duì)患者的一種威脅嗎?

1.不0%2.僅偶爾0%3.經(jīng)常0%0%0%您把使用胰島素當(dāng)作是對(duì)患者的一種威脅嗎?

1.不0%2.僅