抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題分析報(bào)告?

1.1、案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADC——Kadcyla?

1.2、案例2：血液瘤ADC代表——Adcetris?

1.3、近期獲批上市ADC藥物巡禮1、靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”成為熱門新方向2、多種技術(shù)改進(jìn)方案持續(xù)優(yōu)化ADC3、國(guó)內(nèi)部分ADC先鋒4、投資建議5、風(fēng)險(xiǎn)分析KadcylaLumoxiti公司商品名通用名FDA批準(zhǔn)日期批準(zhǔn)文號(hào)適應(yīng)癥靶點(diǎn)小分子2019年銷售額SeattleAdcetrisBrentuximab

Vedotin2011/8/19

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）125388

或CD30陽(yáng)性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）；原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞

淋巴瘤（pcALCL）或CD20陽(yáng)性的蕈狀真菌病（MF）CD30MMAE6.28億美元（同

比+32%）羅氏（Genentech）

輝瑞（Wyeth）

輝瑞（Wyeth）

阿斯利康羅氏（Genentech）

ado-Trastuzumab

EmtansineBesponsa

Inotuzumab

OzogamicinMylotarg

Gemtuzumab

Ozogamicin

Moxetumomab

Pasudotox-tdfk

Polivy

Polatuzumab

Vedotin-piiq2013/2/222017/8/17

2017/9/12018/9/132019/6/10125427761040761060761104761121

HER2陽(yáng)性乳腺癌B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）

CD33陽(yáng)性的急性髓性白血?。ˋML）

毛細(xì)胞白血病（HCL）

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

HER2

CD22

CD33

CD22CD79b

DM1N-acetyl-gamma-

calicheamicin

N-acetyl

gamma

calicheamicin

PE38

MMAE

13.93億瑞郎（同比+42%）

NA

NA

NA

0.51億瑞郎

安斯泰來(lái)/Seattle第一三共/阿斯利康

Immunomedics

Padcev

EnhertuTrodelvyEnfortumab

Vedotin-ejfv

fam-Trastuzumab

Deruxtecan-nxki

Sacituzumab

govitecan2019/12/18

7611372019/12/20

761139

2020/4/22

761115局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）

不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌

難治性/復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌（TNBC）Nectin-4

HER2

TROP2MMAE

DXdSN-38NANANA

靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”成為熱門新方向

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug

Conjugates，ADCs）已經(jīng)成為當(dāng)前全球抗體藥物研發(fā)的熱門方向。截至2020.09，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了9款A(yù)DC藥

物上市，包括Seattle的Adcetris、Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的Besponsa和Mylotarg，阿斯利康的Lumoxiti和Enhertu，

Immunomedics的Trodelvy。其中的代表產(chǎn)品——抗CD30的Adcetris在2019年實(shí)現(xiàn)銷售收入6.28億美元（同比+32%），抗HER2的Kadcyla則

實(shí)現(xiàn)銷售收入13.93億瑞士法郎（同比+42%）。

該類藥物的優(yōu)點(diǎn)是能夠?qū)⒖贵w的高特異性與細(xì)胞毒藥物的高殺傷力相結(jié)合，對(duì)部分腫瘤展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效，具有獨(dú)特的臨床價(jià)值。表：FDA批準(zhǔn)上市的ADC類藥物（截至2020.09.21）ADC行業(yè)授權(quán)、合作、并購(gòu)成為國(guó)際創(chuàng)新藥熱門方向近期著名ADC國(guó)際合作或并購(gòu)案例：

2019年3月，阿斯利康與第一三共簽訂抗HER2抗體偶聯(lián)藥物DS-8201的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，其中第一三共保留日本的權(quán)益，阿斯利康獲得全球其他地區(qū)的權(quán)益，第一三共全權(quán)負(fù)責(zé)制造和供應(yīng)；在日本以外的地區(qū)，阿斯利康和第一三共平均分擔(dān)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的成本及利潤(rùn)。阿斯利康將向第一三共支付：①預(yù)付款：13.5億美元；②監(jiān)管和其他里程碑付款：38億美元；③銷售里程碑付款：17.5億美元。

2020年7月，阿斯利康與第一三共簽訂抗TROP2抗體偶聯(lián)藥物DS-1062的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，其中第一三共保留日本的權(quán)益，阿斯利康獲得全球其他地區(qū)的權(quán)益，兩家公司將在全球范圍內(nèi)平均分?jǐn)偱cDS-1062相關(guān)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化費(fèi)用以及利潤(rùn)。第一三共將制造和供應(yīng)DS-1062。阿斯利康將向第一三共支付：①預(yù)付10億美元的分期付款：3.5億美元將在協(xié)議完成后到期，其中從協(xié)議生效之日起12個(gè)月后為3.25億美元，在24個(gè)月后為3.25億美元；②監(jiān)管里程碑付款最高為10億美元；③銷售里程碑付款最高40億美元。

2020年9月，吉利德宣布將以約210億美元的價(jià)格收購(gòu)Immunomedics，通過(guò)手頭上約150億美元現(xiàn)金和60億美元新發(fā)行債務(wù)提供資金，后者主要產(chǎn)品是Trodelvy——全球首個(gè)上市的靶向TROP2的抗體偶聯(lián)物。

2020年9月，MSD與Seattle

Genetics簽訂抗LIV-1抗體偶聯(lián)藥物L(fēng)adiratuzumab

Vedotin的合作開(kāi)發(fā)與商業(yè)化協(xié)議，該藥物目前正在開(kāi)發(fā)乳腺癌和其他實(shí)體瘤的2期臨床試驗(yàn)，合作協(xié)議包括評(píng)估該藥物單藥或聯(lián)合Keytruda用于三陰性乳腺癌，激素受體陽(yáng)性乳腺癌和其他表達(dá)LIV-1的實(shí)體瘤。Seattle將獲得：①6億美元的預(yù)付款；②MSD以每股200美元的價(jià)格對(duì)500萬(wàn)股普通股進(jìn)行10億美元的股權(quán)投資；③26億美元的與進(jìn)度相關(guān)的里程碑付款；④兩家公司在全球范圍內(nèi)以50:50的比例共同開(kāi)發(fā)和共享Ladiratuzumab

Vedotin的未來(lái)成本和利潤(rùn)，Seattle負(fù)責(zé)美國(guó)和加拿大，MSD負(fù)責(zé)世界其他地區(qū)。資料來(lái)源：Anish

Thomas等《Antibody–drug

conjugates

for

cancer

therapy》、光大證券研究所圖：ADC藥物的發(fā)展歷程圖：ADC藥物作用機(jī)制

ADC的設(shè)計(jì)思路是將抗體的特異性與小分子的高毒性相結(jié)合

圖：ADC類藥物結(jié)構(gòu)示意圖

抗體偶聯(lián)藥物的設(shè)計(jì)思路是將抗體與細(xì)胞毒藥物進(jìn)行偶聯(lián)，從而同時(shí)發(fā)揮抗體高特異性與細(xì)胞毒小分子的高毒性，利用抗體-抗原的高度靶向結(jié)合將藥物輸送至腫瘤部位，將細(xì)胞毒藥物強(qiáng)大的細(xì)胞殺傷能力集中于腫瘤細(xì)胞，降低正常組織的毒副作用。

隨著技術(shù)進(jìn)步，ADC類藥物毒性逐漸可控、安全性逐步提升。2011年獲批的Adcetris和2013年獲批的Kadcyla催化ADC研發(fā)熱度升溫，全球數(shù)十個(gè)藥物陸續(xù)投入研發(fā)。隨著ADC的技術(shù)進(jìn)步，該類藥物趨向于均一性和穩(wěn)定性提升，藥效增強(qiáng)。

拓寬治療窗是ADC技術(shù)前進(jìn)的目標(biāo)

ADC類藥物的技術(shù)關(guān)鍵要點(diǎn)：

毒性小分子選擇：由于ADC的小分子要求高毒性、親和性，同時(shí)要對(duì)多藥耐藥蛋白（MDR1）介導(dǎo)的外排的低敏感性，導(dǎo)致適用的分子較少，

目前多為auristatins和maytansinoids家族的衍生物，其他小分子的研發(fā)多以失敗告終。

Linker設(shè)計(jì)：連接抗體和毒素的linker必須在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，以免毒性小分子釋放到血液中產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，而進(jìn)入癌細(xì)胞后又必須

有效釋放毒性小分子進(jìn)行殺傷。第二代ADC所采用的馬來(lái)酰亞胺類linker有在血清中早期解離的風(fēng)險(xiǎn)，因而第三代ADC對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行改良。

抗體改造：對(duì)IgG分子進(jìn)行改造以使其適合連接藥物，并獲得盡可能高的均一性。傳統(tǒng)ADC所采用的TDC技術(shù)（THIOMAB

drug

conjugates）

有在血液中解離的風(fēng)險(xiǎn)，因而該問(wèn)題成為新一代ADC需要重點(diǎn)解決的技術(shù)關(guān)鍵。圖：ADC的發(fā)展逐步拓寬治療窗用藥劑量化療第二代ADC第三代ADC

最大耐受劑量DAR=2或4（無(wú)未結(jié)合的單抗）穩(wěn)定性提升藥代動(dòng)力學(xué)提升減緩解離效力提升低抗原表達(dá)水平的細(xì)胞活性雙特異性可能包含分枝linker可能通過(guò)正交化學(xué)設(shè)計(jì)最小有效劑量

最大耐受劑量

MMAE或MMAF；DM1或DM4

通過(guò)單抗上的賴氨酸結(jié)合

減少鉸鏈區(qū)半胱氨酸的結(jié)合

最小有效劑量最大耐受劑量最小有效劑量治療窗9181445

案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADC——Kadcyla

Kadcyla

(ado-trastuzumab

emtansine)是由靶向HER2的曲妥珠單抗，與微管抑制劑DM1（一種美登素衍生物）通過(guò)MCC

linker連接而成的

ADC藥物。平均每個(gè)抗體上連接3.5個(gè)DM1。該藥物于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，原研企業(yè)為羅氏旗下的Genentech。截至2020年9月，Kadcyla

獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為單藥治療：

接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類藥物分別或聯(lián)合治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，患者需滿足以下條件之一：

接受過(guò)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的前線治療，或

在輔助治療期間或完成后六個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；

在紫杉類和曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后有剩余侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療。

2019年，Kadcyla實(shí)現(xiàn)銷售收入13.93億瑞士法郎，同比+42%，在羅氏抗HER2抗體組合中占比13%。圖：Kadcyla化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖：羅氏抗HER2抗體組合歷年銷售額（百萬(wàn)瑞郎）

5366275

7696538

83118466782

91421967014

97927736982139335226039-50%50%0%100%010000

500015000201420152016201720182019HerceptinHerceptin

YOYPerjetaPerjeta

YOYKadcylaKadcyla

YOY

案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADC——Kadcyla

目前，羅氏已經(jīng)憑借曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+Kadcyla完備構(gòu)建了包含新輔助/輔助/一線/二線全流程的抗HER2靶向治療，其中Kadcyla即定位于

早期剩余侵襲性病灶的輔助治療和轉(zhuǎn)移性患者的二線治療，競(jìng)爭(zhēng)格局良好，臨床剛需強(qiáng)勁。圖：HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療路徑HER2+

乳腺癌

早期/可手術(shù)復(fù)發(fā)/晚期/不可

手術(shù)新輔助/輔助治療

系統(tǒng)性全身治療

T-DM1

Neratinib

曲妥珠單抗

T-DM1拉帕替尼+卡培

他濱

曲妥珠單抗

（蒽環(huán)類之后）

曲妥珠單抗+化療帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化

療

化療

曲妥珠單抗

+紫杉醇帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多

西他賽

拉帕替尼+來(lái)曲唑（HR+）案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADC——Kadcyla圖：Kadcyla的生存期指標(biāo)優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)用卡培他濱（月）

40

30

20

10

0中位PFS中位OS中位DORKadcyla拉帕替尼+卡培他濱0.0%圖：Kadcyla的緩解率指標(biāo)優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)用卡培他濱（%）

50.0%

40.0%

30.0%

20.0%

10.0%Kadcyla拉帕替尼+卡培他濱資料來(lái)源：Drugs@FDA、光大證券研究所（注：PFS=Progression-Free

Survival，無(wú)進(jìn)展生存期；OS=Overall

Survival，總生存期；DOR=Duration

of

Objective

Response，客觀緩解時(shí)間）圖：Kadcyla發(fā)生侵襲性疾病患者比例低于曲妥珠單抗

25.0%

20.0%

15.0%

10.0%

5.0%

0.0%Kadcyla曲妥珠單抗資料來(lái)源：Drugs@FDA、光大證券研究所（注：ORR=Objective

Response

Rate，客觀緩解率）圖：Kadcyla的3年無(wú)侵襲性疾病率高于曲妥珠單抗

100.0%

80.0%

60.0%

40.0%

20.0%

0.0%Kadcyla曲妥珠單抗

不良反應(yīng)

血液和淋巴系統(tǒng)

胃腸功能紊亂

一般疾病

化驗(yàn)

代謝與營(yíng)養(yǎng)失調(diào)

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

精神病呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱隔疾病

皮膚和皮下組織疾病

血管疾病

血小板減少

貧血

惡心

便秘

腹瀉

嘔吐

腹痛

口干

口腔炎

疲勞

發(fā)熱

虛弱

轉(zhuǎn)氨酶增加

低鉀血癥肌肉骨骼疼痛

關(guān)節(jié)痛

肌痛

頭痛周圍神經(jīng)病變

頭暈

失眠

鼻出血

咳嗽

呼吸困難

皮疹

出血

KADCYLA(3.6

mg/kg)n=490所有級(jí)別(%)

3-4級(jí)(%)

31

15

14

4.1

40

0.8

27

0.4

24

1.6

19

0.8

19

0.8

17

0

14

0.2

36

2.5

19

0.2

18

0.4

29

8

10

2.7

36

1.8

19

0.6

14

0.6

28

0.8

21

2.2

10

0.4

12

0.4

23

0.2

18

0.2

12

0.8

12

0

32

1.8拉帕替尼

(1250

mg)

+卡培他濱

(2000mg/m2)n=488

所有級(jí)別(%)

3-4級(jí)(%)

3

0.4

11

2.5

45

2.5

11

0

80

21

30

4.5

18

1.6

5

0.2

33

2.5

28

3.5

8

0.4

18

1.6

14

2.5

9

4.7

31

1.4

8

0

4

0

15

0.8

14

0.2

11

0.2

9

0.2

8

0

13

0.2

8

0.4

28

1.8

16

0.8

案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADC——Kadcyla表：EMILIA試驗(yàn)中發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)情況案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADC——Kadcyla

乳腺癌發(fā)病人數(shù)（萬(wàn)人）

HER2陽(yáng)性比例HER2陽(yáng)性乳腺癌新發(fā)病人數(shù)（萬(wàn)人）

患者狀態(tài)

路徑比例

30.4

25%

7.6可手術(shù)（早期）

不可手術(shù)（晚期）

60%

40%90%

患者人數(shù)（萬(wàn)人）

抗HER2治療率進(jìn)入二線治療或有新輔助后的殘余病灶比例

HER2-ADC滲透率

HER2-ADC使用患者數(shù)（萬(wàn)人）

用藥費(fèi)用（萬(wàn)元/年）

市場(chǎng)規(guī)模（億元）

4.630%70%

0.9

10

8

3.055%50%

0.8

12

9表：國(guó)內(nèi)HER2-ADC市場(chǎng)空間測(cè)算我們對(duì)國(guó)內(nèi)HER2-ADC類藥物的市場(chǎng)空間進(jìn)行測(cè)算，關(guān)鍵假設(shè)：①

根據(jù)《2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析》，我國(guó)乳腺癌發(fā)病人數(shù)為30.4萬(wàn)

人/年；②

乳腺癌中HER2陽(yáng)性的比例約為25%；③

乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)比例相對(duì)較高，假設(shè)可手術(shù)/不可手術(shù)的比例為60%/40%；④

未來(lái)隨著國(guó)產(chǎn)抗HER2藥物陸續(xù)上市和醫(yī)保覆蓋，抗HER2治療的滲透率將逐

步提升，假設(shè)達(dá)到90%；⑤

參考曲妥珠單抗一線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的ORR為45%，因此假設(shè)55%的

患者需推進(jìn)至二線；參考曲妥珠單抗輔助治療早期乳腺癌患者的3年無(wú)侵襲

性疾病率為77%，因此假設(shè)有殘余病灶的比例是30%；⑥

在輔助治療中的潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是來(lái)那替尼，競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和，假設(shè)滲透率為

70%；在二線治療的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是吡咯替尼、拉帕替尼，競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)激烈，假設(shè)

滲透率達(dá)到50%；⑦

用藥價(jià)格參考曲妥珠單抗，假設(shè)二線治療持續(xù)用藥為12萬(wàn)元/年；輔助治療

的用藥方案為21天/周期，共14周期，對(duì)應(yīng)用藥費(fèi)用約為10萬(wàn)元；綜合以上假設(shè)，我們測(cè)算國(guó)內(nèi)HER2-ADC用于新發(fā)乳腺癌的輔助治療市場(chǎng)空間約為8億元，二線治療市場(chǎng)空間約為9億元，合計(jì)空間約為17億元。（考慮到乳腺癌存量患者較多，實(shí)際市場(chǎng)空間應(yīng)更大）20017827642913案例2：血液瘤ADC代表——Adcetris圖：Adcetris分子結(jié)構(gòu)資料來(lái)源：Drugs@FDA、光大證券研究所Adcetris

(Brentuximab

Vedotin)結(jié)構(gòu)包括：1）靶向CD30的嵌合IgG1抗體cAC10；2）微管抑制劑MMAE；3）共價(jià)連接前兩者的、可由蛋白酶剪切的linker。截至2019.10，Adcetris得FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥包括：聯(lián)用多柔比星、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪一線治療III~IV期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；自體造血干細(xì)胞移植后高復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；自體造血干細(xì)胞移植失敗，或不適用自體造血干細(xì)胞移植而經(jīng)歷至少兩線多藥化療的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；聯(lián)用環(huán)磷酰胺、多柔比星和強(qiáng)的松一線治療系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL），或其他CD30陽(yáng)性的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），包括血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞和其他未另說(shuō)明的PTCL；至少一線多藥化療失敗后的系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）；已經(jīng)接受過(guò)前線系統(tǒng)性治療的原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（pcALCL）或CD30陽(yáng)性的蕈樣肉芽腫（MF）；在2011年獲批上市后，

Adcetris銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，其中原研企業(yè)Seattle負(fù)責(zé)美國(guó)、加拿大的銷售，2019年實(shí)現(xiàn)銷售收入6.28億美元；授權(quán)武田進(jìn)行全球其他地區(qū)的銷售，2019年實(shí)現(xiàn)銷售收入527億日元。226477229266

301

385308628

5270%300%200%100%0圖：Adcetris上市后收入情況

800

600

400

138

145

136

43

452011

2012

2013

Seattle（百萬(wàn)美元）2014

2015

2016

武田（億日元）

2017

2018Seattle

YOY2019

武田YOY案例2：血液瘤ADC代表——Adcetris圖：Adcetris一線治療III~IV期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的無(wú)進(jìn)展生存情況優(yōu)于化療圖：Adcetris一線治療III~IV期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的發(fā)生事件、疾病進(jìn)展情況優(yōu)于化療

30%

20%

10%

0%發(fā)生事件比例疾病進(jìn)展比例Adcetris+AVDABVD0資料來(lái)源：Drugs@FDA、光大證券研究所（注：AVD=多柔比星+長(zhǎng)春堿+達(dá)卡巴嗪；ABVD=多柔比星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）圖：Adcetris可延長(zhǎng)CD30+PTCL患者的無(wú)進(jìn)展生存期（月）

60

40

20中位PFSsALCL的中位PFSAdcetris+CHPCHOP0%資料來(lái)源：Drugs@FDA、光大證券研究所（注：AVD=多柔比星+長(zhǎng)春堿+達(dá)卡巴嗪；ABVD=多柔比星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春堿+達(dá)卡巴嗪）圖：Adcetris可提高CD30+PTCL患者的緩解率（%）

100%

50%CRORRAdcetris+CHPCHOP

身體不良反應(yīng)

血液和淋巴系統(tǒng)紊亂

腸胃疾病

神經(jīng)系統(tǒng)紊亂一般疾病和注射部位反應(yīng)肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病

皮膚和皮下組織疾病

呼吸、胸、縱隔疾病

化驗(yàn)

新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)

精神疾病

貧血

中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少

便秘

嘔吐

腹瀉

口腔炎

腹痛

周圍感覺(jué)神經(jīng)病變

周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變

發(fā)熱

骨痛

背痛

皮疹

呼吸困難

體重減輕

ALT上升

食欲下降

失眠所有級(jí)別

98

91

19

42

33

27

21

21

65

11

27

19

13

13

12

22

10

18

19Adcetris

+

AVD

3級(jí)

11

20

13

2

3

3

2

3

10

2

3

<1

<1

<1

1

<1

3

<1

<14級(jí)<1

62

6

-

-<1

-

-<1

-<1

-

-<1

-

-

-

-

-所有級(jí)別

92

89

8

37

28

18

16

10

41

4

22

10

7

8

19

6

4

12

12ABVD

3級(jí)

6

31

6

<1

1

<1

<1

<1

2

<1

2

<1

-

<1

2

<1

<1

<1

<14級(jí)

<1

42

2

<1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

案例2：血液瘤ADC代表——Adcetris表：Adcetris一線治療III~IV期CHL不良反應(yīng)可控（%）案例2：血液瘤ADC代表——Adcetris

1014%

1.3

滲透率用藥費(fèi)用（萬(wàn)元/年)

市場(chǎng)規(guī)模（億元）40%

6.550%

12

8.160%

9.7表：抗CD30-ADC市場(chǎng)空間測(cè)算

淋巴瘤總發(fā)病人數(shù)（萬(wàn)人）

適用患者比例

適用人群（萬(wàn)人）2.5%

2.7%0.2%

0.2%經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤皮膚CD30+淋巴組織增生性疾病蕈樣肉芽腫和Sezary綜合征

其他資料來(lái)源：李小秋

等《中國(guó)淋巴瘤亞型分布：國(guó)內(nèi)多中心性病例10002例分析》、光大證券研究所（注：病例樣本為2010年內(nèi)診斷為惡性淋巴瘤）Adcetris已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥包括經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴

圖：Adcetris適應(yīng)癥亞型占比瘤、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤

8.0%或CD30陽(yáng)性的蕈樣肉芽腫。以上適應(yīng)癥在中國(guó)淋巴瘤患者中的占比合計(jì)約為14%。關(guān)鍵假設(shè)：①

參考《淋巴瘤診療規(guī)范（2018年版）》，我國(guó)淋巴瘤2015年預(yù)計(jì)

發(fā)病率為6.89/10

萬(wàn)人；根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，2018年末我國(guó)總?cè)丝?/p>

13.95億人，可測(cè)算我國(guó)淋巴瘤每年新發(fā)病約10萬(wàn)人；②

參考右圖，假設(shè)CD30-ADC的適用患者占淋巴瘤的比例約為14%；

86.5%③

Adcetris臨床療效優(yōu)秀，但是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等適應(yīng)癥有跟抗

PD-1類單抗、化療等競(jìng)爭(zhēng)的壓力，其市場(chǎng)滲透率分別按照40%、

50%、60%三種情形進(jìn)行測(cè)算；④

參考適應(yīng)癥為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的兩個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗定價(jià)，假設(shè)

年用藥費(fèi)用為12萬(wàn)元；綜合以上假設(shè)，取測(cè)算范圍的中位數(shù)，我們預(yù)計(jì)抗CD30-ADC在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)空間約為8億元。圖：Polivy分子結(jié)構(gòu)圖：Polivy聯(lián)合BR顯著提升了患者的緩解率

ADC前沿尋蹤：POLIVY（polatuzumab

vedotin-piiq）Polivy由Genetech研發(fā)，于2019.6.10獲FDA批準(zhǔn)上市；于2018年1月在國(guó)內(nèi)提交臨床申請(qǐng)，國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)于2019.01入組國(guó)內(nèi)首例受試者。適應(yīng)癥：聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗，用于至少在經(jīng)過(guò)兩次以上的治療后復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的成年患者。Polivy是靶向CD79b的抗體-藥物偶聯(lián)物，具有抗分裂B細(xì)胞的活性。小分子MMAE是通過(guò)可裂解的linker共價(jià)附于抗體的抗有絲分裂劑。單抗與B細(xì)胞特異性表面蛋白CD79b

結(jié)合后，將Polivy內(nèi)化，并通過(guò)溶酶體蛋白酶切割linker，以實(shí)現(xiàn)MMAE的細(xì)胞內(nèi)遞送。

MMAE結(jié)合微管并通過(guò)抑制細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)凋亡來(lái)殺死分裂中的細(xì)胞。DAR=3.5。在臨床試驗(yàn)GO29365

(NCT02257567)中，Polivy組將ORR提升到了45%，CR提升到了40%。通過(guò)不同通路的聯(lián)合治療，Polivy有力的賦能了利妥昔單抗，將患者的應(yīng)答水平大幅度提升，將有力的鞏固羅氏在血液瘤領(lǐng)域的龍頭地位。45%40%18%18%20%10%

0%50%40%30%ORRCRPolivy+BRBR圖：Padcev分子結(jié)構(gòu)圖：Padcev在PD-1/L1耐藥患者中實(shí)現(xiàn)良好的緩解

ADC前沿尋蹤：PADCEV（enfortumab

vedotin-ejfv）Padcev由安斯泰來(lái)/Seattle聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2019.12.18獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療先前已在新輔助/輔助治療、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的治療中接受過(guò)PD-1/L1和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者

。Padcev抗體是針對(duì)細(xì)胞表面的粘附蛋白Nectin-4的人IgG1。小分子MMAE是一種微管破壞劑，通過(guò)蛋白酶可裂解的linker與抗體連接。臨床前數(shù)據(jù)表明，Padcev的抗癌活性是由于ADC與表達(dá)Nectin-4的細(xì)胞結(jié)合，隨后ADC-Nectin-4復(fù)合物內(nèi)化，通過(guò)蛋白水解切割釋放MMAE，釋放破壞了細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。DAR=4。在臨床試驗(yàn)EV-201

(NCT03219333)中，招募患者中有46%接受過(guò)PD-1，42%接受過(guò)PD-L1，全部125名患者的ORR達(dá)到44%，其中CR有12%，PR為32%。Padcev對(duì)于PD-1/L1耐藥患者展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效，在腫瘤免疫大時(shí)代中有望發(fā)揮舉足輕重的作用。44%40%

32%30%20%

12%10%

0%50%ORRCRPR圖：Enhertu分子結(jié)構(gòu)

ADC前沿尋蹤：ENHERTU（fam-trastuzumab

deruxtecan-nxki）Enhertu由第一三共/阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2019.12.20獲FDA批準(zhǔn)上市；于2018.11提交國(guó)內(nèi)臨床申請(qǐng)，國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)于2019.10入組首例國(guó)內(nèi)受試者。適應(yīng)癥：用于治療接受了兩種或多種先前的基于抗HER2的治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的成年患者。Enhertu是靶向HER2的抗體-藥物偶聯(lián)物。

該抗體是人源化抗HER2

IgG1。小分子DXd是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)可裂解的linker與抗體連接。與腫瘤細(xì)胞上的HER2結(jié)合后，Enhertu內(nèi)化后被溶酶體酶裂解linker釋放DXd后，可透膜的DXd會(huì)造成DNA損傷和細(xì)胞凋亡。DAR=8。在臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast01

(NCT03248492)中，對(duì)于至少接受過(guò)2線抗HER2治療的184名患者，Enhertu將其ORR提升到了60%，其中4%是CR，取得非常優(yōu)秀的臨床獲益，為HER2患者的末線治療提供了新的希望。目前該藥物正在開(kāi)發(fā)針對(duì)其他HER2陽(yáng)性腫瘤的適應(yīng)癥，并與Kadcyla進(jìn)行頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)。60%4%56%60%50%40%30%20%10%

0%圖：Enhertu在三線以上HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中實(shí)現(xiàn)良好的緩解

70%ORRCRPR圖：Trodelvy分子結(jié)構(gòu)圖：Trodelvy在三線以上三陰性乳腺癌患者中實(shí)現(xiàn)良好的緩解

ADC前沿尋蹤：TRODELVY

(sacituzumab

govitecan-hziy)Trodelvy由Immunomedics開(kāi)發(fā)，于2020.4.22獲FDA批準(zhǔn)上市；于2020.01提交國(guó)內(nèi)臨床申請(qǐng)，并在2020.05公示國(guó)內(nèi)IIb期臨床試驗(yàn)方案。適應(yīng)癥：用于治療已接受至少兩種先前的轉(zhuǎn)移性疾病療法的三陰性乳腺癌（mTNBC）的成年患者。Trodelvy是靶向Trop-2的抗體-藥物偶聯(lián)物。

Sacituzumab是可識(shí)別Trop-2的人源化抗體。小分子SN-38是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)linker共價(jià)附于抗體。藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明，Trodelvy與表達(dá)Trop-2的癌細(xì)胞結(jié)合內(nèi)化，并在隨后通過(guò)linker水解釋放SN-38。SN-38與拓?fù)洚悩?gòu)酶I相互作用并阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶I誘導(dǎo)的單鏈斷裂的重新連接，產(chǎn)生的DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。該藥物降低了三陰性乳腺癌小鼠異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)。DAR=7~8。在臨床試驗(yàn)IMMU-132-01

(NCT01631552)中，Trodelvy在三陰乳腺癌三線以上治療的108名患者中實(shí)現(xiàn)了33%的ORR，其中3%是CR。Trodelvy的獲批上市為這批患者提供了新的臨床獲益，具有很高的臨床價(jià)值。33%3%31%35%30%25%20%15%10%

5%

0%ORRCRPR1、靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”成為熱門新方向?

2.2、尋找新毒性小分子，更加高效、安全?

2.3、優(yōu)化linker設(shè)計(jì)，循環(huán)穩(wěn)定瘤內(nèi)殺傷?

2.4、均一化DAR等其他改進(jìn)思路2、多種技術(shù)改進(jìn)方案持續(xù)優(yōu)化ADC?

2.1、尋找新靶點(diǎn)，擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍3、國(guó)內(nèi)部分ADC先鋒4、投資建議5、風(fēng)險(xiǎn)分析

靶點(diǎn)

TROP2

Nectin-4

CD79b

FOLR1

BCMACEACAM5

HER3

瘤種

三陰性乳腺癌

PD-1/L1耐藥的尿路上皮癌

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤上皮性卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌

多發(fā)性骨髓瘤

非小細(xì)胞肺癌結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌

藥物名

Trodelvy

Padcev

PolivyMirvetuximab

Soravtansine

Belantamab

mafodotin

SAR408701

U3-1402

公司Immunomedics

Seattle

Genetech

ImmunoGen

GSK

賽諾菲

第一三共

階段

2020.04獲批上市

2019.12獲批上市

2019.06獲批上市2016.03開(kāi)始III期臨床2019.11開(kāi)始III期臨床2020.03開(kāi)始III期臨床

2020.07開(kāi)始II期臨床

尋找新靶點(diǎn)，擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍

適合ADC藥物的抗原靶點(diǎn)需具備以下特點(diǎn)：

在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，在正常組織低表達(dá)或不表達(dá)；

在細(xì)胞表面表達(dá)，可接觸到循環(huán)系統(tǒng)中的抗體；

應(yīng)當(dāng)是內(nèi)化抗原，從而在結(jié)合后可使ADC藥物進(jìn)入細(xì)胞。

由于靶點(diǎn)是將藥物導(dǎo)向癌細(xì)胞的關(guān)鍵，因此新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)成為ADC拓展新適應(yīng)癥、獲取更大市場(chǎng)空間的關(guān)鍵。表：部分新靶點(diǎn)ADC藥物研發(fā)進(jìn)展（截至2020.9.21）

毒性小分子

Auristatin

Maytansinoid

PBDs

IndolinobenzodiazepinesCalicheamicin

(ozogamicin)

SN38

(irinotecan

prodrug)

DXd

(exatecan

derivative)

公司Seattle

Genetics/武田

艾伯維

Genentech/羅氏

Genentech/羅氏

拜耳

賽諾菲

艾伯維

ImmunoGen

Wyeth/輝瑞

Immunomedics

第一三共

藥物名稱

Brentuximab

vedotinDepatuxizumab

mafodotin

Polatuzumab

vedotin

Trastuzumab

emtansine

Anetumab

Ravtansine

SAR408701

Rovalpituzumab

tesirine

IMGN779

Gemtuzumab

ozogamicin

Inotuzumab

ozogamicin

Sacituzumab

Govitecan

Trastuzumab

Deruxtecan

進(jìn)展

2011年上市2015年開(kāi)始II/III期臨床

2017年開(kāi)始III期臨床

2013年上市

2017年完成II期臨床

2020.03開(kāi)始III期臨床

2017年開(kāi)始III期臨床

2019年完成I期臨床

2017年上市

2017年上市

2020年上市

2019年上市

尋找新毒性小分子，更加高效、安全

由于腫瘤細(xì)胞表面抗原數(shù)量有限，抗體連接的小分子藥物數(shù)量也有限，同時(shí)大分子穿過(guò)細(xì)胞膜的效率較低，因此能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的毒性小

分子數(shù)量有限，這就對(duì)小分子殺傷腫瘤細(xì)胞的效率要求較高。由于高毒性的要求，目前傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥組合ADC的試驗(yàn)多以失敗告終，

主流技術(shù)路線是采用auristatins和maytansinoids家族的衍生物，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后破壞DNA或者微管從而抑制其增殖。表：部分ADC藥物的毒性小分子優(yōu)化linker設(shè)計(jì)，循環(huán)穩(wěn)定瘤內(nèi)殺傷理想的ADC藥物應(yīng)當(dāng)在循環(huán)系統(tǒng)中保持穩(wěn)定，盡可能減少毒性小分子的

圖：ADC實(shí)現(xiàn)旁觀者殺傷原理示意圖脫落以免造成過(guò)高不良反應(yīng)，同時(shí)在進(jìn)入腫瘤之后，又應(yīng)當(dāng)有效的釋放毒性小分子以完成殺傷癌細(xì)胞的功能，兩種目標(biāo)的平衡則對(duì)linker的設(shè)計(jì)有很高的要求。目前l(fā)inker的設(shè)計(jì)思路有以下幾種考慮：可剪切或不可剪切的設(shè)計(jì)：可剪切：對(duì)細(xì)胞內(nèi)的某些環(huán)境和酶敏感，如溶酶體蛋白酶或酸性pH等，ADC在進(jìn)入細(xì)胞后linker斷裂釋放毒性小分子殺傷腫瘤；不可剪切：在ADC發(fā)生蛋白質(zhì)降解后釋放linker-藥物；旁觀者效應(yīng)（bystander

effect）的增強(qiáng)和減弱：強(qiáng)化旁觀者殺傷：由于腫瘤的異質(zhì)性，若增強(qiáng)旁觀者殺傷能力，則可對(duì)周圍抗原表達(dá)不同的腫瘤細(xì)胞也發(fā)揮抗癌效果。弱化旁觀者殺傷：對(duì)于抗原高表達(dá)、均一性較強(qiáng)的腫瘤，則不必采用旁觀者效應(yīng)即可有效殺傷腫瘤細(xì)胞。增強(qiáng)極性：腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)上調(diào)MDR1基因的表達(dá)而產(chǎn)生多藥耐藥性(multidrug

resistance，MDR)，帶電荷的或親水的linker可以增強(qiáng)ADC對(duì)MDR1+細(xì)胞的殺傷能力。均一化DAR等其他改進(jìn)思路圖：DAR過(guò)低或過(guò)高均會(huì)導(dǎo)致ADC的有效性降低除尋找新的靶點(diǎn)、新的毒性小分子和優(yōu)化linker設(shè)計(jì)之外，ADC類藥物開(kāi)發(fā)的也有其他的改進(jìn)思路，如提升藥物/抗體比率（Drug-to-Antibody

Ratio，DAR）的均一性。若每個(gè)抗體上結(jié)合的小分子藥物數(shù)量波動(dòng)范圍較大，則裸抗體會(huì)與ADC競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，從而削弱治療效果；優(yōu)化抗體分子與毒性小分子的結(jié)合，提升DAR的均一性有利于強(qiáng)化抗腫瘤效果。綜合來(lái)看，ADC技術(shù)演化的方向是持續(xù)擴(kuò)大治療窗，通過(guò)更多的新靶點(diǎn)、新的高效毒性小分子、優(yōu)化linker設(shè)計(jì)、均一化DAR等思路來(lái)進(jìn)一步加強(qiáng)ADC殺傷腫瘤細(xì)胞的特異性和效率，降低不良反應(yīng)。1、靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”成為熱門新方向2、多種技術(shù)改進(jìn)方案持續(xù)優(yōu)化ADC?

3.1、恒瑞醫(yī)藥：廣譜抗癌和克服EGFR-TKI耐藥潛力的SHR-A1403?

3.2、浙江醫(yī)藥：與Ambrx合作開(kāi)發(fā)me-better潛力的ADC?

3.3、榮昌生物：國(guó)內(nèi)首個(gè)提交上市申請(qǐng)的HER2-ADC?

3.4、其他ADC概覽3、國(guó)內(nèi)部分ADC先鋒4、投資建議5、風(fēng)險(xiǎn)分析以HER2-ADC為主的Me-too型創(chuàng)新初步追求差異化?

成熟的冷門靶點(diǎn)?

熱門靶點(diǎn)的改進(jìn)?

同靶點(diǎn)適應(yīng)癥差異化引領(lǐng)全球創(chuàng)新?

全新靶點(diǎn)探索?

新一代偶聯(lián)技術(shù)國(guó)內(nèi)ADC產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢(shì)

國(guó)內(nèi)的ADC產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢(shì)分為三個(gè)階段：I.起步階段（2010-2020）：隨著Adcetris、Kadcyla等第一批成熟的ADC藥物在國(guó)外上市，國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)界部分先驅(qū)開(kāi)始涉足ADC領(lǐng)域。但這一階段的ADC研發(fā)多以HER2-ADC為主要方向，有一定同質(zhì)化傾向；II.初步追求差異化階段（2020-）：隨著HER2競(jìng)爭(zhēng)的白熱化，部分企業(yè)開(kāi)始布局其他相對(duì)成熟、但競(jìng)爭(zhēng)格局更理想的靶點(diǎn)，如Trop-2等；在HER2等熱門靶點(diǎn)的研發(fā)梯隊(duì)中涌現(xiàn)出具有Me-better潛力的分子；針對(duì)HER2等熱門靶點(diǎn)進(jìn)行適應(yīng)癥差異化；III.

引領(lǐng)全球創(chuàng)新階段（未來(lái)）：國(guó)內(nèi)企業(yè)將自主探索全新靶點(diǎn)；國(guó)內(nèi)企業(yè)自主開(kāi)發(fā)新一代偶聯(lián)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)更理想的高效、低毒。資料來(lái)源：Hongli

Zhang等《HGF/c-MET:

A

Promising

Therapeutic

Target

in

the

DigestiveSystem

Cancers》、光大證券研究所

恒瑞醫(yī)藥：廣譜抗癌和克服EGFR-TKI耐藥潛力的SHR-A1403

圖：c-Met信號(hào)通路原理c-MET/HGF通路調(diào)控異常會(huì)促進(jìn)腫瘤增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和耐藥。因而該通路有較高的抗腫瘤成藥潛力，已上市的藥物包括克唑替尼、Cabozantinib等小分子抑制劑；但是普通結(jié)構(gòu)的抗體會(huì)導(dǎo)致c-Met二聚化，刺激下游信號(hào)從而影響抗腫瘤活性，目前尚無(wú)成功抗體藥上市。ADC類藥物理論上可解決普通抗體在c-Met靶點(diǎn)的成藥性問(wèn)題。同時(shí)c-Met高表達(dá)的情況在30-50%的腫瘤類型中普遍存在，如肺癌、肝癌、胃食管癌等，且正常組織表達(dá)量很低?？筩-Met的ADC有望成為治療窗大、安全性好的廣譜抗癌藥。恒瑞醫(yī)藥的抗c-Met-ADC藥物SHR-A1403于2019年2月入組國(guó)內(nèi)I期臨床首例患者；且該藥物于2017年1月獲批在美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。階段III期公司強(qiáng)生類型雙抗

靶點(diǎn)EGFR&c-Met

通用名Amivantamab

適應(yīng)癥晚期非小細(xì)胞肺癌治療地位

1線

地區(qū)國(guó)際多中心

進(jìn)展2020/08首次公示II期艾伯維

ADCC-MetTelisotuzumab

vedotinc-Met

+非小細(xì)胞肺癌2線國(guó)際多中心2018/10首例入組I/II期

岸邁生物雙抗EGFR&c-MetEMB-01晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤2線國(guó)際多中心2018/12首例入組

I期IND恒瑞醫(yī)藥ADC復(fù)宏漢霖單抗恒瑞醫(yī)藥ADC復(fù)宏漢霖單抗c-Metc-Metc-Metc-MetSHR-A1403

HLX55SHR-A1403

HLX55

晚期實(shí)體瘤c-Met陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤

晚期實(shí)體瘤

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤NANANANA

中國(guó)中國(guó)（臺(tái)灣）

美國(guó)

中國(guó)2019/02首例入組2020/03首例入組2017/01獲批臨床2019/10獲批臨床表：國(guó)內(nèi)部分開(kāi)展或獲批臨床的抗c-Met抗體藥物研發(fā)進(jìn)展（截至2020.9.21）恒瑞醫(yī)藥：廣譜抗癌和克服EGFR-TKI耐藥潛力的SHR-A1403圖：SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌異種移植模型小鼠中顯示出抗腫瘤活性3資料來(lái)源：Chang-yong

Yang等《SHR-A1403,

a

novel

c-Met

antibody-drug

conjugate,

exerts

encouraging

anti-tumoractivity

in

c-Met-overexpressing

models》、光大證券研究所（注：HCCLM3=人高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞系；NCI-H1993=人肺腺癌細(xì)胞系；MKN-45=人胃癌細(xì)胞系）在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多種腫瘤細(xì)胞系中顯示出抗腫瘤活性，ADC相比對(duì)照組和裸抗體組顯示出更加強(qiáng)大的抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力，未來(lái)有在多癌種的臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果的潛力。對(duì)于EGFR陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKI治療普遍存在耐藥問(wèn)題，而大多數(shù)耐藥腫瘤細(xì)胞中都會(huì)過(guò)表達(dá)c-Met，SHR-A1403則在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中克服了該耐藥問(wèn)題。未來(lái)SHR-1403有望成為EGFR-TKI耐藥后c-Met陽(yáng)性患者的新治療選擇。圖：SHR-A1403顯著抑制了EGFR-TKI耐藥肺癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)且安全性良好資料來(lái)源：Mengya

Tong等《SHR-A1403,

a

novel

c-mesenchymal-epithelial

transition

factor

(c-Met)

antibody-drugconjugate,

overcomes

AZD9291

resistance

in

non-small

cell

lung

cancer

cells

overexpressing

c-Met》、光大證券研究所（注：AZD9291：即Osimertinib，中文名“奧希替尼”，第三代EGFR抑制劑，用于EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的T790M陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌；試驗(yàn)所用細(xì)胞系為HCC827（人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞）細(xì)胞系通過(guò)阿法替尼進(jìn)行篩選后的耐藥細(xì)胞系HA1）圖：AMBRX研發(fā)管線（截至2020.09）圖：Ambrx的蛋白質(zhì)藥物化學(xué)技術(shù)獲得最佳的位點(diǎn)和linker-藥物

浙江醫(yī)藥：與Ambrx合作開(kāi)發(fā)me-better潛力的ADC自2013年開(kāi)始，浙江醫(yī)藥通過(guò)與美國(guó)Ambrx公司進(jìn)行合作進(jìn)軍ADC領(lǐng)域。Ambrx的核心能力是在蛋白質(zhì)藥物研發(fā)上突破技術(shù)難關(guān)并持續(xù)創(chuàng)新，如蛋白質(zhì)定點(diǎn)共軛技術(shù)。該公司開(kāi)發(fā)成功了非天然氨基酸定點(diǎn)插入蛋白質(zhì)序列的革命性技術(shù)，并先后在大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)和CHO（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞）表達(dá)系統(tǒng)中取得了成功，使蛋白質(zhì)定點(diǎn)共軛小分子藥物十分容易，從而在安全的前提下使靶向治療效果更加明顯。理論上可以使用該項(xiàng)技術(shù)對(duì)已知蛋白質(zhì)藥物重新修飾，生產(chǎn)出具有專利的、優(yōu)化的新蛋白質(zhì)藥物?？鐕?guó)制藥巨頭默克、禮來(lái)、施貴寶和Astellas等紛紛與該公司進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)合作。傳統(tǒng)ADC是由療效和毒性不等的偶聯(lián)混合物組成。目前，通過(guò)定點(diǎn)偶聯(lián)來(lái)獲得單一ADC純品已成為ADC領(lǐng)域新的研發(fā)方向。Ambrx的ADC是通過(guò)定點(diǎn)嵌入非天然氨基酸來(lái)實(shí)現(xiàn)在單克隆抗體上定點(diǎn)、定量接入抗腫瘤的小分子藥物，以獲得單一的ADC純品。這相當(dāng)于在“生物導(dǎo)彈”上精確地裝上了“核彈頭”，使得治療更加安全、有效、定向。浙江醫(yī)藥：me-better潛力的抗HER2-ADC——ARX7882013

年

6

月

14

日浙江醫(yī)藥與美國(guó)

Ambrx

公司簽署合作協(xié)議，具體協(xié)議條款如下：圖：Ambrx的非天然氨基酸結(jié)合的ADC表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果浙江醫(yī)藥獲得

Ambrx

開(kāi)發(fā)的

HER2-ADC

藥物（ARX788）在中國(guó)區(qū)域內(nèi)的現(xiàn)有專利獨(dú)占許可，委托藥明康德負(fù)責(zé)臨床前、臨床研究和生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)。浙江醫(yī)藥支付包括在國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)文號(hào)前的所有費(fèi)用和澳大利亞境內(nèi)至一期臨床完成所需的費(fèi)用，并承諾建設(shè)一個(gè)完全符合國(guó)際GMP

標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)工廠負(fù)責(zé)該許可產(chǎn)品全球供應(yīng)。雙方各指派

3

名成員組成聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)。ARX788

在中國(guó)上市后，

Ambrx

將按照凈銷售額不超過(guò)20%的比例提取權(quán)益金，截至期限為以下二者較晚的時(shí)間點(diǎn)：ARX788

現(xiàn)有專利到期之時(shí)；中國(guó)首次商業(yè)銷售后的

20

年。如果

Ambrx

公司依據(jù)Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)在中國(guó)以外直接進(jìn)行轉(zhuǎn)讓或許可；或者

Ambrx

公司依據(jù)Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)在中國(guó)以外繼續(xù)獨(dú)立開(kāi)發(fā)許可產(chǎn)品并承擔(dān)一切費(fèi)用，則根據(jù)產(chǎn)品所處的不同階段，Ambrx

公司將按轉(zhuǎn)讓收入或產(chǎn)品凈銷售額不超過(guò)

20%的比例向公司支付許可費(fèi)。

資料來(lái)源：Dowdy

Jackson等《In

Vitro

and

In

Vivo

Evaluation

of

Cysteine

and2018

年

6

月

7

日，浙江醫(yī)藥將全部合同權(quán)利義務(wù)轉(zhuǎn)讓給控股子公司浙

Site

Specific

Conjugated

Herceptin

Antibody-Drug

Conjugates》、光大證券研究江新碼生物醫(yī)藥有限公司。

所（注：NCI-N87(人胃癌細(xì)胞)；HCC1954(人乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞)；）浙江醫(yī)藥：ARX788在I期臨床最佳客觀緩解率達(dá)到63%圖：ARX788的ORR隨著劑量爬坡明顯提升

2019年12月14日，浙江醫(yī)藥公告披露了其重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯(lián)注射液

（代號(hào)：ARX788）的I期試驗(yàn)結(jié)果，早期臨床數(shù)據(jù)顯示出優(yōu)秀的有效性與安全性。

截至發(fā)布數(shù)據(jù)，既往接受過(guò)多種治療的51名受試者中，有48名可評(píng)估患者（仍有3名受試

者尚未達(dá)到評(píng)估時(shí)間），ARX788表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤潛力：

疾病控制：有19名患者達(dá)到部分緩解（PR），25名患者實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定（SD），DCR高

達(dá)91.7%（44/48）；

緩解與生存期延長(zhǎng)：ORR與PFS隨著劑量爬坡而上升，其中ORR在1.5mg/kg組達(dá)到了

63%（5/8）。圖：ARX788在I期試驗(yàn)中顯示良好的抗腫瘤活性最常見(jiàn)不良反應(yīng)比例

AST水平升高

ALT水平升高

疲勞

脫發(fā)癥

干眼癥

低鉀血癥ACTH水平異常

口干

咳嗽59%44%29%29%29%28%24%22%22%浙江醫(yī)藥：ARX788安全性特征優(yōu)秀

表：ARX788最常見(jiàn)不良反應(yīng)（所有級(jí)別，發(fā)生率＞20%）

AST=

Aspartateaminotransferase，谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALT=

Alanine

aminotransferase，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；ACTH=

adreno-cortico-tropic-hormone，促腎上腺皮質(zhì)激素）ARX788的受試者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是AST和ALT升高、疲勞、脫發(fā)和干眼癥，大部分是輕度不良反應(yīng)。在51名受試者中，僅出現(xiàn)了3例與藥物相關(guān)的≥3級(jí)毒性（5.9%）。藥物相關(guān)的肺毒性共出現(xiàn)8例（15.7%），其中7例（13.7%）是1~2級(jí)的輕中度不良反應(yīng)，1例（2.0%）是3級(jí)不良反應(yīng)，其處理結(jié)果為：6例患者在使用抗生素（單用或聯(lián)合激素）后得到改善，ARX788減量后繼續(xù)治療；2例患者停藥，其中1例自愿退出，1例疾病進(jìn)展。綜合來(lái)看，ARX788在受試者中的耐受性良好，肺毒性相對(duì)可控，3級(jí)以上的不良反應(yīng)率明顯低于現(xiàn)有的HER2-ADC類藥物，安全性特征優(yōu)秀。圖：ARX788的II/III期臨床試驗(yàn)登記信息浙江醫(yī)藥：ARX788已開(kāi)展國(guó)內(nèi)II/III期臨床首例受試者簽署同意書(shū)：2020.08.19；實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估ARX788相較于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性。入組條件：既往（新）輔助治療、局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病曾接受過(guò)至少一次曲妥珠單抗（含已上市的曲妥珠單抗生物類似物）治療，≤2線化療（不包括激素治療）浙江醫(yī)藥：新穎靶點(diǎn)的抗CD70-ADC——ARX3052019年10月22日，浙江醫(yī)藥下屬新碼生物與Ambrx簽訂協(xié)議，將合作研發(fā)并商業(yè)化許可ARX305產(chǎn)品，具體條款如下：新碼生物將獲得中國(guó)區(qū)域內(nèi)現(xiàn)有專利的獨(dú)占許可，可以研發(fā)、生產(chǎn)、銷售該許可產(chǎn)品用于預(yù)防和治療人類疾?。恍麓a生物將負(fù)責(zé)中國(guó)區(qū)域內(nèi)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化ARX305，包括為I期臨床試驗(yàn)結(jié)束之前的全球開(kāi)發(fā)活動(dòng)提供資金；雙方將成立聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)，聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)由六名成員組成，雙方均可指派三名成員；許可產(chǎn)品在中國(guó)上市銷售后，Ambrx公司將按凈銷售額的10%-15%提取權(quán)益金，作為許可費(fèi)的支付。支付許可費(fèi)的