人附睪蛋白HE第一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五人附睪蛋白4（HE4）

HE4聯(lián)合CA125改善女性卵巢癌管理的新方案第二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五卵巢癌卵巢癌HE4的臨床意義ROMA指數(shù)競(jìng)爭(zhēng)分析項(xiàng)目基本信息第三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五20%女性診斷為附件腫塊或囊腫，10%的患者接受卵巢腫塊切除手術(shù)1

13-21%腫塊為惡性腫瘤2

女性疑似卵巢癌的比例非常高發(fā)病率為2-15/10萬(wàn)女性發(fā)病率穩(wěn)定持續(xù)上升發(fā)病率/100,000資料來(lái)源:Globocan2008database;http://globocan.iarc.fr/1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConference

Statement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.卵巢癌流行病學(xué)資料第四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五卵巢癌早期診斷的生存率大大改善5年生存率局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）：5-95%

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：10-17%

I期為局限性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率%第五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五早期如何正確的診斷卵巢癌現(xiàn)存診斷流程難以作出正確診斷

家族史

腹部/盆腔檢查

CA-125

經(jīng)陰超聲檢查CT

胸片

胃腸功能評(píng)估

血常規(guī)

生化檢查探查手術(shù)

組織病理檢查

良性惡性

TVU(經(jīng)陰超聲檢查)：卵巢腫塊形態(tài)學(xué)的基本檢查盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀第六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五卵巢癌良惡性的鑒別診斷經(jīng)陰超聲檢測(cè)(TVU)

CA125(目前認(rèn)為卵巢癌生物標(biāo)志物的金標(biāo)準(zhǔn))臨床診斷常用的2種方法：TVU不能對(duì)腫塊的良惡性做出準(zhǔn)確的判斷TVU結(jié)果準(zhǔn)確解釋需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)積累CA125假陽(yáng)性和假陰性比例太高診斷方法存在的缺陷：第七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五卵巢癌的生物標(biāo)志物CA125

–不完美的“金標(biāo)準(zhǔn)”

認(rèn)為是卵巢癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”（聯(lián)合經(jīng)陰超聲檢查）

敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125的升高1

特異性低：婦科良性疾病和其他系統(tǒng)惡性疾病也可出現(xiàn)CA125的升高1,2

某些婦科惡性腫瘤患者完全不表達(dá)CA1251NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.第八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五卵巢癌卵巢癌HE4的臨床意義

ROMA指數(shù)競(jìng)爭(zhēng)分析項(xiàng)目基本信息第九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4的生物學(xué)特性1乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個(gè)乳清酸性蛋白域（WAP）和一個(gè)4-二硫中心(WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制劑家族相應(yīng)的底物和HE4的生物學(xué)功能未知可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.第十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4的生物學(xué)特性2生理情況下，在以下組織表達(dá)生殖系統(tǒng)上呼吸系統(tǒng)乳腺上皮腎臟遠(yuǎn)曲小管結(jié)腸粘膜胰腺

惡性腫瘤，在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌（腺癌）和間皮瘤表達(dá)升高腫瘤的早期和晚期階段，表達(dá)均升高1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.第十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4水平與年齡相關(guān)第十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五健康女性HE4水平＜140pmol/L超過(guò)98%表觀健康女性HE4的水平<140pmol/L第十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4在良性疾病的水平妊娠婦女HE4<70pmol/L某些非婦科疾病，主要肺部疾病，偶見(jiàn)HE4>140pmol/L第十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4在卵巢癌高水平表達(dá)HE4inpmol/LN0.0–70.070.1–140.0140.1–500.0500.1–1500.0>1500.0卵巢癌絕經(jīng)前3912(30.8%)7(17.9%)13(33.3%)5(12.8%)2(5.1%)絕經(jīng)后9710(10.3%)19(19.6%)34(35.1%)28(28.9%)6(6.2%)子宮內(nèi)膜癌4918(36.7%)20(40.8%)9(18.4%)1(2.0%)1(2.0%)乳腺癌4722(46.8%)19(40.4%)5(10.6%)1(2.1%)0(0%)胃腸腫瘤4619(41.3%)20(43.5%)6(13.0%)1(2.2%)0(0%)肺癌235(21.7%)7(30.4%)10(43.5%)1(4.3%)0(0%)膀胱癌123(25.0%)4(33.3%)4(33.3%)1(8.3%)0(0%)第十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五改善盆腔腫塊診斷的敏感性來(lái)源于不同文獻(xiàn)盆腔腫塊良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比較

特異性=95%(絕經(jīng)前和絕經(jīng)后)1Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2009,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2009,112,40-46.敏感性%敏感性%第十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五與病例組織分型有關(guān)不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平a

卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤比較，P<0.05,P<0.01b

交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P<0.05陳霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,2010第十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五用于卵巢癌的監(jiān)測(cè)HE4與疾病狀態(tài)序列配對(duì)研究(100例患者)HE4的水平變化進(jìn)展未進(jìn)展合計(jì)>20%295281≤20%21273294Total5032537558.0%(29/50)HE4出現(xiàn)陽(yáng)性改變的患者，卵巢癌發(fā)生進(jìn)展

84.0%(273/325)HE4未出現(xiàn)陽(yáng)性變化的患者，卵巢癌未進(jìn)展

整體一致性:80.5%(302/375)第十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五反映卵巢癌化療效果HE4水平的變化與病程發(fā)展的關(guān)系病情進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包括完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度變化率差別具有顯著性(chi—square值為26.6，P<0.01)結(jié)論：HE4水平變化反映疾病發(fā)展趨勢(shì)，監(jiān)測(cè)治療的效果盧仁泉等.《中國(guó)癌癥雜志》2010年第20卷第9期HE4水平的變化疾病狀態(tài)合計(jì)PDSDCR+PR≥31.25%600631.25%>但>-31.25%2215≤-31.25%021517合計(jì)841628第十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五反映卵巢癌手術(shù)的效果25例卵巢癌患者術(shù)后HE4水平的變化盧仁泉等.《中國(guó)癌癥雜志》2010年第20卷第9期手術(shù)治療的25例EOC,手術(shù)后病情基本緩解血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例，隨訪中第二十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4更好的反映治療效果程紅艷等.《中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志》2011年第12卷第3期第二十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五隨訪病例報(bào)告絕經(jīng)后卵巢癌患者1例治療后HE4和CA125水平的隨訪結(jié)果：第6個(gè)月HE4開(kāi)始升高，112pmol/L第8個(gè)月HE4水平達(dá)168.3pmol/L，第8.5個(gè)月迅速升高至993pmol/L，臨床癥狀明顯惡化，進(jìn)行聯(lián)合化療第10個(gè)月臨床癥狀有所改善，HE4水平下降CA125也呈相應(yīng)變化，但變化幅度不及HE4明顯盧仁泉等.中華檢驗(yàn)雜志，2009，第32卷，第12期第二十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五評(píng)估卵巢癌的預(yù)后上皮性卵巢癌的無(wú)疾病生存（A）和總生存時(shí)間（B)與HE4的關(guān)系JiheumPaeketal.,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology,2011第二十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五卵巢癌卵巢癌HE4的臨床意義ROMA指數(shù)競(jìng)爭(zhēng)分析項(xiàng)目基本信息第二十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4與CA125相互補(bǔ)充多數(shù)卵巢癌HE4和CA125水平同時(shí)升高

HE4和CA125來(lái)源于不同的組織

-某些卵巢癌，CA125顯著升高

-某些卵巢癌，HE4顯著升高第二十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五卵巢癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)第二十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè) Sensat95%Spec AUCCA125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA125+HE4 76.4% 0.91第二十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用(1)HE4+CA125聯(lián)合應(yīng)用可減少生物標(biāo)志物陰性卵巢癌的漏診CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%生物標(biāo)志物陰性卵巢癌的漏診1改善卵巢癌診斷和治療監(jiān)測(cè)的敏感性21MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21第二十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用HE4:分期較早卵巢癌的早期診斷CA125:對(duì)晚期卵巢癌有較好的臨床意義(2)

早期發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌第二十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4:卵巢癌顯著升高CA125:子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125:卵巢癌顯著升高(3)

更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥第三十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用(4)

改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用可以判斷絕經(jīng)期前后女性盆腔腫塊的良惡性程度

使用ROMA指數(shù)可以更好將風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

ROMA指數(shù)可以將94%的上皮卵巢癌進(jìn)行正確分類

通過(guò)ROMA指數(shù)可將患者分成低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群第三十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五ROMA值計(jì)算方法ROMA指數(shù)的臨床意義：輔助評(píng)估盆腔腫塊患者為卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，采用HE4和CA125的值進(jìn)行計(jì)算，同時(shí)考慮患者絕經(jīng)期狀態(tài)。預(yù)測(cè)系數(shù)（PI）的計(jì)算方法：（分絕經(jīng)前和絕經(jīng)后）1、絕經(jīng)前PI=-12.0+2.38×Ln（HE4）+0.0626×Ln（CA125）2、絕經(jīng)后PI=-8.09+1.04×Ln（HE4）+0.732×Ln（CA125）Ln為自然對(duì)數(shù)ROMA值的計(jì)算方法：ROMA值（%）=exp（PI）/﹝1+exp（PI）﹞×100exp（PI）=ePI注：該公式適用于ElecsysHE4水平在28.75～3847pmol/L和CA125水平在6.42～5000U/ml之間的情況。第三十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五ROMA指數(shù)，羅氏參考值

前瞻性研究，共入組384例患者

通過(guò)ROMA指數(shù)將人群分成低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，從而預(yù)測(cè)卵巢癌的可能性

ElecsysHE4和ElecsysCA125II聯(lián)合應(yīng)用的cut-off值的特異性設(shè)置為75%：絕經(jīng)期前的女性ROMA指數(shù)

11.4%=上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA指數(shù)<11.4%=上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組絕經(jīng)期后的女性ROMA指數(shù)

29.9%=上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA指數(shù)<29.9%=上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組第三十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五Elecsys?HE4性能更優(yōu)異檢測(cè)范圍全程的準(zhǔn)確性所需樣本量低適用于血清和血漿樣本一管血可同時(shí)檢測(cè)HE4和CA125兩個(gè)指標(biāo)溯源至Fujirebio

HE4用于卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)測(cè)，同樣適用于某些良性疾病第三十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4特異性和敏感性更高正常人群HE4的陽(yáng)性率為1.1%，低于CA-125的陽(yáng)性率（9.9%）僅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的陽(yáng)性率為33.2%其它惡性腫瘤HE4也會(huì)增高，特別是肺癌，但是其陽(yáng)性率大多低于CA125不管是以所有惡性腫瘤組作為對(duì)照，還是以卵巢良性疾病作為對(duì)照，HE4診斷卵巢惡性腫瘤的準(zhǔn)確性均優(yōu)于CA125HE4比CA125更早發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌和無(wú)癥狀卵巢癌，監(jiān)測(cè)階段更早的發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移受腎功能影響的程度要稍小于CA125EscuderoJM.ClinChem2011;57(11):1534-1544第三十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用的意義HE4聯(lián)合CA125兩個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用擁有最佳的敏感性和特異性減少30-50%標(biāo)志物陰性的卵巢癌的漏診改善分期較早的卵巢癌的早期診斷改善卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估改善卵巢癌與子宮內(nèi)膜異位癥的鑒別診斷CA125與HE4聯(lián)合應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)卵巢癌的早期診斷，改善患者預(yù)后第三十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五HE4聯(lián)合CA125改善卵巢癌的管理能有效的對(duì)卵巢良性包塊、囊腫和卵巢癌進(jìn)行鑒別診斷卵巢癌的治療監(jiān)測(cè)早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)