胃腸腫瘤靶向-治療祝學(xué)光第一頁，共29頁。靶向治療特點增強特異性、選擇性避免藥物毒副作用、耐藥性第二頁，共29頁。靶向治療現(xiàn)狀抗癌治療希望多數(shù)處于I/II期臨床試驗階段少數(shù)III期或臨床應(yīng)用第三頁，共29頁。靶向治療胃腸腫瘤的各種制劑靶點屬性特異性靶點具體制劑及作用機制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)EGFRRAS/RAF抗EGFR和EGF樣物的抗體，EGFR酪氨酸激抑制物（TKI）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸新生血管生成VEGF抗VEGF抗體VEGFRTKI侵犯、轉(zhuǎn)移、播散MMP黏附分子小分子抑制物合成糖胺類似物抑制腫瘤P53MDM2拮抗劑細胞凋亡COX2COX2抑制劑第四頁，共29頁。一.EGFR通路抑制劑EGFR家族4種RTK蛋白ErbB-1(EGFR),ErbB-2(HER-2),HER-3和HER-4結(jié)構(gòu)特點:細胞外、跨膜、細胞內(nèi)功能區(qū)EGF通路:配體－受體細胞外區(qū)－構(gòu)型改變－跨膜區(qū)－激活胞內(nèi)區(qū)TK－底物磷酸化－啟動細胞生長、分化信號通路－腫瘤發(fā)生、增長、轉(zhuǎn)移第五頁，共29頁。受體示意圖第六頁，共29頁。第七頁，共29頁。第八頁，共29頁。胃腸腫瘤高表達EGFRCRC25％－70％胃癌33％胰癌30％－50％表達與腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良相關(guān)第九頁，共29頁。兩類EGFR阻斷劑（一）避免配體與受體細胞外區(qū)結(jié)合（二）抑制細胞內(nèi)區(qū)TK蛋白磷酸化第十頁，共29頁。（一）針對受體細胞外區(qū)的單克隆抗體制劑

1.Cetuximab(IMC-C225,Eritux)人－小鼠嵌合的IgG1mabCRC:單用6/57(11%)PR,13/57(23%)SDEritux＋irinotecan(n=117)17%PR,31%SD第十一頁，共29頁。2.Trustugumab(曲妥珠單抗，Herceptin

赫賽?。┲亟MDNA衍生人源化IgG1mab選擇性作用于HER-2細胞外區(qū)，治療轉(zhuǎn)移性乳癌CRC中表達率不確第十二頁，共29頁。3.Edrecolomal（Panotex，

EDR）抗EGF樣肽（Trop-1,Trop-2）mabTrop-1Trop-2CRC(+++)(++)胃癌(+++)作用尚待III期多中心試驗結(jié)果確定第十三頁，共29頁。二.針對受體細胞內(nèi)區(qū)的小分子抑制物Gefitinil(ZD1839,Iressa)口服，喹唑啉(quinazoline)生物堿、細胞內(nèi)TK抑制物，對多種腫瘤（前、乳、卵、NSCLC、CRC、胃）有抑制作用降低其他類GF（VEGF，bFGF和TGF-α）EGF（＋）實體瘤中，2/3腫瘤退化CRC臨床前試驗：逆轉(zhuǎn)瘤細胞耐藥性、放射增敏CDR＋5FU/FA合用于轉(zhuǎn)移性CRC第十四頁，共29頁。2.Erolotinil（OSI－774，

Tasceva）主要用于乳、NSCLC、卵、頭頸、子宮內(nèi)膜癌、胰腺腫瘤第十五頁，共29頁。3.Imatinil(伊馬替尼)（STI571,

Gleevec,Glivec格列衛(wèi)）口服，特異選擇性TK跨膜受體（C-KIT,BCR-ABI,PDGFR）拮抗劑對CML和GIST有效C-KIT（CD-117）過表達400mgBid×8W或400mgqd付作用:血液學(xué)、惡心、眶周、踝水腫第十六頁，共29頁。二.以RAS/RAF信號通路為靶點的制劑RAS蛋白位于信號通路的中心地帶上游RTKRASPKs級聯(lián)效應(yīng)（人類腫瘤占30％）RAS蛋白前體法尼基化（farnesylation）（分子開關(guān)）、活化下游效應(yīng)（RAC,Rho,RAF-1）RAS基因突變、過表達見于：90％胰腺癌，50％CRC第十七頁，共29頁。以RAS信號通路為靶點的藥物

藥物作用機制反義寡核苷酸ISIS2503抑制RAS蛋白表達Farnesyltransferaseinhibitor(FTI)RI15777(zarnestra)SCH66336(Ionafarnib)BMS214662抑制RAS蛋白加工小分子抑制劑ISIS5132CI1040抑制RAS下游效應(yīng)器RAFMEK第十八頁，共29頁。FTI能加強/協(xié)同細胞毒性制劑(gemcitabine,taxanes,cisplatin)1.SCH66336+gemcitabine治療進展期胰腺癌療效好（高百分比SD）2.RI15777用于體外癌細胞系抑制試驗中（LOVO和CAPAN－2）300mgBid×28d休1－2W毒性:骨髓抑制3.二者合用未見優(yōu)勢,有待進一步觀察第十九頁，共29頁。三.以VEGF為靶點的抗血管生成劑新生血管形成——腫瘤生長、侵犯、轉(zhuǎn)移阻斷新生血管生長:瘤體縮小血管生成程度受興奮和抑制兩方面平衡的控制瘤細胞分泌多種分子——瘤周圍組織——特異受體

內(nèi)皮細胞受體結(jié)合瀑布樣分子事件累積新生血管生成VEGFR－1（Flt－1）VEGFR－2（KDR）第二十頁，共29頁。VEGF與CRC

是CRC生長的必須條件、判斷化療反應(yīng)預(yù)后的重要因素CRC復(fù)發(fā)者（121例）VEGF(+)50%,(-)11.7%手術(shù)切除(79例)淋巴結(jié)(+)者經(jīng)輔助性放化療后，無瘤生存者89％VEGF(-)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移者VEGF(+)占83％和81％第二十一頁，共29頁。以VEGF為靶點的藥物靶向細胞外區(qū)靶向細胞內(nèi)區(qū)其他作用機制單克隆抗體VEGFRTKIThalidomide抗VEGFbevacizumab(Avastin)SU6668抗VEGFRIMC-IC11ZD6474第二十二頁，共29頁。1.針對VEGF受體細胞外區(qū)的單抗Bevacizumab（Avastin,BV）單獨應(yīng)用或與化療藥物合用(5－15mg/kgivq2-3w)×6-12m治療轉(zhuǎn)移性CRC病人受益（聯(lián)合好）BV10mg/kgq2w+/-FU/LV(104例）2.IMC-IC11VEGFR-II(KDR)阻斷抗體避免配體結(jié)合抑制VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮增生I期試驗：14例CRC劑量0.2,0.6,2.4mg/kg×4w耐受好，安全，有效第二十三頁，共29頁。3.Thalidomide（TLD,反應(yīng)停）對骨髓瘤,Kaposi肉瘤,腎癌,神經(jīng)節(jié)母細胞瘤,惡黑有效TLD400mgqd＋開普拓350mg/m2ivq3w20例CRC10％CR,20％PR,25％SDTLD＋Xeloda治療：4例耐藥胃癌姑息存活8－11個月20例不能切除肝癌:1例CR,1例PR(5％),7例(35％)SD毒付作用:疲倦（85％）便秘（50％）周圍神經(jīng)病變（45％）粒細胞減少（25％）第二十四頁，共29頁。四.MMP抑制劑MMP與細胞外基質(zhì)降解、穿透基底膜有關(guān)參與腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移、新生血管生成MMP抑制劑marimastat(BB2516):口服(5,10,25mgbid)治療進展期胰腺癌一組(n=113)臨床II/III期試驗51％SD疼痛減輕、止痛藥評分降低19例進展期胰腺癌:BB251610mgbid＋放-化療中位生存期16月，1年存活55％毒付作用:骨骼肌痛、僵硬、壓痛第二十五頁，共29頁。BB2516治療GI腫瘤

1.合并肝轉(zhuǎn)移CRC療效在發(fā)生付作用時出現(xiàn)2.進展期胃癌(360例)5FU＋BB251610mgtid,相當(dāng)于安慰劑(P＝0.09)第二十六頁，共29頁。五.COX－2抑制劑

參與腫瘤發(fā)生與增長，在許多腫瘤中過表達Cox-2抑制劑對CRC有化學(xué)預(yù)防作用Celecoxib能降低FAP數(shù)目及體積正常結(jié)腸粘膜Cox-2表達低，APC基因突變，過表達時明顯升高第二十七頁，共29頁。腫瘤發(fā)生、侵犯通過許多機制

血管生成(VEGF,bFGF,PDGF)、MMP

凋亡抑制,炎癥反應(yīng)抑制的調(diào)節(jié)CR