從機制到循證看他汀安全性第一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧12影響他汀安全性的重要因素3他汀常見不良反應(yīng)及處理對策第二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五回顧他汀發(fā)展歷程中的安全性事件：

對他汀安全性的關(guān)注日益增加1-61.TobertJA.NatRevDrugDiscov.2003;2(7):517-26.2./downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM173692.pdf3..uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con2033539.pdf4./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm5./Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm6./WS01/CL0844/93645.html首個他汀上市11987年西立伐他汀撤市22001年阿托伐他汀修改藥物標簽，警告藥物相互作用32007年FDA因肌肉安全性問題限制使用辛伐他汀80mg42011年FDA提出他汀有增加糖尿病的風(fēng)險52012年CFDA要求他汀重新修訂藥品說明書藥物相互作用62013年第三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五2001年西立伐他汀因增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險而退市1-21./downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM173692.pdf2./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm172268.htmFDA指出，西立伐他汀致死性橫紋肌溶解癥較常見于：大劑量用藥，用于老年患者,以及尤其與吉非羅齊合并用藥時1996年，西立伐他汀上市后，美國FDA收到31例因西立伐他汀引起橫紋肌溶解導(dǎo)致死亡的報告第四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五2007年阿托伐他汀基于安全性考慮修改說明書1.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con2033539.pdf藥物相互作用出血性卒中風(fēng)險基于藥物相互作用建議：阿托伐他汀與抑制其代謝的藥物（通過CYP4503A4抑制）合用時，若有可能應(yīng)考慮替換藥物，若合用，應(yīng)以阿托伐他汀最低劑量10mg給藥，并在滴定劑量前密切監(jiān)測血脂基于出血性卒中風(fēng)險的建議：對于既往有出血性卒中或腔隙梗塞的患者，阿托伐他汀80mg的風(fēng)險和獲益的平衡尚未確切，在啟動治療前應(yīng)謹慎考慮是否具有潛在的出血性卒中風(fēng)險第五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五2011年FDA因肌病風(fēng)險限制辛伐他汀80mg的使用1./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm2.SEARCHStudyCollaborativeGroup.Lancet.2010November13;376(9753):1658–1669肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無力+CK>10xULNPatientstakingsimvastatin80mgdailyhaveanincreasedriskofmyopathycomparedtopatientstakinglowerdosesofthisdrugorotherdrugsinthesameclass.TheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)isrecommendinglimitingtheuseofthehighestapproveddoseofthecholesterol-loweringmedication,simvastatin(80mg)becauseofincreasedriskofmuscledamage.SEARCH研究，辛伐他汀80mg與較低劑量辛伐他汀或大多數(shù)其它他汀比，致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生風(fēng)險顯著升高2?；赟EARCH研究，F(xiàn)DA發(fā)出安全性警告，限制辛伐他汀80mg的使用1第六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五辛伐他汀與主要經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物合用，

肌病發(fā)生風(fēng)險顯著增加1LinkE,etal.NEnglJMed2008;359(8):789-99.SEARCH研究胺碘酮和大部分鈣拮抗劑主要經(jīng)CYP4503A4代謝第七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五2013年CFDA要求他汀類說明書補充

藥物相互作用部分信息1-2藥物相互作用：

他汀類藥物通過肝酶CYP3A4代謝，因此，理論上認為對該酶有抑制作用的藥物，均可導(dǎo)致他汀類暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。此外，一些研究也證實了此類相互作用風(fēng)險的存在1

1./WS01/CL0078/75600.html2./WS01/CL0844/93645.html【藥物相互作用】項的修訂要求

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動對本企業(yè)藥品說明書中藥物相互作用部分的內(nèi)容進行審查22012年2013年第八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五權(quán)威血脂指南：

重點關(guān)注他汀的肝臟、肌肉安全性和藥物相互作用1-3血脂指南肝臟安全性肌肉安全性藥物相互作用腎臟安全性2011ESCEAS血脂指南1--2013

ACC/AHA膽固醇治療指南2--2014

NLA他汀安全性評價3--ReinerZ,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.JacobsonTA.JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-4.--：未提及他汀的腎臟安全性第九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧12影響他汀安全性的重要因素3他汀常見不良反應(yīng)及處理對策1.CYP4503A4代謝2.親水親脂性第十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀不利的藥物相互作用他汀藥物B相互

作用血藥濃度升高血藥濃度降低增加劑量1.任夏洋,趙志剛.藥品評價2010;7(6):42-45.2.孔永紅.中國醫(yī)療前沿2009;4(21):94-95.3.KyrklundC,etal.ClinPharmacolTher2000;68(6):592-7.第十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五主要經(jīng)CYP4503A4代謝的他汀與

CYP4503A4抑制劑合用,提高他汀的血藥濃度BottorffMB.PrevMedManagCare.2004;4:S30-37.辛伐他汀?阿托伐他汀3.9倍10倍5倍3倍4倍*血藥濃度-時間曲線下面積；?活性辛伐他汀酸第十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀與CYP4503A4抑制劑合用，不良反應(yīng)顯著增加1一項回顧性觀察研究，對2000年7月1日至2004年12月1日期間行政管理式醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)庫里因與他汀暴露相關(guān)的肌肉、肝臟和腎臟疾病住院的患者的數(shù)據(jù)進行分析，以了解他汀的安全性。結(jié)果顯示，接受他汀與CYP4503A4抑制劑合用的患者，其肌痛、與藥物相關(guān)的腎臟和肝臟不良事件風(fēng)險較他汀單藥治療患者顯著增加。CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.他汀+CYP4503A4抑制劑vs.他汀(n=473,343)195%CIP值肌痛藥物相關(guān)腎臟不良事件藥物相關(guān)肝臟不良事件2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.001第十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五臨床眾多藥物經(jīng)CYP4503A4代謝1-41.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7;2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47;3.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58;4.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.臨床主要經(jīng)細胞色素P4503A4代謝的常用藥物1-4第十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五權(quán)威指南強調(diào)：需評估他汀潛在的藥物相互作用1-31.PerkJ,etal.IntJBehavMed2012;19(4):403-488;2.StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.;3.KellickKA,etal.JClinLipidol.2014;8(3Suppl):S30-46.他汀會導(dǎo)致肌痛，因他汀需要長期服用，在啟用時應(yīng)評估藥物相互作用充分考慮藥物代謝相互作用，處方前仔細閱讀藥品說明書臨床醫(yī)生在處方他汀進行治療時，意識到潛在的藥物相互作用并采取措施預(yù)防非常重要藥物相互作用2012年ESC心血管疾病的預(yù)防臨床實踐指南12013

ACC/AHA膽固醇治療指南22014

NLA他汀藥物相互作用的臨床指導(dǎo)3第十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五中國人更易發(fā)生他汀藥物相互作用風(fēng)險1KellickKA,etal.JClinLipidol.2014;8(3Suppl):S30-46老年人中國/日本人HIV患者丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者兒科患者家族性高膽固醇血癥患者慢性腎臟疾病/終末期腎病患者高危他汀藥物相互作用風(fēng)險的高危人群《2014

NLA他汀藥物相互作用的臨床指導(dǎo)》

第十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五可定?

不依賴CYP4503A4代謝，潛在藥物相互作用少11.可定中國說明書2.阿托伐他汀（原研）中國說明書3.辛伐他汀中國說明書細胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑……因此，估計不存在由細胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用可定?說明書1阿托伐他?。ㄔ校┩ㄟ^細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝。阿托伐他汀（原研）與細胞色素P4503A4（CYP3A4）強抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高?！?lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險阿托伐他汀說明書2辛伐他汀通過CYP3A4代謝，

與CYP3A4抑制劑(伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑或萘法唑酮)合用可增加肌病/橫紋肌溶解危險，尤其在與高劑量辛伐他汀合用時危險性增加辛伐他汀說明書3第十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧12影響他汀安全性的重要因素3他汀常見不良反應(yīng)及處理對策1.CYP4503A4代謝2.親水親脂性第十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五親脂性是他汀介導(dǎo)肌、肝毒性的重要危險因素1-41.BottorffMB.PrevMedManagCare.2004;4:S30-37.2.SchachterM.FundamClinPharmacol2005;19(1):117-125.3.MaedaA,etal.Atherosclerosis.2010;208(1):112-8.4.RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.第十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀誘發(fā)肌病的機制1-21.SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.2.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌(輔酶Q)↓肌細胞復(fù)制肝臟效應(yīng)肌肉效應(yīng)甲羥戊酸他汀類異戊烯腺嘌呤HMG-CoA還原酶多萜醇肌細胞膜功能異常肌細胞能量代謝異常第二十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五親脂性他汀更易擴散進入肌肉組織1-21.RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-162.McTaggartF.AtherosclerosisSupplements.2003;4:9-14親脂性他汀西立伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀親水性他汀可定普伐他汀在原代培養(yǎng)的人骨骼肌細胞中不同他汀抑制膽固醇合成的效應(yīng)與藥物濃度的相關(guān)性260抑制膽固醇合成（%）藥物濃度（nM）0.11101001000104105

西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀1008040200第二十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五親脂性他汀肌毒性風(fēng)險顯著增加1DaleKM,etal.AmJMed.2007Aug;120(8):706-12.CK他汀CK——親脂性他汀CK——親水性他汀2.36(0.88,7.85)6.09(1.36,27.35)Meta分析的相對風(fēng)險(隨機效應(yīng))相對風(fēng)險(95%CI)0.012510100第二十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五不同他汀藥理特性有差異，可定?為親水性他汀1McTaggartF,etal.AmJCardiol.2001;87(suppl):28B-32B.親脂性增加親水性增加甲磺酰氨基*親水基團相對親脂性第二十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五可定?肌酶、肝酶升高發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)1一項meta分析，對72項阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于預(yù)防心血管事件的隨機臨床研究，共159458例患者進行分析，以確定不同他汀的不良事件。AlbertonM,etal.QJM.2012Feb;105(2):145-57.不良反應(yīng)隨機效應(yīng)

(DerSimonian–Laird)合并ORs（95%CI）

P值I2(95%CI)癌癥0.970027(0.860884–1.093007)0.61730.0(0.0–72.9)橫紋肌溶解0.730423(0.172542–3.092107)0.669642.3(0.0–82.9)ALT升高1.166338(0.792951–1.715548)0.43450.0(0.0–64.1)CK升高

10倍0.519735(0.164764–1.639456)0.26420.0(0.0–72.90)第二十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧12影響他汀安全性的重要因素3他汀常見不良反應(yīng)及處理對策1.他汀與肝臟安全性2.他汀與肌肉安全性3.他汀與腎臟安全性4.他汀對血糖的影響第二十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀禁用于活動性肝病、不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，可安全應(yīng)用他汀慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬此類藥禁忌證肝臟相關(guān)的禁忌證他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.第二十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀引起肝酶升高的發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.第二十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五肝酶增高的機制及預(yù)后他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.他汀致肝酶升高機制仍不清楚，可能是因該藥物引起肝細胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏，也可能與以下一些機制有關(guān)：肝細胞內(nèi)膽固醇水平下降繼發(fā)性藥物效應(yīng)合并脂肪肝同時使用可能導(dǎo)致肝酶升高藥物大量飲酒等第二十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀肝臟安全性監(jiān)測1-21.他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.2.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35:390-429.無異常每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常暫停給藥他汀治療開始后4~8周復(fù)查6-12月復(fù)查AST或ALT超過3倍正常上限值他汀所致無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高輕度增加，無需停藥如AST或ALT超過3倍正常上限值(ULN)，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常出現(xiàn)肝功能不全癥象者不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理其他原因所致肝酶異?；蚵曰顒有愿尾】衫^續(xù)使用他汀他汀治療過程中的監(jiān)測依據(jù)我國血脂異常防治指南2他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理第二十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五注：阿托伐他汀與瑞舒伐他汀均禁忌用于活動性肝病，不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍正常上限的患者。與阿托伐他汀不同

可定?血藥濃度較少受輕-中度肝功受損影響1-21.瑞舒伐他汀中國說明書（2014年1月）;阿托伐他汀（立普妥）中國說明書（2014年）2.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003122.pdfCmax：最大血藥濃度；AUC：血藥濃度-時間曲線下面積Child-pugh評分及分級A級B級C級5分6分7分8分9分>9分瑞舒伐他汀說明書1全身暴露量不升高觀察到暴露量升高無經(jīng)驗阿托伐他汀說明書2Cmax和AUC均增加4倍Cmax和AUC分別增了16倍和11倍未說明檢查項目Child-pugh評分123肝性腦?。墸o1-23-4腹水無輕度中度總膽紅素(20μmol/L)<3434-51>51凝血酶原時間延長(秒)<44-6>6白蛋白(g/L)>3528-35<28總分Child-pugh級別5-6A級7-9B級>9C級第三十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五在慢性肝病患者中，他汀與嚴重肝損風(fēng)險1一項以人群為基礎(chǔ)的隊列研究，分析臺灣全民健康保險數(shù)據(jù)庫中37,929例接受他汀治療的慢性肝臟疾病患者的數(shù)據(jù)，隨訪118,772患者-年，評估在慢性肝臟疾病患者中不同劑量他汀與嚴重肝損的相關(guān)性。主要終點：因肝臟損傷住院。ChangCH,etal.JGastroenterolHepatol.2014Jul6.doi:10.1111/jgh.12657.[Epubaheadofprint]DDD：定義的日常劑量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他聽45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。風(fēng)險升高風(fēng)險降低顯著升高1.62倍第三十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五Meta分析表明，

可定?不隨劑量增加而顯著增加肝酶升高的風(fēng)險對55項雙臂的與安慰劑對比的研究和80項雙臂或多個活性對照組的研究，共246,955例患者進行分析，評估不同他汀在安慰劑對照或活性對照中的危害。NaciH,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2013Jul1;6(4):390-9.≤5mg>5-≤10mg>10-≤20mg>20mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊第三十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊不同他汀隨劑量增加對ALT的影響B(tài)rewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降幅(%)*連續(xù)檢測2次升高>正常上限的3倍發(fā)現(xiàn)ALT>正常上限3倍的患者比例

*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20mg)可定?對ALT的影響不隨劑量增加而顯著升高第三十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧12影響他汀安全性的重要因素3他汀常見不良反應(yīng)及處理對策1.他汀與肝臟安全性2.他汀與肌肉安全性3.他汀與腎臟安全性4.他汀對血糖的影響第三十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五肌病類型及其發(fā)生率1-3肌?。荷贁?shù)重度肌病也呈劑量依賴性，其發(fā)生率約為0.1%～1%2在隨機對照試驗中，他汀所致肌病的發(fā)生率為1.5%～5%。然而，臨床試驗的入選對象，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實際人群中的發(fā)生率可能會高些肌痛：安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，他汀引起肌痛的發(fā)生率（通常為5%）在安慰劑組與藥物治療組之間無顯著差別肌炎和橫紋肌溶解癥他汀誘發(fā)橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發(fā)生風(fēng)險約為0.04%～0.2%，每100萬處方中的死亡率為0.153接受他汀治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴重的橫紋肌溶解是罕見的，且往往發(fā)生于合并多種疾病和/或聯(lián)合使用多種藥物的患者。因此，選擇藥物相互作用相對較小的他汀，可能降低肌病風(fēng)險1.他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893;2.MammenAL,etal.ArthritisCareRes(Hoboken),2012;64:1233-1237;3.ThompsonPD,etal.JAMA2003;289:1681-1690.第三十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五臨床實踐和試驗中觀察到他汀相關(guān)肌病的易患因素有：高齡(尤其>80歲)患者，女性多見體型瘦小虛弱者多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見)多種藥物合用特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動合用特殊藥物或飲食(如酗酒)他汀主要均經(jīng)過肝臟CYP-450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提到他汀血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風(fēng)險他汀用量：大劑量他汀較小劑量導(dǎo)致CK嚴重升高(>10倍ULN)的風(fēng)險明顯增加特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等遺傳因素：有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1單核苷酸多態(tài)性，細胞色素P450酶系、腸P-糖蛋白編碼基因和輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳變異等造成個體易患他汀相關(guān)肌病的差異他汀相關(guān)肌病易患因素他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.第三十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五臨床眾多藥物經(jīng)CYP4503A4代謝1-31.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7;2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47;3.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.4.AmJCardiol.2006Apr17;97(8A):61C-68C

主要經(jīng)細胞色素P4503A4代謝的藥物1-3西柚汁里的一些成分會抑制CYP4503A4酶，致使經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物不能被及時分解代謝排出體外第三十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五可定?

不依賴CYP4503A4代謝，潛在藥物相互作用少11.可定中國說明書2.阿托伐他汀（原研）中國說明書3.辛伐他汀中國說明書細胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑……因此，估計不存在由細胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用可定?說明書1阿托伐他?。ㄔ校┩ㄟ^細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝。阿托伐他?。ㄔ校┡c細胞色素P4503A4（CYP3A4）強抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高?！?lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險阿托伐他汀說明書2辛伐他汀通過CYP3A4代謝，

與CYP3A4抑制劑(伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑或萘法唑酮)合用可增加肌病/橫紋肌溶解危險，尤其在與高劑量辛伐他汀合用時危險性增加辛伐他汀說明書3第三十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五肌病不良反應(yīng)臨床處理他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時住院進行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細考慮他汀治療的風(fēng)險-獲益情況患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛CK不升高或中度升高(3-10×ULN)CK呈進行性升高隨訪、每周檢測CK水平排除藥物作用及時停藥繼續(xù)治療慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥排除常見的原因，如運動和體力勞動排除常見的原因，如運動和體力勞動檢測CK(對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平)癥狀惡化第三十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五曾因服用他汀出現(xiàn)過肌病患者的臨床處理他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.藥物聯(lián)合治療補充輔酶Q10治療盡量選用誘發(fā)肌病可能性相對較小的他汀大劑量他汀強化降脂治療過程中若出現(xiàn)相關(guān)肌病，可適當(dāng)減少他汀用量并嚴密觀察臨床癥狀及實驗室指標變化瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血漿半衰期相對較長(15-20h)，為他汀間斷用藥治療提供可能在他汀的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥(如依折麥布、貝特類、緩釋型煙酸等)不僅能全面調(diào)脂的，還能減少單獨他汀的藥物用量，減少相關(guān)肌病的發(fā)生有研究證實補充輔酶Q10治療后，可改善肌病的癥狀，但確切療效仍待驗證第四十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五發(fā)現(xiàn)CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)*CK上升達10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn)可定?良好的肌肉安全性已被證實1BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20mg)研究回顧分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治療的血脂異?；颊叩陌踩?，評估瑞舒伐他汀的獲益-風(fēng)險比特性。第四十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧12影響他汀安全性的重要因素3他汀常見不良反應(yīng)及處理對策1.他汀與肝臟安全性2.他汀與肌肉安全性3.他汀與腎臟安全性4.他汀對血糖的影響第四十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五對于輕中度CKD患者

降低LDL-C的心血管獲益與其它患者類似1.FabbriG,etal.AdvTher2009;26(5):469-447;2.KendrickJ,etal.AmJKidneyDis2010;55(1):42-49;3.FordI,etal.PLoSMed2009;6(1):e16;4.FellstromB,etal.KidneyInt2004;66(4):1549-1555;5.ColhounHM,etal.AmJKidneyDis2009;54(5):810-819;6.HuskeyJ,etal.Atherosclerosis2009;205(1):202-206;7.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol2010;55(12):1266-1273.01020304050600102030405060ASPENPROSPER(含CKD1-4期[eGFR≥20])ALERT(含CKD3期[eGFR=52.9])SPARCLCAREHPSLIPIDWOSCOPSAF/TEX(含CKD3期[eGFR=53])ASCOT4S(含CKD3期[eGFR=54.8])CARDS(含CKD3期[eGFR=53.5])JUPITER(CKD3期[eGFR=56])LIPS相對風(fēng)險降低(%)LDL-C降低(%)回歸線95%CICARDS(CKD3期)第四十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五可定?對中度CKD患者eGFR的影響與安慰劑相當(dāng)一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，研究入組了17802名近似健康（LDL-C<130mg/dL）的受試者，分別給予瑞舒伐他汀20mg或安慰劑治療，中位隨訪1.9年。其中3267例受試者基線時eGFR<60ml/min/1.73m2。安全性數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀組的eGFR與安慰劑組相當(dāng)。RidkerPMetal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.基線eGFR<60ml/min/1.73m2)基線(n=3267)瑞舒伐他汀(n=1638)安慰劑(n=1629)P=0.44第四十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五SHARPCKD4在5期的透析CKD患者中降低LDL-C未見心血管獲益1.FabbriG,etal.AdvTher2009;26(5):469-447.2.WannerC,etal.NEnglJMed2005;353(3):238-248.3.FellstromBC,etal.NEnglJMed2009;360(14):1395-1407.AURORA010203040506001020304050604DASPENPROSPERALERTSPARCLCAREHPSLIPIDWOSCOPSAF/TEXASCOT4SCARDJUPITERLIPS相對風(fēng)險降低(%)LDL-C降低(%)回歸線95%CISHARPCKD5SHARPCKD3第四十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五1-3期CKD患者使用他汀獲益明確

在4-5期CKD患者使用他汀未見心血管獲益或獲益很小K/DOQIGroup.AmJKidneyDis2003;41(4Suppl3):S1-91.9060

30

1512345GFR(ml/min/1.73m2)腎損傷GFR正常/↑腎損傷GFR輕度↓GFR中度↓GFR重度↓腎衰竭需透析分期√√√？X對于已經(jīng)接受透析治療的終末期腎病患者，他汀治療已經(jīng)很難降低心血管事件對于慢性腎病患者應(yīng)該在接受透析治療前盡早使用他汀干預(yù)第四十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五權(quán)威血脂指南：未提及他汀的腎臟安全性1-31.ReinerZ,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818.2.StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.3.JacobsonTA.JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-4.血脂指南肝臟安全性肌肉安全性藥物相互作用腎臟安全性2011ESCEAS血脂指南1--2013

ACC/AHA膽固醇治療指南2--2014

NLA他汀安全性評價3----：未提及他汀的腎臟安全性第四十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五發(fā)生蛋白尿的比率*VidtDGetal.Cardiology

2004;102:52-60*定義為從基線尿常規(guī)試紙法蛋白陰性或痕跡到服藥后≥++各他汀蛋白尿發(fā)生比率無顯著差異

且與安慰劑相當(dāng)0.6%接受安慰劑的患者同樣也會發(fā)生蛋白尿；與接受他汀治療患者發(fā)生比率相當(dāng)1.00.5安慰劑瑞舒伐他汀51020mg阿托伐他汀10204080mg發(fā)生蛋白尿的患者比例%)0.30辛伐他汀204080mg0普伐他汀2040mg0.60第四十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五可定?對GFR無不良影響一項薈萃分析納入23項關(guān)于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的隨機試驗，共入組29,147例患者，平均隨訪52.56周，評估其對GFR和新發(fā)蛋白尿的影響SavareseG,etal.IntJCardiol.2013;167(6):2482-9.-1.0511.05GFRSMD(95%CI)權(quán)重%研究安慰劑更好瑞舒伐他汀更好總體(I2=0.0%,p=0.894)P<0.010.04(-0.34,1.43)0.600.05(0.02,0.08)93.150.21(-0.22,0.63)0.48-0.01(-0.43,0.42)0.480.05(-0.08,0.19)4.610.39(-0.26,1.05)0.210.22(-0.21,0.65)0.470.05(0.02,0.08)100.00Abeetal.(2011)JUPITER(2011)Kostapanosetal.(2007)Kostapanosetal.(2007)METEOR(2007)Sawaraetal.(2008)Vermaetal.(2005)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊第四十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五可定?與阿托伐他汀治療后的eGFR變化相似*研究間的異質(zhì)性：P=0.043PATROL(2011)PLANETI(2011)PLANETI(2011)PLANETII(2011)PLANETII(2011)POLARIS(2006)URANUS(2006)P=0.319-.5930593瑞舒伐他汀更好阿托伐他汀更好-0.05(-0.33,0.22)0.34(0.08,0.59)0.15(-0.11,0.41)0.12(-0.18,0.42)0.07(-0.25,0.39)0.05(-0.09,0.18)-0.24(-0.45,-0.02)0.04(-0.04,0.13)9.1010.5710.447.616.8339.8315.63100.00標準平均差(95%CI)權(quán)重%研究*總體SavareseG,etal.IntJCardiol.2013;167(6):2482-9.一項薈萃分析納入23項關(guān)于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的隨機試驗，共入組29,147例患者，平均隨訪52.56周，評估其對GFR和新發(fā)蛋白尿的影響注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊第五十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五CKD1-2期患者使用他汀與一般人群批準劑量一致1

CKD3-5期患者需調(diào)整他汀劑量1他汀eGFR:G1-G2eGFR:G3a-G5,包括腎移植或正在接受透析治療患者洛伐他汀一般人群批準劑量ND阿托伐他汀一般人群批準劑量20mg/d辛伐他汀一般人群批準劑量40mg/d辛伐他汀/依折麥布一般人群批準劑量20/10mg/d普伐他汀一般人群批準劑量40mg/d瑞舒伐他汀一般人群批準劑量10mg/d*氟伐他汀一般人群批準劑量80mg/dND表示暫無研究推薦劑量*可定?中國說明書要求更嚴格：輕度和中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量，重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。2013改善全球腎臟病組織（KDIGO）指南：CKD3-5期患者需調(diào)整他汀劑量1瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊TonelliM,etal.AnnInternMed2014;160:182-189.第五十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五CKD是他汀相關(guān)肌病的重要易患因素《2014中國他汀類藥物安全性評價專家共識》高齡(尤其>80歲)患者，女性多見體型瘦小、虛弱者多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全，尤以糖尿病性腎功能不全多見)多種藥物合用特殊狀態(tài)，如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動合用特殊藥物或飲食（如酗酒）他汀用量特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史等遺傳因素他汀相關(guān)肌病易患因素他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.第五十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五有腎臟疾病患者他汀肌病風(fēng)險升高McClureDL,etal.JClinEpidemiol.2007Aug;60(8):812-8.(95%CI1.28-5.92)(95%CI3.05-16.9)IRR和95%CI：相對于未暴露腎臟疾病且未接受他汀藥物治療n=16n=10第五十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧12影響他汀安全性的重要因素3他汀常見不良反應(yīng)及處理對策1.他汀與肝臟安全性2.他汀與肌肉安全性3.他汀與腎臟安全性4.他汀對血糖的影響第五十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五新發(fā)糖尿病風(fēng)險引發(fā)他汀治療的新顧慮2012年11月20日SFDA發(fā)布：警惕他汀類藥品血糖異常不良反應(yīng)由于發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀等他汀類藥物可能引起血糖異常等不良反應(yīng)，近期美國、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關(guān)他汀類藥品的安全性信息，警示他汀類的血糖異常等不良反應(yīng)，并修訂了藥品說明書。1./WS01/CL0078/75600.html2./Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm3./Drugs/DrugSafety/ucm293877.htm第五十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀藥物可導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險輕微增加SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.13個主要的心血管研究顯示的他汀治療與新發(fā)糖尿病風(fēng)險研究他汀組事件發(fā)生率n安慰劑或?qū)φ战M事件發(fā)生率OR(95%CI)權(quán)重0.51.02.07773145731780259746997353450236086621142426087337834601543352707512610016517272198238225961342932169313888127164741932122151055.26.020.920.510.84.517.316.434.827.510.58.018.515.810.14.616.814.44(0.89-1.46)1.15(0.98-1.35)1.26(1.04-1.51)0.79(0.58-1.10)0.91(0.71-1.71)1.14(0.84-1.55)1.32(1.03-1.69)1.07(0.86-1.35)0.98(0.70-1.38)1.03(0.84-1.28)1.15(0.95-1.41)1.10(0.89-1.35)0.89(0.67-1.20)7.07%13.91%11.32%4.24%6.53%4.65%6.94%8.03%3.76%8.88%10.23%9.50%4.94%總共(I2=11.2%[95%CI0.0-50.2%])ASCOT-LLA7HPS8JUPITER4WOSCOPS5LIPID6CORONA9PROSPER12MEGA13AFCAPS/TEXCAPS184S15ALLHAT14GISSIHF16GISSIPREV161.09(1.02-1.17)100%注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊第五十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五Increasedriskofdiabeteswithstatintreatmentisassociatedwithimpairedinsulinsensitivityandinsulinsecretion:a6yearfollow-upstudyoftheMETSIMcohort.他汀治療可導(dǎo)致胰島素敏感性和胰島素分泌受損進而增加糖尿病風(fēng)險：一項METSIM隊列的6年隨訪研究CederbergH,Stan?ákováA,YaluriN,ModiS,KuusistoJ,LaaksoM.CederbergH,etal.Diabetologia.2015May;58(5):1109-17.CederbergH,etal.Diabetologia.2015May;58(5):1109-17.第五十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五入組患者METSIM研究中8,749例男性患者，基線未合并糖尿病，年齡57±7歲，BMI26.8±3.8kg/m2隨訪研究2010年開始隨訪，迄今為止有5419例參與研究新發(fā)T2DM5.9年隨訪共有625例新發(fā)T2DM患者，其中他汀治療組239例。T2DM診斷標準2010–2014年參與METSIM隨訪研究的4,806例基線非糖尿病患者中，有327例出現(xiàn)新發(fā)糖尿病，空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/l,OGTT2h餐后血糖(2hPG)≥11.1mmol/l或HbA1c≥6.5%(48mmol/mol)；基線至2013年12月31日之前，有261例患者使用降糖藥物；門診/基層臨床醫(yī)生根據(jù)病歷和/或FPG≥7.0mmol/l，2hPG≥11.1mmol/l或HbA1c≥6.5%(48mmol/mol)診斷37例新發(fā)T2DM患者。他汀治療基線時有2142例非糖尿病患者服用他?。?5.9%辛伐他汀，18.1%阿托伐他汀，8.6%瑞舒伐他汀，3.8%氟伐他汀，2.3%洛伐他汀，1.3%普伐他?。┭芯糠桨窩ederbergH,etal.Diabetologia.2015May;58(5):1109-17.T2DM：2型糖尿病第五十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五METSIM隊列隨訪研究：

不同種類他汀的新發(fā)糖尿病風(fēng)險不同CederbergH,etal.Diabetologia.2015May;58(5):1109-17.其他類型他汀治療數(shù)：瑞舒伐他汀184例，氟伐他汀81例，洛伐他汀49例，普伐他汀28例95%CI1.76,2.5495%CI1.30,1.7395%CI1.04,1.40新發(fā)T2DM的累積風(fēng)險隨訪時間（月）阿托伐他汀(n=388)辛伐他汀(n=1,409)其他類型他汀(n=342)未接受他汀治療(n=6,607)0.3050.100.05001224364860728496108阿托伐他汀辛伐他汀其他類型他汀未接受他汀治療阿托伐他汀、辛伐他汀與未治療組相比顯著增加新發(fā)T2DM風(fēng)險其他他汀包括瑞舒伐他汀未顯示增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險第五十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀影響血糖代謝的可能機制SattarN,etal.Lancet.2010;375(9716):735-42.第六十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期五他汀引起新發(fā)糖尿病的機制

——提高血漿胰島素水平及HbA1c水平KohKK,etal.JAmCollCardiol.201